La plupart des patients intolérants ou hypersensibles à la sulfasalazine peuvent prendre Pentasa sans risque de réactions similaires. Toutefois, la prudence s’impose lors du traitement de patients ayant une tendance anormale aux saignements et chez les patients hypersensibles à la sulfasalazine (risque d’allergie aux dérivés de l’acide salicylique). En cas de réactions d’intolérance aiguës telles que crampes abdominales, douleurs abdominales aiguës, fièvre, céphalées sévères et éruption cutanée, le traitement doit être immédiatement arrêté.
Réactions indésirables cutanées graves
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine.
La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signes et symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signe d’hypersensibilité.

La prudence est de rigueur chez les patients atteints d’un trouble de la fonction hépatique. Les paramètres de la fonction hépatique comme l’ALT ou l’AST doivent être évalués avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant.

Le médicament n’est pas recommandé chez les patients atteints d’un trouble de la fonction rénale. La fonction rénale devra être surveillée régulièrement (p.ex. créatinine sérique), en particulier au cours de la phase initiale du traitement. La fonction urinaire (bandelettes réactives) devra être déterminée avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant. Une néphrotoxicité induite par la mésalazine devra être suspectée chez les patients qui développent un trouble de la fonction rénale en cours du traitement. En cas d’un traitement chronique par des médicaments à base de l’acide 5-aminosalicylique (mésalazine), la créatinine sérique doit être déterminée avant le début du traitement et au cours du traitement (p.ex. tous les trois mois). Toute élévation de la créatinine sérique fera considérer la possibilité de dommages aux reins avec la mésalazine. En cas d’utilisation simultanée d’autres médicaments néphrotoxiques connus tels que les AINS et l’azathioprine, la fréquence des contrôles de la fonction rénale devra être augmentée.

Les patients présentant une maladie pulmonaire, en particulier de l’asthme, devront être très étroitement surveillés pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité cardiaque (myocardite et péricardite) induites par la mésalazine ont été rarement rapportées. Des anomalies de la formule sanguine sévères sous mésalazine ont été très rarement rapportées. Il est conseillé de contrôler la formule sanguine avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant. Comme mentionné à la rubrique 4.5 (interactions), un traitement simultané par mésalazine peut augmenter le risque d’anomalies de la formule sanguine chez les patients qui reçoivent de l’azathioprine, de la 6-mercaptopurine ou de la thioguanine. Si ces effets indésirables sont soupçonnés ou mis en évidence, le traitement doit être arrêté.

Des cas de néphrolithiase ont été signalés à la suite de l’utilisation de la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur en mésalazine atteignant 100%. Il est recommandé d’assurer un apport liquidien suffisant pendant le traitement.

À titre indicatif, des tests de suivi sont recommandés 14 jours après le début du traitement, avec ensuite deux ou trois tests à intervalles de quatre semaines. Si les résultats sont normaux, des tests de suivi seront réalisés tous les trois mois. Si d’autres symptômes apparaissent, ces tests doivent être réalisés immédiatement.

La mésalazine peut produire une coloration rouge-brun de l’urine après un contact avec de l’eau de Javel à base d’hypochlorite de sodium (par exemple, certains produits pour nettoyer les toilettes avec de l’hypochlorite de sodium contenu dans certains agents de blanchiment).

Hypertension intracrânienne idiopathique
Une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale) a été signalée chez des patients recevant de la mésalazine. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes d'hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, des troubles visuels ou des acouphènes. En cas d'hypertension intracrânienne idiopathique, l'arrêt du traitement par la mésalazine doit être envisagé.

L’administration de corticostéroïdes n’empêche pas de débuter un traitement à la mésalazine. Néanmoins, la mésalazine peut théoriquement aggraver les effets indésirables des glucocorticoïdes sur l’estomac.
En cas de traitement concomitant avec Pentasa et d’azathioprine, de 6-mercaptopurine ou de thioguanine, une fréquence plus élevée d’effets myélosuppresseurs a été démontrée au cours de plusieurs études. Bien qu’il semble exister une interaction, le mécanisme expliquant cette interaction n’est pas totalement établi. Il faut contrôler régulièrement le nombre de globules blancs et adapter en conséquence le schéma posologique des thiopurines.
On ne dispose pas de données en ce qui concerne une interaction éventuelle entre Pentasa et d’autres médicaments tels que les dérivés de sulfonylurée, la coumarine, le méthotrexate, le probénécide, la rifampicine, le furosémide, la spironolactone, la sulfinpyrazone et les glucocorticoïdes. La mésalazine peut potentialiser l’action de sulfamides hypoglycémiants.

