Ryeqo ne doit être prescrit qu’après un diagnostic minutieux.

Examen médical/consultation

Avant d’instaurer ou de reprendre un traitement par Ryeqo, il convient de recueillir tous les antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux). La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde d’utilisation (voir rubrique 4.4). Pendant le traitement, des bilans doivent être réalisés périodiquement conformément à la pratique clinique habituelle.

Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant le début du traitement par Ryeqo (voir rubrique 4.3). Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées pendant au moins un mois après le début du traitement. Une grossesse doit être exclue avant d’instaurer un traitement par Ryeqo.

Risque de maladies thromboemboliques

L’utilisation de médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de thrombo-embolie veineuse ou artérielle (TEV ou TEA) par rapport à l’absence d’utilisation.

Le risque de TEV ou de TEA avec Ryeqo n’a pas été établi. Ryeqo contient un œstrogène et un progestatif à des doses inférieures à celles utilisées dans les contraceptifs hormonaux combinés, en association avec le rélugolix, un antagoniste des récepteurs de la GnRH (gonadotropin-releasing hormone) qui inhibe la sécrétion d’œstrogènes et de progestérone par les ovaires. Les taux d’estradiol avec Ryeqo se situent à un niveau observé en début de la phase folliculaire du cycle menstruel (voir rubrique 5.1).

En cas de survenue d’une TEV ou d’une TEA, le traitement doit être arrêté immédiatement. Ryeqo est contre-indiqué chez les femmes ayant des antécédents ou présentant une thrombo-embolie veineuse ou artérielle (voir rubrique 4.3).

Facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les femmes utilisant un médicament à base d’œstrogène et de progestatif peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1. Facteurs de risque de TEV

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent Ryeqo.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :
−                gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
−                douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position débout ou lors de la marche ;
−                sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :
−                apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
−                toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
−                douleur thoracique aiguë ;
−                étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
−                battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Facteurs de risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de médicaments œstroprogestatifs et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles chez les femmes utilisant un médicament à base d’œstrogène et de progestatif peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2. Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent Ryeqo.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
−                apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
−                apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
−                apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
−                apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
−                céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
−                perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde peuvent inclure :
−                douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
−                sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
−                sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
−                transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
−                faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
−                battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Risque de perte osseuse
Après une diminution initiale non cliniquement pertinente de la densité minérale osseuse (DMO), celle-ci s'est stabilisée après 12 à 24 semaines de traitement et est restée stable par la suite (mesurée jusqu'à 2 ans). La diminution moyenne des DMO au cours de la première année de traitement par Ryeqo a été de 0,69 %.
Cependant, une diminution supérieure 3 % a été observée chez 21 % des patients.

Par conséquent, il est recommandé d'effectuer un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement et, par la suite, lorsque cela est jugé approprié. En fonction du degré de modification de la DMO, il peut être nécessaire de reconsidérer les bénéfices et les risques de Ryeqo.

Avant l’instauration du traitement, il convient d’évaluer le rapport bénéfice/risque de Ryeqo chez les patientes ayant des antécédents de fracture liée à un faible traumatisme ou d’autres facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse, y compris chez les patientes recevant un traitement susceptible d’affecter la DMO. Il est recommandé de réaliser un examen DXA avant de débuter le traitement par Ryeqo chez ces patientes. Ryeqo ne doit pas être débuté si le risque associé à la perte de DMO est supérieur au bénéfice potentiel du traitement.

Tumeurs hépatiques ou hépatopathie

Ryeqo est contre-indiqué chez les femmes présentant des tumeurs hépatiques, qu’elles soient bénignes ou malignes, ou une hépatopathie tant que les résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique ne sont pas redevenus normaux (voir rubrique 4.3). Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’un ictère.

Lors des essais cliniques, des augmentations transitoires asymptomatiques de l’alanine aminotransférase (ALAT) sérique au moins 3 fois la limite supérieure de la plage de référence ont été observées chez < 1 % des participantes traitées par Ryeqo. Des tests d’exploration de la fonction hépatique dont les résultats sont très anormaux peuvent rendre nécesaire l’arrêt de l’utilisation de Ryeqo tant que ces résultats ne sont pas redevenus normaux.

Insuffisance rénale

L’exposition au rélugolix est augmentée chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2), pour autant, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 4.2). La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse n’est pas connue.

Modifications du flux menstruel

Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement une diminution des pertes menstruelles ou une aménorrhée dans les deux premiers mois de traitement.

