Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez des patients traités par la finérénone (voir rubrique 4.8).
Certains patients sont plus susceptibles de développer une hyperkaliémie.
Les facteurs de risque incluent un DFGe bas, un taux plus élevé de potassium sérique et des antécédents d’hyperkaliémie. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez ces patients.

Instauration et poursuite du traitement (voir rubrique 4.2)
Si le taux de potassium sérique est > 5,0 mmol/L, le traitement par finérénone ne doit pas être instauré.
Si le taux de potassium sérique est compris entre > 4,8 et 5,0 mmol/L, l’instauration du traitement par finérénone peut être envisagée, avec une surveillance supplémentaire du potassium sérique au cours des 4 premières semaines, en fonction des caractéristiques et des taux de potassium sérique du patient.

Si le taux de potassium sérique est > 5,5 mmol/L, le traitement par finérénone doit être interrompu. Les recommandations locales en matière de prise en charge de l’hyperkaliémie doivent être respectées.
Une fois que le taux de potassium sérique est ≤ 5,0 mmol/L, le traitement par finérénone peut être repris à la posologie de 10 mg une fois par jour.

Surveillance
Le taux de potassium sérique et le DFGe doivent être de nouveau mesurés chez tous les patients 4 semaines après l’instauration, la reprise du traitement par finérénone ou l’augmentation de la dose de finérénone. Par la suite, le potassium sérique doit être dosé à intervalles réguliers et au besoin, en fonction des caractéristiques et des taux de potassium sérique du patient (voir rubrique 4.2).

Médicaments concomitants
Le risque d’hyperkaliémie peut également augmenter en cas de prise concomitante de médicaments susceptibles d’élever le taux de potassium sérique (voir rubrique 4.5). Voir aussi le paragraphe « Utilisation concomitante de substances influant sur l’exposition à la finérénone ».

La finérénone ne doit pas être administrée de façon concomitante avec

• les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex., l’amiloride, le triamtérène) et
• d’autres antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM), p. ex., l’éplérénone, l’ésaxérénone, la spironolactone, la canrénone.

La finérénone doit être utilisée avec prudence et les taux de potassium sérique doivent être surveillés en cas de prise concomitante avec

• des suppléments de potassium,
• du triméthoprime ou l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole. Une interruption temporaire du traitement par finérénone peut être nécessaire.

Insuffisance rénale

Le risque d’hyperkaliémie augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Une surveillance continue de la fonction rénale doit être mise en place au besoin, conformément aux pratiques courantes (voir rubrique 4.2).

Instauration du traitement
Le traitement par finérénone ne doit pas être instauré chez les patients dont le DFGe est < 25 mL/min/1,73 m² compte tenu des données cliniques limitées (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Poursuite du traitement
Compte tenu des données cliniques limitées, le traitement par finérénone doit être arrêté chez les patients ayant évolué vers une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²).

Insuffisance hépatique

Le traitement par finérénone ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2). Aucune étude n’a été menée chez ces patients (voir rubrique 5.2), mais une augmentation significative de l’exposition à la finérénone est attendue.

L’utilisation de la finérénone chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée peut nécessiter une surveillance plus étroite en raison de l’augmentation de l’exposition à la finérénone. Une surveillance plus étroite du potassium sérique et une adaptation de cette surveillance doivent être envisagées en fonction des caractéristiques du patient (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance cardiaque

Les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite de classe II à IV de la NYHA (« New York Heart Association ») ont été exclus des études cliniques de phase III (voir rubrique 5.1).
Utilisation concomitante de substances influant sur l’exposition à la finérénone

Inhibiteurs faibles et modérés du CYP3A4
Le potassium sérique doit être surveillé lors de l’utilisation concomitante de la finérénone avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4
La finérénone ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Pamplemousse
Les patients ne doivent pas consommer de pamplemousse ou de jus de pamplemousse pendant le traitement par finérénone (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Toxicité embryofœtale

La finérénone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sans une évaluation attentive du bénéfice pour la mère et du risque pour le fœtus. Toute femme débutant une grossesse sous finérénone doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer doivent être averties d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par finérénone.
Les femmes doivent être averties de ne pas allaiter pendant le traitement par finérénone.
Voir rubriques 4.6 et 5.3 pour plus d’informations.