Il existe de faibles indices d’une possible réduction de l’effet anticoagulant de la warfarine par la mésalazine. Toutefois, on ne dispose pas de données concernant une interaction éventuelle de Pentasa avec autres anticoagulants oraux.

L’utilisation simultanée de mésalazine avec d’autres médicaments néphrotoxiques (par exemple des AINS, de l’azathioprine ou de l’immunoglobuline intraveineuse) peut augmenter le risque d’effets secondaires néphrotoxiques (voir rubrique 4.4).

Pentasa doit être utilisé avec prudence pendant la grossesse et l’allaitement, et uniquement si le médecin est d’avis que les avantages possibles l’emportent sur les risques éventuels. L’état sous-jacent en tant que tel (maladie inflammatoire de l’intestin ou MICI) peut augmenter les risques pour l’issue de la grossesse.

Grossesse

Il est connu que la mésalazine franchit la barrière placentaire et sa concentration dans le plasma du cordon ombilical est plus basse que la concentration dans le plasma maternel. Le métabolite acétyl-mésalazine est présent à des concentrations similaires dans le plasma du cordon ombilical et dans le plasma maternel. Les études effectuées chez l’animal avec de la mésalazine administrée par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas d’études pertinentes et scrupuleusement contrôlées sur l’utilisation de Pentasa chez des femmes enceintes. Les données publiées et disponibles en quantité limitée sur l’utilisation de la mésalazine chez l’être humain ne révèlent pas d’augmentation du taux général de malformations congénitales. Bien que certaines données indiquent un taux élevé de naissances prématurées, de mortinatalité et de faible poids à la naissance, ces issues de grossesse indésirables sont également associées à la maladie inflammatoire active de l’intestin. Des affections hématologiques (pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie) ont été rapportées chez les nouveau-nés dont la mère était traitée par Pentasa. La prudence s’impose lors de l’utilisation de mésalazine pendant la grossesse, surtout durant le dernier trimestre (risque d’hémorragie).

Un seul cas de trouble de la fonction rénale a été rapporté chez un nouveau-né dont la mère avait utilisé longtemps une dose élevée de mésalazine (2 à 4 g, par voie orale) pendant la grossesse.

Allaitement

La mésalazine est excrétée dans le lait maternel. La concentration de mésalazine dans le lait maternel est inférieure que dans le sang maternel, alors que le métabolite acétyl-mésalazine est présent à des concentrations égales ou plus élevées. Il n’y a que de l’expérience limitée de l’utilisation de mésalazine par voie orale chez les femmes qui allaitent. Des études contrôlées avec Pentasa n’ont pas été effectuées chez les femmes qui allaitent. Des réactions d’hypersensibilité chez le nourrisson, comme de la diarrhée, ne peuvent pas être exclues. Si le nourrisson développe une diarrhée, l’allaitement doit être arrêté.

Fertilité

Les données des études effectuées chez l’animal avec la mésalazine ne montrent aucun effet sur la fertilité masculine et féminine.

Il est improbable qu’un traitement par Pentasa influence l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aigu chez l’animal

Des doses orales uniques de mésalazine allant jusqu’à 5 g/kg chez des porcs ou une seule dose intraveineuse de mésalazine de 920 mg/kg administrée à des rats n’ont pas été fatales.

Expérience chez l’homme

L’expérience clinique d’un surdosage de Pentasa est limitée, mais elle n’indique aucune néphrotoxicité ou hépatotoxicité. Pentasa étant un aminosalicylate, des symptômes de toxicité liée au salicylate peuvent survenir, tels que trouble de l’équilibre acide-base, hyperventilation, œdème pulmonaire, vomissements, déshydratation et hypoglycémie. Les symptômes liés à un surdosage de salicylate sont décrits en détail dans la littérature.
Des cas ont été rapportés où des patients avaient pris des doses quotidiennes de 8 grammes pendant un mois sans aucun effet indésirable.

Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement d’un surdosage est de type supportif et symptomatique. Le traitement à l’hôpital comprend une surveillance étroite de la fonction rénale.

Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoires intestinaux.
Code ATC : A07EC02.