Lors de l’évaluation à la semaine 24, les femmes traitées par Ryeqo pour des fibromes utérins pouvaient présenter une aménorrhée (51,6 %), des saignements menstruels (15,4 %) ou des saignements irréguliers (31,9 %). Par ailleurs, lors des évaluations à la semaine 52 et à la semaine 104, une aménorrhée pouvait être observée respectivement chez 70,6 % et chez 58,3 % des femmes recevant Ryeqo.
Concernant les patientes souffrant d’endométriose, une aménorrhée pouvait être observée chez la majorité d’entre elles (65,2 %) lors de l’évaluation à la semaine 24, ce chiffre passant à 76,6 % lors de l’évaluation à la semaine 52 et à 82,3 % lors de l’évaluation à la semaine 104.

En cas de ménorragies persistantes, la patiente doit en informer son médecin.

Propriétés contraceptives de Ryeqo

Ryeqo confère une contraception adéquate lorsqu’il est utilisé pendant au moins un mois (voir rubrique 4.2). Cependant, les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l’ovulation reprendra rapidement après l’arrêt du traitement. Par conséquent, une contraception alternative doit être débutée immédiatement après l’arrêt du traitement.

Diminution de l’aptitude à reconnaître une grossesse

Les femmes sous Ryeqo présentent fréquemment une aménorrhée ou une diminution de l’abondance, de l’intensité ou de la durée des menstruations.

Cette modification du flux menstruel peut altérer l’aptitude à reconnaître la survenue d’une grossesse en temps utile. Réaliser un test de grossesse en cas de suspicion de grossesse et arrêter le traitement si la grossesse est confirmée.

Prolapsus ou expulsion des fibromes utérins

Les fibromes utérins sous-muqueux sont fréquents (15 % à 20 % des femmes présentant des fibromes utérins) et certains de ces fibromes peuvent descendre via le col de l’utérus ou être expulsés, parfois avec une aggravation transitoire des saignements utérins. Les femmes chez lesquelles la présence de fibromes utérins sous-muqueux est connue ou suspectée doivent être informées du risque de prolapsus ou d’expulsion des fibromes utérins lorsqu’elles sont traitées par Ryeqo. Elles doivent contacter leur médecin en cas de réapparition des ménorragies après une amélioration des saignements survenue sous traitement par Ryeqo.

Dépression

Une surveillance attentive des femmes ayant des antécédents de dépression s’impose et le traitement par Ryeqo doit être interrompu en cas de réapparition d’une dépression à un stade sévère. Les données sont limitées concernant le lien entre Ryeqo ou d’autres médicaments contenant de l’estradiol et des progestatifs et la survenue d’une dépression ou l’exacerbation d’une dépression existante. Il est conseillé aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur ou de symptômes de dépression, y compris peu de temps après l’instauration du traitement.

Hypertension

Bien que de faibles augmentations de la pression artérielle aient été rapportées chez les femmes prenant Ryeqo, les augmentations cliniquement pertinentes sont rares. Cependant, en cas d’hypertension cliniquement significative persistante survenant au cours du traitement par Ryeqo, celle-ci doit être traitée et le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué. Si le traitement par Ryeqo est interrompu, il peut être repris lorsque les valeurs tensionnelles se normalisent avec un traitement antihypertenseur.

Maladies de la vésicule biliaire

Des cas de survenue ou d’aggravation d’une maladie de la vésicule biliaire, d’une cholélithiase ou d’une cholécystite ont été rapportés avec l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs, y compris avec Ryeqo, mais les preuves d’un lien avec Ryeqo ne sont pas concluantes. 

Analyses biologiques

L’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs peut avoir une incidence sur les résultats de certaines analyses biologiques, notamment les paramètres biochimiques des fonctions hépatiques, thyroïdiennes, surrénaliennes et rénales, les concentrations plasmatiques des protéines (le transport), telles que la transcortine et les fractions de lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et fibrinolyse. Les variations observées restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire.

Lactose

Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit congénital en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les recommandations concernant les interactions avec Ryeqo reposent sur les évaluations des interactions de chacun des composants.