Informations relatives aux excipients

Kerendia contient du lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Kerendia contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

La finérénone est éliminée presque exclusivement par métabolisme oxydatif par l’intermédiaire du cytochrome P450 (CYP) (principalement par le CYP3A4 [90 %], avec une faible contribution du CYP2C8 [10 %]).

Utilisation concomitante contre-indiquée

Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’utilisation concomitante de Kerendia avec l’itraconazole, la clarithromycine et d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, le cobicistat, la télithromycine ou la néfazodone) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car une nette augmentation de l’exposition à la finérénone est attendue.

Utilisation concomitante non recommandée

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4
Kerendia ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec la rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis) ou avec l’éfavirenz et d’autres inducteurs modérés du CYP3A4. Il est attendu que ces inducteurs du CYP3A4 entraînent une nette diminution de la concentration plasmatique de finérénone avec, pour conséquence, une réduction de l’effet thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Certains médicaments augmentant le potassium sérique
Kerendia ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des diurétiques d’épargne potassique (p. ex., l’amiloride, le triamtérène) et d’autres ARM (p. ex., l’éplérénone, l’ésaxérénone, la spironolactone, la canrénone). Il est attendu que ces médicaments augmentent le risque d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Pamplemousse
Les patients ne doivent pas consommer de pamplemousse ou de jus de pamplemousse pendant le traitement par finérénone, car il est attendu que l’inhibition du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de finérénone (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Utilisations concomitantes nécessitant la prudence

Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante d’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a multiplié par 3,5 l’ASC de la finérénone et par 1,9 sa Cₘₐₓ. Dans une autre étude clinique, le vérapamil (comprimé à libération prolongée de 240 mg, une fois par jour) a multiplié par 2,7 l’ASC de la finérénone et par 2,2 sa Cₘₐₓ.
Il existe un risque d’augmentation du taux de potassium sérique, il est donc recommandé de surveiller le taux de potassium sérique, en particulier lors de l’instauration ou de toute modification de posologie de la finérénone ou de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs faibles du CYP3A4
Les simulations pharmacocinétiques physiologiques laissent penser que la fluvoxamine (100 mg deux fois par jour) augmente l’ASC (1,6 fois) et la Cₘₐₓ (1,4 fois) de la finérénone.
Il existe un risque d’augmentation du taux de potassium sérique, qu’il est donc recommandé de surveiller, en particulier lors de l’instauration ou de toute modification de posologie de la finérénone ou de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Certains médicaments augmentant le potassium sérique (voir rubrique 4.4)
Il est attendu que l’utilisation concomitante de Kerendia avec des suppléments de potassium et le triméthoprime ou l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole augmente le risque d’hyperkaliémie. Une surveillance du potassium sérique est nécessaire.
Une interruption temporaire du traitement par Kerendia pendant le traitement par triméthoprime ou l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole peut être nécessaire.

Médicaments antihypertenseurs
Le risque d’hypotension augmente lors de l’utilisation concomitante de multiples autres médicaments antihypertenseurs. Chez ces patients, une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par finérénone (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la finérénone chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Kerendia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par la finérénone. Toute femme débutant une grossesse sous finérénone doit être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Il n’est pas établi si la finérénone/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la finérénone et de ses métabolites dans le lait. Les ratons exposés par cette voie ont présenté des effets indésirables (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Kerendia en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 4.4).

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de la finérénone sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une altération de la fertilité des femelles à des expositions considérées comme dépassant l’exposition maximale chez l’être humain, indiquant une faible pertinence clinique (voir rubrique 5.3).

Kerendia n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La manifestation la plus probable d’un surdosage est l’hyperkaliémie. Un traitement standard doit être instauré en cas d’hyperkaliémie.
L'élimination efficace de la finérénone par hémodialyse est peu probable, sa fraction liée aux protéines plasmatiques étant proche de 90 %.

Classe pharmacothérapeutique : diurétiques, antagonistes de l’aldostérone, Code ATC : C03DA05

Mécanisme d’action

La finérénone est un antagoniste sélectif non stéroïdien du récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) qui est activé par l’aldostérone et le cortisol et qui régule la transcription de gènes. Sa liaison aux RM entraine la formation d’un complexe récepteur-ligand spécifique qui bloque le recrutement des coactivateurs de transcription intervenant dans l’expression des médiateurs à activité pro-inflammatoire et pro-fibrotique.