Mécanisme d’action

Il est établi que la mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la substance active de la salazosulfapyridine (SAPS), qui est utilisée dans le traitement de la colite ulcéreuse, la proctosigmoïdite, la proctite et la maladie de Crohn. Le mécanisme exact de l’activité anti-inflammatoire du 5-ASA n’est pas encore connu. Les effets pharmacologiques du 5-ASA (inhibition de la production des leucotriènes, des prostaglandines et des cytokines, et liaison des oxydes et des radicaux libres) relèvent un effet inhibiteur sur la migration et des effets des leucocytes dans le tissu intestinal enflammé. Des informations suggèrent que la sévérité de l’inflammation de l’intestin chez les patients atteints de colite ulcéreuse traités par mésalazine est inversement corrélée aux concentrations muqueuses de mésalazine.

Une migration augmentée des leucocytes, une production anormale de cytokine, une production accrue de métabolites de l’acide arachidonique, notamment le leucotriène B4, et une formation élevée de radicaux libres dans le tissu intestinal enflammé sont toutes présentes chez les patients souffrant d’une maladie inflammatoire de l’intestin. Le mécanisme d’action de la mésalazine n’est pas encore entièrement compris, mais un certain nombre de mécanismes tels que l’activation des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes du type γ (PPAR-γ) et l’inhibition du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) dans la muqueuse intestinale est déjà impliqué. La mésalazine dispose d’effets pharmacologiques in vitro et in vivo inhibant le chimiotactisme des leucocytes, réduisant la production de cytokine et de leucotriènes et captant les radicaux libres. Pour l’heure, il n’est pas connu quels mécanismes parmi ceux-ci jouent un rôle important dans l’efficacité clinique de la mésalazine.

Valeur thérapeutique

Les résultats cliniques montrent que, aussi bien après administration orale que rectale, la valeur thérapeutique de la mésalazine est plutôt due à un effet anti-inflammatoire local sur la paroi intestinale qu’à un effet systémique. Après administration orale, Pentasa libère sa substance active déjà dès le début de l’intestin grêle, ce qui constitue une donnée importante dans le traitement de la maladie de Crohn à lésions intestinales multiples. En raison du profil de libération spécifique (dans l’ensemble du tractus intestinal), Pentasa exerce en effet aussi un effet potentiellement mais théoriquement thérapeutique dans la maladie de Crohn localisée (entre autres) au duodénum et au jéjunum.

Seulement applicable aux formulations orales

Le risque de cancer colorectal (CCR) augmente légèrement en cas de colite ulcéreuse. Les effets observés avec la mésalazine dans des modèles animaux et des biopsies des patients étayent le rôle joué par la mésalazine dans la prévention du CCR associé à la colite, avec une régulation négative des voies de signalisation, tant inflammatoires que non inflammatoires, impliquées dans le développement du CCR associé à la colite. Toutefois, les données de méta-analyses incluant aussi bien des populations référées que non référées, fournissent des informations cliniques contradictoires concernant le bénéfice de la mésalazine dans le risque de carcinogenèse associé à la colite ulcéreuse.

Caractéristiques générales de la substance active

Disposition et disponibilité topique

L’activité thérapeutique de la mésalazine dépend probablement d’un contact topique entre le médicament et les régions atteintes de la muqueuse intestinale.

Pentasa Sachet 1 g et 2 g et 4 g granulés à libération prolongée et Pentasa 500 mg et 1 g comprimés à libération prolongée se composent de microgranules de mésalazine, recouvertes d’un enrobage semi-perméable d’éthylcellulose. Après administration le comprimé désintègre jusqu’au microgranule enrobé et arrive dans le duodénum dans l’heure qui suit l’administration, indépendamment d’une prise concomitante de nourriture, d’un retard de vidange gastrique, d’une diarrhée ou d’une utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs H₂. La mésalazine est libérée à partir du microgranule enrobé de manière lente et continue dans l’ensemble du tractus gastro-intestinal, indépendamment du pH intestinal. La microgranule se déplace à la façon d’un liquide à travers le tractus gastro-intestinal, ce qui est important en cas de sténoses intestinales. En moyenne, le transit de l’intestin grêle dure environ trois à quatre heures chez les volontaires sains.