Effets possibles des autres médicaments sur les composants de Ryeqo

Rélugolix

Inhibiteurs oraux de la glycoprotéine P (P-gp) :
L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inhibiteurs oraux de la P-gp n’est pas recommandée. Le rélugolix est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2) et, lors d’une étude d’interaction avec l’érythromycine, un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du cytochrome P450 (CYP) 3A4, l’aire sous la courbe (ASC) ainsi que la concentration maximale (C_max) de rélugolix avaient augmenté respectivement de 4,1 fois et de 3,8 fois. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp peut accroître l’exposition du rélugolix, notamment certains médicaments anti-infectieux (p. ex. érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), médicaments antifongiques (kétoconazole, itraconazole), médicaments antihypertenseurs (p. ex. carvédilol, vérapamil), médicaments antiarythmiques (p. ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), médicaments antiangoreux (p. ex. ranolazine), ciclosporine, inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir). Si l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp en une ou deux prises par jour (p. ex. azithromycine) ne peut être évitée, Ryeqo doit être pris en premier et un intervalle d’au moins 6 heures doit être observé avant la prise de l’inhibiteur de la P-gp ; une surveillance plus fréquente des patientes visant à déceler les effets indésirables sera nécessaire.

Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou de la P-gp :
L’administration concomitante de Ryeqo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp n’est pas recommandée. Lors d’une étude clinique d’interaction avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, la C_max et l’ASC du rélugolix avaient diminué respectivement de 23 % et de 55 %. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp, tels que les anticonvulsivants (p. ex. carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate), les médicaments anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine, griséofulvine) ; le millepertuis (Hypericum perforatum) ; le bosentan et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir, bocéprévir, télaprévir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du rélugolix et il peut en résulter une diminution des effets thérapeutiques.

Inhibiteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante du rélugolix avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp (voriconazole) n’a pas augmenté l’exposition du rélugolix de façon cliniquement significative. Par ailleurs, lors d’une étude clinique d’interaction, l’administration concomitante avec de l’atorvastatine, un inhibiteur faible de l’enzyme CYP3A4, n’a pas modifié l’exposition du rélugolix de façon cliniquement significative.

L’effet des médicaments associés sur l’exposition au rélugolix d’après les essais cliniques et les recommandations sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3. Effet des médicaments associés sur l’exposition au rélugolix (ASC_0-∞, C_max ; par ordre décroissant d’ampleur) d’après les essais cliniques et recommandations

*Les données présentées sous forme de variation de x fois représentent le rapport entre l’administration concomitante et l’administration de rélugolix seul. Les données présentées sous forme de variation en % représentent la différence en % par rapport à l’administration du rélugolix seul.
**Pour plus de détails, consultez le RCP Orgovyx, l'effet de la dose de 40 mg n'a pas été étudié, mais il devrait être plus important.
« ↑ » indique une augmentation, « ↓ » indique une diminution.
ASC = aire sous la courbe ; C_max = concentration maximale ; QD = une fois par jour ; BID = deux fois par jour ; TID = trois fois par jour ; QID = quatre fois par jour

Estradiol et acétate de noréthistérone

Inhibiteurs du CYP3A4 :
Les médicaments qui inhibent l’activité des enzymes intervenant dans le métabolisme hépatique des médicaments, comme le kétoconazole par exemple, peuvent augmenter les concentrations circulantes des composants œstrogène et noréthistérone de Ryeqo.

Inducteurs des enzymes du CYP :
Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues comme étant des inducteurs des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450, telles que les anticonvulsivants (p. ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus comme étant des inhibiteurs puissants, sont également des inducteurs et ils peuvent diminuer l’exposition aux œstrogènes et progestatifs.

Des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs. Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes peut conduire à une diminution de l’efficacité en termes de protection contre la perte osseuse. Par conséquent, l’utilisation concomitante à long terme d’inducteurs des enzymes hépatiques avec Ryeqo n’est pas recommandée.

Effets possibles des composants de Ryeqo sur les autres médicaments

Rélugolix :
Le rélugolix est un inducteur faible du CYP3A4. Après administration concomitante avec des doses de rélugolix de 40 mg par jour, l’ASC et la C_max du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, avaient diminué respectivement de 18 % et de 26 %. Cependant, d’après l’étude clinique menée avec le midazolam, le rélugolix ne devrait pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats du CYP3A4.

Le rélugolix est un inhibiteur de la BCRP (breast cancer resistance protein) in vitro ; par conséquent, une étude d’interaction a été menée avec la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1). Après administration concomitante avec des doses de rélugolix de 40 mg par jour, l’ASC et la C_max de la rosuvastatine avaient diminué respectivement de 13 % et de 23 %. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs ; par conséquent, aucun ajustement de la dose de rosuvastatine administrée de façon concomitante n’est recommandé. Les effets cliniques de Ryeqo sur les autres substrats de la BCRP n’ont pas été évalués et la pertinence des autres substrats de la BCRP n’est pas connue.