Effets pharmacodynamiques

Dans FIDELIO-DKD et FIGARO‑DKD, des études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de MRC et de DT2, la réduction relative corrigée par rapport au placebo du rapport albumine/créatinine urinaire (RAC) chez les patients randomisés dans le groupe finérénone était de 31 % et 32 %, respectivement, au 4ème mois et la réduction du RAC a persisté tout au long des deux études.

Dans ARTS-DN, une étude de phase IIb multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez des patients adultes atteints de MRC et de DT2, la réduction relative corrigée par rapport au placebo du RAC au jour 90 était de 25 % et 38 % chez les patients traités par finérénone 10 mg et 20 mg une fois par jour, respectivement.

Électrophysiologie cardiaque
Une étude portant spécifiquement sur la mesure de l’intervalle QT chez 57 sujets sains a montré l’absence d’effet de la finérénone sur la repolarisation cardiaque. Aucun signe d’allongement de l’intervalle QT/QTc par la finérénone après administration d’une dose unique de 20 mg (thérapeutique) ou de 80 mg (suprathérapeutique) n’a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Les études FIDELIO-DKD et FIGARO‑DKD ont comparé l’effet de la finérénone à celui d’un placebo sur les résultats rénaux et cardiovasculaires (CV) chez des patients adultes atteints de MRC et de DT2.
Les patients devaient recevoir le traitement standard, comprenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) à la dose maximale tolérée autorisée.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite de classes II à IV de la NYHA (« New York Heart Association ») ont été exclus en raison des recommandations de classe 1A applicables aux traitements par ARM.

Dans l’étude FIDELIO‑DKD, les patients étaient éligibles s’ils présentaient des signes d’albuminurie persistante (de > 30 mg/g à 5 000 mg/g), un DFGe compris entre 25 et 75 mL/min/1,73 m² et un taux de potassium sérique ≤ 4,8 mmol/L, au moment de la sélection.

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de délai de survenue du premier événement parmi les événements suivants : insuffisance rénale terminale (définie par le recours à la dialyse chronique ou la transplantation rénale ou par une baisse du DFGe à un taux < 15 mL/min/1,73 m² maintenu sur au moins 4 semaines), baisse durable du DFGe de 40 % ou plus par rapport à l’inclusion durant au moins 4 semaines ou décès d’origine rénale. Le principal critère d’évaluation secondaire était un critère composite de délai de survenue du premier événement parmi les événements suivants : décès CV, infarctus du myocarde (IDM) non fatal, accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Au total 5 674 patients ont été randomisés pour recevoir soit la finérénone (N = 2 833), soit le placebo (N = 2 841) et inclus dans les analyses. La durée de suivi médiane a été de 2,6 ans.
La posologie de la finérénone ou du placebo pouvait être ajustée à 10 mg ou 20 mg une fois par jour pendant la durée de l’étude, essentiellement sur la base de la concentration de potassium sérique. Au 24^ème mois, parmi les sujets traités par la finérénone, 67 % avaient reçu la dose de 20 mg une fois par jour, 30 % la dose de 10 mg une fois par jour et 3 % avaient interrompu le traitement.
Après la fin de l’étude, le statut vital de 99,7 % des patients avait été obtenu. La population étudiée était constituée à 63 % de personnes d’origine caucasienne, à 25 % d’origine asiatique et à 5 % d’origine afro-américaine. L’âge moyen à l’inclusion était de 66 ans et 70 % des patients étaient de sexe masculin. À l’inclusion, le DFGe moyen était de 44,3 mL/min/1,73 m², avec 55 % des patients présentant un DFGe < 45 mL/min/1,73 m², le RAC médian était de 852 mg/g et le taux moyen d’HbA1c était de 7,7 % ; 46 % des patients avaient des antécédents d’athérosclérose cardiovasculaire, 30 % des antécédents de coronaropathie et 8 % des antécédents d’insuffisance cardiaque, et la pression artérielle moyenne était de 138/76 mm Hg. L’ancienneté moyenne du DT2 à l’inclusion était de 16,6 ans, et des antécédents de rétinopathie et de neuropathie diabétiques étaient rapportés chez 47 % et 26 % des patients, respectivement.
À l’inclusion, la grande majorité des patients recevaient des IEC (34 %) ou des ARA II (66 %) et 97 % des patients recevaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques (insuline [64 %], biguanides [44 %], agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide 1 [GLP1] [7 %], inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 [SGLT2] [5 %]). Les autres médicaments les plus fréquemment pris à l’inclusion étaient les statines (74 %) et les inhibiteurs calciques (63 %).
Une différence statistiquement significative en faveur de la finérénone a été démontrée pour le critère composite d’évaluation principal et le principal critère composite d’évaluation secondaire (voir figure 1/tableau 4 ci-dessous). L’effet thérapeutique pour le critère d’évaluation principal et le principal critère d’évaluation secondaire était généralement concordant entre les sous-groupes, y compris les sous-groupes de région, de DFGe, de RAC, de pression artérielle systolique (PAS) et de taux d’HbA1c à l’inclusion.

