Insuffisance hépatique
Le riluzole doit être prescrit avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’anomalie de la fonction hépatique, ou chez les patients ayant des taux légèrement élevés de transaminases sériques (ALAT/SGPT ; ASAT/SGOT jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), de bilirubine et/ou de gamma-glutamyl transférase (GGT). Les élévations initiales de plusieurs tests de la fonction hépatique (en particulier un taux de bilirubine élevée) constituent une contre-indication à l’utilisation du riluzole (voir rubrique 4.8).

En raison du risque d’hépatite, les transaminases sériques, y compris les ALAT, doivent être mesurées avant et pendant le traitement par riluzole. Les taux d’ALAT doivent être mesurés chaque mois pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les 3 mois pendant le reste de la première année, puis périodiquement par la suite. Chez les patients dont les taux d’ALAT deviennent élevés, ces taux doivent être mesurés plus fréquemment.

Le riluzole doit être arrêté si le taux d’ALAT augmente jusqu’à 5 fois la LSN. Il n’y a pas d’expérience avec une réduction de la dose ou la reprise du traitement chez les patients ayant développé une augmentation des taux d’ALAT jusqu’à 5 fois la LSN. Dans cette situation, toute nouvelle administration de riluzole aux patients ne peut pas être recommandée.

Neutropénie
Les patients doivent être avertis de signaler toute maladie fébrile à leurs médecins. Le signalement d’une affection fébrile doit inciter les médecins à vérifier la numération des globules blancs et à arrêter le riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont des cas sévères, ont été rapportés chez des patients traités par riluzole (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de symptômes respiratoires tels qu’une toux sèche et/ou une dyspnée, une radiographie thoracique doit être effectuée et, en cas de signes suggérant une pneumopathie interstitielle (par exemple, opacités pulmonaires diffuses bilatérales), le riluzole doit être immédiatement arrêté. Dans la majorité des cas rapportés, les symptômes se sont résolus après l’arrêt du médicament et un traitement symptomatique.

Insuffisance rénale
Aucune étude à doses répétées n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Hypoesthésie orale
Dans une étude à dose unique menée chez des sujets en bonne santé, une hypoesthésie orale transitoire légère a été rapportée. Le délai médian d’apparition était de 1 minute après l’administration et la durée médiane de 40 minutes. En cas de survenue d’une hypoesthésie orale, la prudence est recommandée en cas de prise de nourriture jusqu’à l’amélioration des symptômes (voir rubrique 4.2).

La sécurité de déglutition d’Emvlif n’a pas été évaluée chez les patients présentant une sialorrhée ou une dysphagie grave. La prudence s’impose lors de l’administration d’Emvlif à ces patients.

Fructose
Chaque film orodispersible contient 2 mg. Le fructose peut endommager les dents.

Ce médicament contient du Jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Il n’y a pas eu d’études cliniques pour évaluer les interactions du riluzole avec d’autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs du CYP 1A2 (par exemple, caféine, diclofénac, diazépam, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phénacétine, théophylline, amitriptyline et quinolones) pourraient potentiellement diminuer le taux d’élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (par exemple, fumée de cigarette, aliments fumés au charbon de bois, rifampicine et oméprazole) pourraient augmenter le taux d’élimination du riluzole.

Grossesse
Emylif est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
L’expérience clinique avec le riluzole chez les femmes enceintes est insuffisante.

Allaitement
Emylif est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).
On ne sait pas si le riluzole est excrété dans le lait maternel.

Fertilité
Des études de fertilité menées chez le rat ont révélé une légère altération des performances de reproduction et de la fertilité à des doses de 15 mg/kg/jour (ce qui est supérieur à la dose thérapeutique), probablement due à la sédation et à la léthargie.

Les patients doivent être informés du risque d’étourdissements ou de vertiges ; la conduite et l’utilisation de machines leur seront déconseillés en cas de survenue de ces symptômes.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Des cas isolés de symptômes neurologiques et psychiatriques, d’encéphalopathie toxique aiguë accompagnée de stupeur, de coma et de méthémoglobinémie ont été observés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien est mis en place.

Classe pharmacothérapeutique : autres agents du système nerveux, Code ATC : N07XX02.