La mésalazine est absorbée dans la muqueuse de l’intestin au départ du lumen intestinal. La prise orale de Pentasa 500 mg comprimés à libération prolongée donne une concentration intramuqueuse moyenne de mésalazine de 25,7 ± 2,2 mcg/kg (poids humide), mesurée à l’état d’équilibre au niveau de l’iléon terminal et dans le côlon. Les variations interindividuelles sont ainsi plus faibles qu’après l’administration de comprimés gastro-résistants de mésalazine. Une autre mesure – certes indirecte – de l’activité locale de la mésalazine est la concentration d’acétyl-mésalazine dans le lumen intestinal. Cette concentration reflète la quantité de mésalazine qui a exercé son effet anti-inflammatoire après absorption dans la muqueuse intestinale, puis est revenue dans le lumen intestinal par rétrodiffusion après acétylation. Les mesures des concentrations intraluminales d’acétyl-mésalazine indiquent que Pentasa exerce déjà son effet à partir du duodénum. Les mesures montrent que 20 à 22% de la dose orale est déjà disponible sous forme de mésalazine/acétyl-mésalazine au niveau du duodénum et du jéjunum, avant même son passage dans l’iléon. Les mesures des concentrations intraluminales de mésalazine dans l’intestin grêle indiquent qu’environ 82% de la dose prise de mésalazine parvient jusqu’au côlon, dont environ 75% sous forme non dissoute et 7% sous forme dissoute. Bien qu’une grande partie de la dose orale de mésalazine soit disponible au niveau du côlon, 18% est déjà libéré et/ou métabolisé dans le lumen de l’intestin grêle (duodénum, jéjunum et iléon).

Pentasa 1 g suppositoires et Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale ont été développés pour libérer des concentrations élevées de mésalazine dans la région distale du tractus intestinal et garantir une faible absorption systémique. La diffusion du suppositoire se limite au rectum, tandis que la suspension rectale se diffuse sur l’ensemble du rectum, du sigmoïde et du côlon descendant.


Absorption

Le profil d’absorption présente une importante variation interindividuelle.

Sur la base des données de récupération urinaire chez des volontaires sains, la disponibilité biologique de Pentasa peut être estimée à approximativement 30% après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre une et six heures après administration. Un schéma posologique de 1 x 4 g de mésalazine par jour et de 2 x 2 g de mésalazine par jour révèle une exposition systémique (AUC) comparable pendant 24 heures et indique une libération continue de la mésalazine à partir de la formulation pendant la période du traitement. Après administration orale, un état d’équilibre est atteint après un traitement de cinq jours.

Poids moléculaire de mésalazine : 153,13 g/mol; acétyl-mésalazine : 195,17 g/mol.

Le transit et la libération de la mésalazine après administration orale sont indépendants de la prise concomitante de nourriture, mais l’exposition systémique peut être augmentée.

L’absorption après administration rectale est faible et déterminée par la dose, la formulation et le degré de dispersion. Sur la base de la récupération urinaire chez des volontaires sains à l’état d’équilibre, qui recevaient une dose quotidienne de 2 g (2 x 1 g), environ 10% de la dose est absorbée après administration d’un suppositoire, contre environ 15 à 20% après administration d’une suspension rectale.

Distribution

La liaison aux protéines est d’environ 50% pour la mésalazine, et d’environ 80% pour l’acétyl-mésalazine.

Biotransformation

La mésalazine est transformée en N-acétyl-mésalazine (acétyl-mésalazine) tant par métabolisme présystémique à travers la muqueuse intestinale que par métabolisme systémique dans le foie, principalement par NAT-1. Une certaine acétylation se produit également dans le lumen intestinal, sous l’effet de bactéries du colon. Seule une faible quantité de mésalazine est transformée en d’autres métabolites (par hydroxylation, par exemple). L’acétylation s’avère être indépendante du phénotype acétyleur du patient.
Le rapport métabolique entre l’acétyl-mésalazine et la mésalazine dans le plasma après administration orale varie entre 3,5 et 1,3 après une administration quotidienne de 3 x 500 mg et 3 x 2 g, respectivement, ce qui indique une acétylation dose-dépendante susceptible d’arriver à saturation.

Élimination

Compte tenu de la libération continue de mésalazine au départ de Pentasa dans l’ensemble du tractus gastro-intestinal, il n’est pas possible de déterminer la demi-vie d’élimination après administration orale. Cependant, dès que la formulation n’est plus présente dans le tractus gastro-intestinal, l’élimination succèdera à la demi-vie plasmatique de la mésalazine non-enrobée administrée par voie orale ou intraveineuse, ce qui est d’environ 40 minutes, tandis que celle de l’acétyl-mésalazine avoisine les 70 minutes.
Après prise orale (dans des conditions d’équilibre), les deux substances sont éliminées dans les urines (environ 20 à 40% de la dose, essentiellement sous forme de l’acétyl-mésalazine) et les fèces (40 à 60% de la dose, dont 20 à 40% sous forme de l’acétyl-mésalazine et 10 à 30% sous forme de la mésalazine). L’excrétion urinaire se compose principalement de l’acétyl-mésalazine.