Il est possible que le rélugolix entraîne la saturation de la P-gp intestinale à la dose de 40 mg, car le rélugolix présente des pharmacocinétiques plus que proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 10 et 120 mg, ce qui pourrait se traduire par une augmentation de l’absorption des médicaments associés qui sont des substrats de la P-gp sensibles. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) n’a été observée en cas d’administration concomitante avec le rélugolix ; celui-ci ne devrait pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats de la P-gp.

Estradiol et acétate de noréthistérone :
Les médicaments œstroprogestatifs peuvent avoir un impact sur le métabolisme de certaines autres substances actives. Ainsi, les concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (p. ex. ciclosporine) soit diminuer (p. ex. lamotrigine) avec l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement de la dose de ces médicaments peut s’avérer nécessaire.

Femmes en âge de procréer

Ryeqo inhibe l’ovulation chez les femmes prenant la dose préconisée et permet une contraception adéquate. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception non hormonale pendant un mois après l’instauration du traitement et pendant sept jours suite à un oubli d’au moins deux comprimés consécutifs. L’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l’ovulation reprendra rapidement après l’arrêt du traitement par Ryeqo. Avant d’arrêter le traitement, il convient donc de discuter avec la patiente des méthodes de contraception appropriées et une autre contraception doit être débutée immédiatement après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré que l’exposition au rélugolix en début de grossesse peut accroître le risque de fausse couche (voir rubrique 5.3). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse.

Ryeqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’une grossesse.

Il semble que le risque d’effets délétères ne soit pas augmenté ou soit faible chez les enfants nés de mères ayant pris par inadvertance des œstroprogestatifs comme contraceptif oral en début de grossesse. Le risque accru de TEV pendant la période du post-partum doit être pris en considération lors de la reprise du traitement par Ryeqo (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Les données non cliniques ont mis en évidence l’excrétion du rélugolix dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données disponibles concernant l’excrétion du rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel chez la femme, ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Des quantités détectables d’œstrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait maternel de femmes recevant un traitement par œstroprogestatif. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu.

L’allaitement est contre-indiqué pendant l’utilisation de Ryeqo (voir rubrique 4.3) et pendant deux semaines après l’arrêt du traitement par Ryeqo.

Fertilité

Ryeqo inhibe l’ovulation et entraîne souvent une aménorrhée. L’ovulation et les menstruations réapparaîtront rapidement après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.1).

Ryeqo n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des doses uniques de rélugolix allant jusqu’à 360 mg (neuf fois la dose de 40 mg recommandée en clinique) ont été administrées à des hommes et des femmes en bonne santé et ont été généralement bien tolérées.

Des surdosages allant jusqu’à deux fois la dose recommandée ont été rapportés au cours du développement clinique du rélugolix en association avec l’estradiol et l’acétate de noréthistérone, sans notification d’événements indésirables.
Des soins de soutien sont recommandés en cas de surdosage. Les quantités de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.

Aucun effet délétère grave n’a été rapporté après l’ingestion aiguë par de jeunes enfants de fortes doses de médicaments à base d’œstrogènes. Un surdosage d’estradiol et d’acétate de noréthistérone peut provoquer des nausées et des vomissements et une hémorragie de privation peut survenir chez les femmes.

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, antagonistes de la GnRH, Code ATC : H01CC54

Mécanisme d’action

Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans l’antéhypophyse et les inhibe. Chez l’homme, l’inhibition du récepteur de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’antéhypophyse. Il en résulte une diminution des concentrations circulantes de LH et de FSH. La diminution des concentrations de FSH empêche la croissance et le développement des follicules ovariens, ce qui conduit à une diminution de la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui empêche la sécrétion de progestérone. Par conséquent, Ryeqo confère une contraception adéquate lorsqu’il est pris pendant au moins un mois (voir rubrique 4.2).

L’estradiol est identique à l’hormone endogène et est un agoniste puissant des sous-types de récepteurs nucléaires aux œstrogènes (ER). L’administration d’estradiol exogène permet d’atténuer les symptômes associés à un état hypoœstrogénique, tels que les symptômes vasomoteurs et la diminution de la densité minérale osseuse.

L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse. Dans la mesure où les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, leur administration non compensée augmente le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’ajout d’un progestatif réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les œstrogènes chez les femmes non hystérectomisées.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur les hormones hypophysaires et ovariennes
Après l’administration de rélugolix, une diminution rapide, dose-dépendante des concentrations circulantes de LH, de FSH et d’estradiol est observée. Une diminution quasi-totale des concentrations d’estradiol, à des niveaux proches de ceux observés dans la post-ménopause, est observée avec la dose de 40 mg. Sur l’ensemble des études cliniques, les concentrations moyennes d’estradiol étaient toujours maintenues à un taux d’au moins 10 pg/mL plus élevé avec Ryeqo comparativement au rélugolix seul. Lors des études cliniques de phase III menées avec Ryeqo, les concentrations médianes d’estradiol avant la prise d’une dose après 24 semaines étaient d’environ 33 pg/mL chez les patientes présentant des fibromes utérins et d’environ 38 pg/ml chez les patientes présentant une endométriose, ce qui correspond aux concentrations d’estradiol associées au début de la phase folliculaire du cycle menstruel. La progestérone a été maintenue à des taux < 3,0 ng/mL avec Ryeqo dans les deux populations de patientes.