Mécanisme d’action
Bien que la pathogenèse de la SLA ne soit pas complètement élucidée, il semble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire dans la maladie.

Le riluzole est proposé pour agir en inhibant les processus glutaminergiques. Le mécanisme d’action est incertain.

Efficacité et sécurité cliniques
Dans un essai, 155 patients ont été randomisés pour recevoir du riluzole 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour) ou un placebo et ont été suivis pendant 12 à 21 mois. La survie (définie par : patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique et non trachéotomisé) a été significativement prolongée pour les patients ayant reçu le riluzole par rapport aux patients du groupe placebo. La durée médiane de survie était de 17,7 mois contre 14,9 mois pour le riluzole et le placebo, respectivement.

Dans un essai de détermination de la posologie, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés dans l’un des quatre groupes de traitement suivants : riluzole 50, 100, 200 mg/jour ou placebo, et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jour de riluzole, la survie était significativement plus élevée par rapport aux patients ayant reçu le placebo. L’effet du riluzole 50 mg/jour n’était pas statistiquement différent du placebo et l’effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour était essentiellement comparable à l’effet observé avec 100 mg/jour. La durée médiane de survie était proche de 16,5 mois contre 13,5 mois pour le riluzole 100 mg/jour et le placebo, respectivement.

Dans une étude en groupes parallèles, conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du riluzole chez des patients atteints d’un stade avancé de la maladie, la durée de survie et la fonction motrice sous riluzole ne différaient pas significativement de celles du placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60 %.

Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du riluzole chez des patients japonais, 204 patients ont été randomisés pour recevoir du riluzole 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour) ou un placebo, et ont été suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l’efficacité a été évaluée par l’incapacité à marcher seul, la perte de fonction du membre supérieur, la trachéotomie, le recours à une ventilation assistée, l’alimentation par sonde gastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patients traités par riluzole n’a pas été significativement différente de celle du groupe du placebo. Cependant, la puissance de cette étude pour détecter des différences entre les groupes de traitement était faible. Une méta-analyse incluant cette étude ainsi que celles décrites plus haut a montré un effet moins marqué du riluzole sur la survie par rapport au placebo, bien que les différences soient restées statistiquement significatives.

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées chez des hommes volontaires sains après administration par voie orale d’une dose unique de 25 à 300 mg et après administration par voie orale de doses multiples de 25 à 100 mg 2x/j. Les concentrations plasmatiques augmentent de manière linéaire avec la dose et le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose. Avec une administration de doses multiples (riluzole 50 mg 2x/j pendant 10 jours), la concentration de riluzole sous forme inchangée dans le plasma est multipliée par deux environ, et l’état d’équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Absorption
Le riluzole est rapidement absorbé après administration par voie orale avec des concentrations plasmatiques maximales survenant en 60 à 90 minutes (C_max = 173 ± 72 [ET] ng/ml). Environ 90 % de la dose est absorbée et la biodisponibilité absolue est de 60 ± 18 %.

La vitesse et le degré d’absorption sont réduits lorsque le riluzole est administré avec la prise de nourriture riche en graisses (diminution de la C_max de 44 %, diminution de l’ASC de 17 %).

Dans une étude de bioéquivalence, l’exposition totale des comprimés de riluzole 50 mg et du film orodispersible de riluzole 50 mg était équivalente (rapport C_max : 117,05 %;  IC à 90 % : 110,43 - 124,06 % ; rapport ASC0-t : 111,82 ; IC à 90 % : 108,25 - 115,50 ; rapport ASC0-inf : 111,83 ; IC à 90 % : 108,19 - 115,59).

Distribution
Le riluzole se distribue largement dans l’ensemble de l’organisme et il a été démontré traverser la barrière hémato-encéphalique. Son volume de distribution est d’environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 97 % ; le riluzole se lie principalement à l’albumine sérique et aux lipoprotéines.

Biotransformation
Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P450, puis par une glucuronidation. Des études in vitro utilisant des préparations ce cellules hépatiques humaines ont démontré que le cytochrome P450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans l’urine sont trois dérivés phénoliques, un dérivé uréido et le riluzole sous forme inchangée.
La principale voie métabolique du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P450 1A2, produisant du N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en O- et N-glucuronides.