Caractéristiques chez les patients

Les modifications physiopathologiques telles que diarrhée et acidité élevée dans les intestins pendant une maladie inflammatoire active de l’intestin n’influencent que faiblement la libération de la mésalazine dans la muqueuse intestinale après administration orale. Une excrétion urinaire de l’ordre de 20 à 25% de la dose quotidienne a été observée chez des personnes dont le transit intestinal était accéléré. Cela s’accompagnait également d’une augmentation correspondante de l’excrétion fécale.

L’exposition systémique après l’administration de Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale est significativement plus faible chez les patients avec colite ulcéreuse active que chez les patients en rémission.
Chez les patients atteints d’un trouble de la fonction hépatique ou rénale, le ralentissement de l’élimination et l’augmentation des concentrations plasmatiques systémiques de mésalazine et de l’acétyl-mésalazine qui en découlent peuvent entraîner un risque accru d’effets indésirables néphrotoxiques.

Des effets néphrotoxiques ont été démontrés dans toutes les espèces testées. Les doses utilisées chez le rat et le singe et les concentrations plasmatiques aux NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels) dépassent d’un facteur 2 à 7,2 les doses et les concentrations plasmatiques utilisées chez l’homme. En général, les doses toxiques chez l’animal sont cinq à dix fois supérieures aux doses utilisées chez l’homme.
Aucune toxicité significative n’a été observée au niveau du tractus gastro-intestinal, du foie ou du système hématopoïétique chez l’animal.

Les systèmes de test in vitro et les études in vivo n’ont mis en évidence aucun effet mutagène ou clastogène. Les études du potentiel tumorigène réalisées chez la souris et le rat n’ont mis en évidence aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée à la substance.

Les études effectuées chez l’animal avec de la mésalazine administrée par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la grossesse, le développement embryo-fœtal, la parturition ou le développement postnatal.

Pentasa 500 mg et 1 g comprimés à libération prolongée
Povidone – éthylcellulose – stéarate de magnésium – talc – cellulose microcristalline

Pentasa Sachet 1 g, 2 g et 4 g granulés à libération prolongée
Éthylcellulose – povidone

Pentasa 1 g suppositoires
Povidone – stéarate de magnésium – polyéthylène glycol – talc

Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale
Édétate disodique – métabisulfite de sodium – acétate de sodium – acide chlorhydrique concentré – eau à 100 ml

Sans objet.

Pentasa 500 mg et 1 g comprimés à libération prolongée : 3 ans.
Pentasa Sachet 1 g, 2 g et 4 g granulés à libération prolongée : 2 ans.
Pentasa 1 g suppositoires : 3 ans.
Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale : 3 ans.

Pentasa 500 mg comprimés à libération prolongée et Pentasa 1 g suppositoires
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l’emballage d’origine.

Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pentasa 1 g comprimés à libération prolongée
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pentasa Sachet 1 g, 2 g et 4 g granulés à libération prolongée
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pentasa 500 mg comprimés à libération prolongée
Plaquette (alu/alu) ou pot en verre contenant 90, 100 ou 300 comprimés.

Pentasa 1 g comprimés à libération prolongée
Plaquette (alu/alu) contenant 60 comprimés.

Pentasa Sachet 1 g granulés à libération prolongée
Emballage contenant 50 ou 150 sachets (polyester/alu/LDPE).

Pentasa Sachet 2 g granulés à libération prolongée
Emballage contenant 60 ou 120 sachets (polyester/alu/LDPE).

Pentasa Sachet 4 g granulés à libération prolongée
Emballage contenant 20, 30, 50 ou 100 sachets (polyester/alu/LDPE).

Pentasa 1 g suppositoires
Plaquette (alu/alu) avec 14 ou 28 suppositoires et 14 ou 28 doigtiers.

Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale
Emballage de 7 flacons en polyéthylène prêts à l’emploi, munis d’une valve. Chaque flacon est conditionné dans un sachet en aluminium rempli d’azote.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pentasa 500 mg comprimés à libération prolongée (plaquette) :  20/11/1991 -
Pentasa 500 mg comprimés à libération prolongée (pot) :  01/10/2001 -
Pentasa 1 g comprimés à libération prolongée :  01/09/2015 - 31/03/2020
Pentasa Sachet 1 g granulés à libération prolongée :  28/02/2000 -
Pentasa Sachet 2 g granulés à libération prolongée :  25/06/2009 - 05/01/2017
Pentasa Sachet 4 g granulés à libération prolongée :  22/02/2017 -
Pentasa 1 g suppositoires :  21/01/1994 -
Pentasa 1 g/100 ml suspension rectale :  11/04/1990 -