Dans l’étude FIGARO‑DKD, les patients étaient éligibles s’ils présentaient des signes d’albuminurie persistante, avec un RAC compris entre ≥ 30 mg/g et < 300 mg/g et un DFGe compris entre 25 et 90 mL/min/1,73 m², ou un RAC ≥ 300 mg/g et un DFGe ≥ 60 mL/min/1.73 m², au moment de la sélection. Les patients devaient présenter un taux de potassium sérique ≤ 4,8 mmol/L au moment de la sélection.

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de délai de survenue du premier événement parmi les événements suivants : décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le critère d’évaluation secondaire était un critère composite de délai de survenue des événements suivants : insuffisance rénale terminale, baisse durable du DFGe de 40 % ou plus par rapport à l’inclusion durant au moins 4 semaines ou décès d’origine rénale.

Au total, 7 352 patients ont été randomisés pour recevoir soit la finérénone (N = 3 686), soit le placebo (N = 3 666) et inclus dans les analyses. La durée de suivi médiane a été de 3,4 ans. La posologie de la finérénone ou du placebo pouvait être ajustée à 10 mg ou 20 mg une fois par jour pendant la durée de l’étude, essentiellement sur la base de la concentration de potassium sérique. Au 24^ème mois, parmi les sujets traités par la finérénone, 82 % avaient reçu la dose de 20 mg une fois par jour, 15 % la dose de 10 mg une fois par jour et 3 % avaient interrompu le traitement. Après la fin de l’étude, le statut vital de 99,8 % des patients avait été obtenu. La population étudiée était constituée à 72 % de personnes d’origine caucasienne, à 20 % d’origine asiatique et à 4 % d’origine afro-américaine. L’âge moyen à l’inclusion était de 64 ans et 69 % des patients étaient de sexe masculin. À l’inclusion, le DFGe moyen était de 67,8 mL/min/1,73 m², avec 62 % des patients présentant un DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m² ; le RAC médian était de 308 mg/g et le taux moyen d’HbA1c était de 7,7 % ; 45 % des patients avaient des antécédents d’athérosclérose cardiovasculaire, 8 % des antécédents d’insuffisance cardiaque, et la pression artérielle moyenne était de 136/77 mm Hg. L’ancienneté moyenne du DT2 à l’inclusion était de 14,5 ans et des antécédents de rétinopathie et de neuropathie diabétiques ont été rapportés chez 31 % et 28 % des patients, respectivement. À l’inclusion, la grande majorité des patients recevaient des IEC (43 %) ou des ARA II (57 %) et 98 % des patients recevaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques (insuline [54 %], biguanides [69 %], agonistes des récepteurs GLP1 [7 %], inhibiteurs de SGLT2 [8 %]). Les autres médicaments les plus fréquemment pris à l’inclusion étaient les statines (71 %).
Une différence statistiquement significative en faveur de la finérénone a été démontrée pour le critère composite d’évaluation principal cardiovasculaire (voir figure 2/tableau 5 ci-dessous). L’effet thérapeutique pour le critère d’évaluation principal était concordant entre les sous-groupes, y compris les sous-groupes de région, de DFGe, de RAC, de PAS et de taux d’HbA1c à l’inclusion.
S’agissant des résultats du critère composite d’évaluation secondaire d’insuffisance rénale terminale, de baisse durable du DFGe de 40 % ou plus ou de décès d’origine rénale, un taux d’incidence plus faible a été observé dans le groupe finérénone par rapport au placebo, cependant, cette différence n’a pas atteint un niveau statistiquement significatif (voir le tableau 5 ci-dessous). L’effet thérapeutique pour le critère d’évaluation secondaire rénal était concordant entre les sous-groupes de DFGe à l’inclusion, mais pour le sous-groupe de patients avec un RAC < 300 mg/g le HR était de 1,16 (IC à 95% 0,91 ; 1,47) et pour le sous-groupe de patients avec un RAC ≥ 300 mg/mg le HR était de 0,74 (IC à 95% 0,62 ; 0,90).