Élimination
La demi-vie d’élimination s’étend de 9 à 15 heures. Le riluzole est principalement éliminé dans l’urine.
L’excrétion urinaire globale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentaient plus de 85 % des métabolites dans l’urine. Seuls 2 % d’une dose de riluzole ont été récupérés sous forme inchangée dans l’urine.

Populations particulières
Insuffisance rénale
Après administration par voie orale d’une dose unique de 50 mg de riluzole, il n’y a pas de différence significative entre les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux chroniques modérés ou sévères (clairance de la créatinine entre 10 et 50 ml.min^-1) et des volontaires sains.

Personnes âgées
Les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas modifiés après administration de doses multiples (50 mg de riluzole 2x/j pendant 4,5 jours de traitement) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Insuffisance hépatique
Après administration par voie orale d’une dose unique de 50 mg de riluzole, l’ASC du riluzole est multipliée par environ 1,7 fois chez les patients atteints d’insuffisance hépatique chronique légère et environ 3 fois chez les patients atteints d’insuffisance hépatique chronique modérée.

Origine ethnique
Une étude clinique a été menée chez 16 hommes adultes japonais en bonne santé et 16 hommes adultes caucasiens pour évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite
N-hydroxyriluzole après administration par voie orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d’origine japonaise a montré une exposition inférieure au riluzole (C_max 0,85 [IC à 90 % 0,68 - 1,08] et ASC_inf 0,88 [IC à 90 % 0,69 - 1,13]) et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Le riluzole n’a montré aucun potentiel de carcinogénicité chez le rat ou la souris.

Les tests standards de génotoxicité réalisés avec le riluzole étaient négatifs. Les tests sur le principal métabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs dans deux tests in vitro. Des analyses intensives menées sur sept autres tests in vitro ou in vivo n’ont montré aucun potentiel génotoxique du métabolite. Sur la base de ces données et compte tenu des études négatives sur la carcinogenèse du riluzole chez la souris et le rat, l’effet génotoxique de ce métabolite n’est pas considéré comme pertinent chez l’homme.

Des réductions des paramètres érythrocytaires et/ou des altérations des paramètres hépatiques ont été notées de façon inégale dans les études de toxicité subaiguë et chronique effectuées chez le rat et le singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.
Dans une étude de toxicité unique, une absence de corps jaune ovarien a été observée avec une incidence plus élevée dans le groupe de rates traitées que dans le groupe témoin. Ce résultat isolé n’a été observé dans aucune autre étude ou espèce.

Ces résultats ont tous été observés pour des doses 2 à 10 fois supérieures à la dose humaine de 100 mg/jour.

Chez la rate gravide, le transfert de ¹⁴C-riluzole au fœtus à travers la barrière placentaire a été détecté. Chez le rat, le riluzole a diminué le taux de grossesse et le nombre d’implantations à des niveaux d’exposition au moins deux fois supérieurs à l’exposition systémique des êtres humaines recevant un traitement clinique. Aucune malformation n’a été observée dans les études de reproduction chez l’animal.
Chez la rate allaitante, le ¹⁴C-riluzole a été détecté dans le lait maternel.

Film orodispersible :
Gomme polacrilex
Pullulane (E1204)
Xylitol (E967)
Hypromellose (E464)
Glycérol (E422)
Monooléate de glycérol
Sucralose (E955)
Fructose
Macrogol
Arôme miel
Gomme xanthane
Arôme citron
Jaune orangé S (E110)

Encre blanche : eau purifiée, dioxyde de titane (E171), propylène glycol (E1520), hypromellose (E464), alcool isopropylique, alcool SDA 3A (éthanol et méthanol).

Présence de traces de l’antioxydant hydroxytoluène butylé (BHT, E321).

Sans objet.

18 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Le conditionnement primaire est un sachet, qui sera ouvert et retiré avant l’application. Le sachet est composé de deux couches identiques d’un film laminé polyester/feuille.

Chaque boîte contient 14, 28, 56, 98, 112, 140 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

BE : 20/12/2022
NL : 09/11/2022