Les critères additionnels d’évaluation secondaires pré-spécifiés de délai de survenue des événements sont inclus dans le tableau 5.

Tableau 4 : Analyse des critères composites (et de leurs différents composants) d’évaluation principal et secondaires de délai de survenue des événements dans l’étude de phase III FIDELIO‑DKD

* Traitement par 10 ou 20 mg une fois par jour en plus du traitement par IEC ou ARA II à doses maximales tolérées, conformément à leur RCP.
** p = non statistiquement significatif après ajustement pour la multiplicité.
IC :  intervalle de confiance
HR :  hazard ratio
PA :  patient-année
Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d’insuffisance rénale terminale, de baisse durable du DFGe ≥ 40 % par rapport à l’inclusion ou de décès d’origine rénale dans l’étude FIDELIO‑DKD

 



Tableau 5 : Analyse des critères composites (et de leurs différents composants) d’évaluation principal et secondaires de délai de survenue des événements dans l’étude de phase III FIGARO-DKD

*              Traitement par 10 ou 20 mg une fois par jour en plus du traitement par IEC ou ARA II à doses maximales tolérées, conformément à leur RCP.
**  non statistiquement significatif après ajustement pour la multiplicité
IC :  intervalle de confiance
HR :  hazard ratio
PA :  patient-année


Figure 2 : Délai de survenue du premier événement de décès CV, d’infarctus du myocarde non fatal, d’AVC non fatal ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’étude FIGARO‑DKD

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kerendia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

La finérénone est presque entièrement absorbée après administration par voie orale. L’absorption est rapide, avec des concentrations plasmatiques maximales (Cₘₐₓ) obtenues entre 0,5 et 1,25 heures après la prise du comprimé à jeun. La biodisponibilité absolue de la finérénone est de 43,5 % en raison d’un métabolisme au premier passage dans la paroi intestinale et le foie. La finérénone est un substrat du transporteur d’efflux glycoprotéine P in vitro, ce qui n’est cependant pas jugé pertinent pour son absorption in vivo compte tenu de la forte perméabilité de la finérénone.

Effet des aliments
La prise avec des aliments à forte teneur en graisses et hautement caloriques a augmenté l’ASC de la finérénone de 21 %, a réduit sa Cₘₐₓ de 19 % et a prolongé le temps nécessaire pour atteindre la Cₘₐₓ à 2,5 heures. Ces résultats n’étant pas jugés pertinents sur le plan clinique, la finérénone peut être prise avec ou sans aliments.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_ss) de la finérénone est de 52,6 L. La liaison aux protéines plasmatiques humaines de la finérénone in vitro est de 91,7 %, l’albumine sérique étant la protéine de liaison principale.

Biotransformation

Environ 90 % du métabolisme de la finérénone fait intervenir le CYP3A4 et 10 % le CYP2C8. Quatre métabolites majeurs ont été retrouvés dans le plasma. Tous les métabolites sont inactifs sur le plan pharmacologique.

Élimination

L’élimination de la finérénone du plasma est rapide, avec une demi-vie d’élimination (t_½) d’environ 2 à 3 heures. La clairance de la circulation systémique de la finérénone est d’environ 25 L/h. Environ 80 % de la dose administrée ont été excrétés dans les urines et environ 20 % dans les selles. L’excrétion était presque exclusivement sous la forme de métabolites, l’excrétion de la finérénone sous la forme inchangée représentant quant à elle une voie mineure (< 1 % de la dose dans les urines en raison de la filtration glomérulaire, < 0,2 % dans les selles).

Linéarité

La pharmacocinétique de la finérénone est linéaire dans la fourchette thérapeutique étudiée de 1,25 à 80 mg en comprimés à dose unique.

Populations particulières

Patients âgés
Parmi les 2 827 patients qui ont reçu de la finérénone dans l’étude FIDELIO-DKD, 58 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 15 % de 75 ans ou plus. Parmi les 3 683 patients qui ont reçu de la finérénone dans l’étude FIGARO‑DKD, 52 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 13 % de 75 ans ou plus.
Dans les deux études, aucune différence globale n’a été observée en matière de sécurité ou d’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes.
Dans une étude de phase I (N = 48), les volontaires sains âgés (≥ 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de finérénone plus élevées que les volontaires sains plus jeunes (≤ 45 ans), avec des valeurs moyennes d’ASC et de Cₘₐₓ supérieures de 34 % et 51 % chez les patients âgés (voir rubrique 4.2). Les analyses de pharmacocinétique de population n’ont pas identifié l’âge comme étant une covariable pour l’ASC ou la Cₘₐₓ de la finérénone.

Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CL_CR] de 60 à < 90 mL/min) n’a eu aucune influence sur l’ASC et la Cₘₐₓ de la finérénone.
Par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CL_CR ≥ 90 mL/min), l’effet d’une insuffisance rénale modérée (CL_CR de 30 à < 60 mL/min) ou sévère (CL_CR < 30 mL/min) sur l’ASC de la finérénone était comparable, avec des augmentations de l’ordre de 34‑36 %. L’insuffisance rénale modérée ou sévère n’a eu aucun effet sur la Cₘₐₓ (voir rubrique 4.2).
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, la finérénone n’est probablement pas dialysable.

Insuffisance hépatique
Aucune modification de l’exposition à la finérénone n’a été observée chez les patients présentant une cirrhose avec une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.2).
Chez les patients présentant une cirrhose avec une insuffisance hépatique modérée, les ASC de la finérénone totale et non liée ont augmenté de 38 % et 55 %, respectivement, alors qu’aucune modification de la Cₘₐₓ n’a été observée par rapport aux sujets sains témoins (voir rubrique 4.2).
Il n’existe pas de données sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Poids corporel
Les analyses de pharmacocinétique de population ont identifié le poids corporel comme étant une covariable pour la Cₘₐₓ de la finérénone. Selon les estimations, la Cₘₐₓ d’un sujet pesant 50 kg est supérieure de 38 % à 51 % par rapport à un sujet de 100 kg. Une adaptation de la dose en fonction du poids corporel n’est pas justifiée (voir rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Concernant le RAC, la relation concentration-effet dans le temps a été caractérisée au moyen d’un modèle à effet maximal indiquant une saturation aux fortes expositions. Le temps prédit par le modèle pour atteindre le plein effet thérapeutique (99 %) à l’état d’équilibre sur le RAC était de 138 jours. La demi-vie pharmacocinétique (PK) était de 2-3 heures et l’état d’équilibre PK a été atteint au bout de 2 jours, ce qui laisse supposer un effet indirect et retardé sur les réponses pharmacodynamiques.

Études cliniques avec interactions médicamenteuses non pertinentes

L’utilisation concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, a multiplié par 1,1 l’ASC moyenne de la finérénone et par 1,2 sa Cₘₐₓ moyenne. Ce résultat n’est pas jugé pertinent sur le plan clinique.

Le traitement préalable et concomitant par l’oméprazole (40 mg une fois par jour), un inhibiteur de la pompe à protons, n’a eu aucun effet sur l’ASC moyenne et la Cₘₐₓ moyenne de la finérénone.

L’utilisation concomitante de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium (70 mVal), des antiacides, n’a eu aucun effet sur l’ASC moyenne de la finérénone et a réduit sa Cₘₐₓ moyenne de 19 %. Ce résultat n’est pas jugé pertinent sur le plan clinique.

In vivo, un schéma à doses multiples de 20 mg de finérénone administrés une fois par jour pendant 10 jours n’a eu aucun effet pertinent sur l’ASC du midazolam, un substrat test du CYP3A4. Une inhibition ou une induction cliniquement pertinente du CYP3A4 par la finérénone peut donc être exclue.

Une dose unique de 20 mg de finérénone n’a pas non plus eu d’effet cliniquement pertinent sur l’ASC et la Cₘₐₓ du répaglinide, un substrat test du CYP2C8. Par conséquent, la finérénone n’inhibe pas le CYP2C8.

L’absence d’interactions pharmacocinétiques réciproques entre la finérénone et la warfarine (substrat du CYP2C9) et entre la finérénone et la digoxine (substrat de la P‑gp) a été démontrée.

L’administration de doses multiples de 40 mg de finérénone une fois par jour n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’ASC et la C_max de la rosuvastatine (substrat de la protéine de résistance du cancer du sein [BCRP] et des polypeptides de transport des anions organiques [OATP]).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administrations répétées, génotoxicité, phototoxicité, cancérogénèse, et de fertilité masculine et féminine, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité à doses répétées

Chez le chien, une diminution du poids et de la taille de la prostate a été observée à une ASC_non liée environ 10 à 60 fois supérieure à celle mesurée chez l’homme. La dose n’ayant entraîné aucun effet permet d’établir une marge de sécurité d’environ 2.

Potentiel cancérogène

Dans des études de cancérogénicité de 2 ans, la finérénone n’a montré aucun potentiel cancérogène chez les rats mâles et femelles ni chez les souris femelles. Chez les souris mâles, la finérénone a entraîné une augmentation des tumeurs à cellules de Leydig à des doses correspondant à 26 fois l’ASC _non liée chez l’homme. Une dose correspondant à 17 fois l’ASC _non liée chez l’homme n’a provoqué la formation d’aucune tumeur. Compte tenu de la propension connue des rongeurs à développer ce type de tumeur et du mécanisme pharmacologique aux doses suprathérapeutiques, ainsi que des marges de sécurité adéquates, l’augmentation du nombre de tumeurs à cellules de Leydig chez la souris mâle n’est pas cliniquement pertinente.

Toxicité pour le développement

Dans l’étude de toxicité embryofœtale effectuée sur le rat, la finérénone a entraîné une baisse du poids placentaire et des signes de toxicité fœtale, notamment une diminution du poids des fœtus et un retard d’ossification à la dose maternotoxique de 10 mg/kg/jour, correspondant à une ASC _non liée 19 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. À 30 mg/kg/jour, l’incidence des altérations viscérales et squelettiques a augmenté (léger œdème, raccourcissement du cordon ombilical, léger agrandissement des fontanelles), et un fœtus présentait des malformations complexes, dont une rare (double arc aortique) à une ASC _non liée environ 25 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. Les doses n’ayant entraîné aucun résultat pertinent (dose faible chez le rat, dose élevée chez le lapin) ont permis d’établir des marges de sécurité correspondant à 10 à 13 fois l’ASC _non liée. Les résultats obtenus chez le rat n’engendrent donc pas de préoccupation majeure concernant un éventuel danger pour le fœtus.
Au cours d’une étude de toxicité sur le développement pré‑ et postnatal durant laquelle des rates ont été exposées pendant la gestation et l’allaitement, une augmentation de la mortalité des petits et d’autres effets indésirables (diminution du poids des petits, retard de déploiement du pavillon auriculaire) ont été observés à une ASC _non liée environ 4 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. Par ailleurs, la descendance montrait une légère augmentation de l’activité locomotrice, mais aucun autre changement neurocomportemental à une ASC _non liée environ 4 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. Les doses n’ayant entraîné aucun résultat pertinent ont permis d’établir une marge de sécurité d’environ 2 pour l’ASC _non liée. L’augmentation de l’activité locomotrice chez la descendance peut indiquer un risque pour le fœtus. Par ailleurs, en raison des résultats observés chez les petits, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au lait maternel ne peut être exclu.

Fertilité des femelles

La finérénone a entraîné une baisse de la fertilité chez les femelles (diminution du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation) ainsi que des signes de toxicité embryonnaire précoce (augmentation des pertes post-implantation et réduction du nombre de fœtus viables) à une ASC _non liée environ 21 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. En outre, une baisse du poids des ovaires a été observée à une ASC _non liée environ 17 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. Aucun effet sur la fertilité des femelles et sur le développement embryonnaire précoce n’a été observé à une ASC _non liée 10 fois supérieure à celle attendue chez l’homme. Par conséquent, les résultats observés chez les rates ont peu de pertinence clinique (voir rubrique 4.6).

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose 2910
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Laurilsulfate de sodium

Pelliculage du comprimé

Hypromellose 2910
Dioxyde de titane
Talc

Kerendia 10 mg comprimés pelliculés
Oxyde de fer rouge (E 172)

Kerendia 20 mg comprimés pelliculés
Oxyde de fer jaune (E 172)

Sans objet.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes calendaires transparentes en PVC/PVDC/aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Présentations de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés.
Plaquettes prédécoupées unitaires transparentes en PVC/PVDC/aluminium contenant 10 ×1 comprimés pelliculés. Présentation de 100 × 1 comprimés pelliculés.
Flacon blanc opaque en PEHD avec bouchon à vis blanc opaque en polypropylène avec sécurité enfant et insert d’étanchéité. Présentation de 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 16 février 2022