Effets sur l’ovulation
Lors d’une étude à une seule cohorte, menée chez des femmes non ménopausées en bonne santé, l’administration de Ryeqo en une prise par jour pendant 84 jours a fortement inhibé la croissance folliculaire tout au long de la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant d’environ 6 mm) et a entraîné une inhibition de l’ovulation, évaluée à l’aide du score Hoogland et Skouby, chez 100 % des femmes. Après l’arrêt du traitement, la reprise de l’ovulation chez toutes les femmes pour lesquelles une évaluation était disponible (66 sur 67) est survenue dans les 43 jours (moyenne : 23,5 jours).

Fibromes utérins

Efficacité et sécurité sur une période de 24 semaines
L’efficacité et la sécurité de Ryeqo en une prise par jour chez les patientes présentant des fibromes utérins ont été évaluées lors de deux études de prolongation ouvertes internationales, randomisées, en double aveugle, placebo contrôlées, d’une durée de 24 semaines, menées chez des patientes âgées de 18 à 50 ans présentant des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins (études L1 et L2). Les fibromes utérins devaient avoir été confirmés par échographie et le volume des pertes sanguines menstruelles devait être ≥ 80 mL, objectivé par la méthode de l’hématine alcaline.

Les deux études comportaient trois groupes de traitement : les femmes étaient randomisées de façon à recevoir du rélugolix 40 mg + de l’estradiol 1 mg et de l’acétate de noréthistérone 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) pendant 24 semaines ou un placebo pendant 24 semaines ou du rélugolix 40 mg pendant 12 semaines suivi du rélugolix 40 mg associé à E2/NETA pendant 12 semaines. L’âge médian des femmes était de 42 ans et l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m². Environ 49,4 % des femmes étaient noires, 44,7 % caucasiennes et 5,9 % appartenaient à un autre groupe ethnique.

Réduction des saignements menstruels abondants
Dans les deux études, le pourcentage de femmes répondeuses au traitement, définies par un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL et une réduction d’au moins 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles par rapport à l’inclusion, était plus élevé chez les femmes traitées par Ryeqo que chez celles recevant le placebo et la différence était statistiquement significative. Les réductions du volume des pertes sanguines menstruelles ont été observées dès la première évaluation (semaine 4). Les résultats des autres critères secondaires associés aux saignements sont présentés dans le tableau 5. Tous les critères secondaires principaux étaient contrôlés par un risque alpha.

Tableau 5. Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une partie des critères secondaires d’efficacité dans les études L1 et L2 (fibromes utérins)

^a Une femme répondeuse au traitement est définie comme une femme ayant obtenu un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL avec une réduction d’au moins 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles par rapport à l’inclusion sur les 35 derniers jours de traitement.
^b La valeur p < 0,0001 correspond à la comparaison de Ryeqo versus placebo stratifiée en fonction du volume de pertes sanguines menstruelles à l’inclusion (< 225 mL, ≥ 225 mL) et de la région géographique (Amérique du Nord, reste du monde).
^c L’aménorrhée est définie comme une aménorrhée, de petits saignements (« spotting ») ou des saignements négligeables (pertes sanguines menstruelles < 5 mL) rapportés dans le carnet d’observance électronique lors de deux visites consécutives.
^d Chez les patientes présentant un taux d’hémoglobine ≤ 10,5 g/dL à l’inclusion.
^e Chez les patientes présentant une douleur modérée ou sévère à l’inclusion.
Abréviations : UFS-QoL : Uterine Fibroid Symptoms and Quality of Life (questionnaire sur la qualité de vie liée aux symptômes des fibromes utérins).

Endométriose

Efficacité et sécurité sur une période de 24 semaines
L’efficacité et la sécurité de Ryeqo en une prise par jour chez les patientes présentant une endométriose ont été évaluées lors de deux études de prolongation ouvertes internationales, randomisées, en double aveugle, placebo contrôlées, d’une durée de 24 semaines, menées chez des patientes âgées de 18 à 50 ans présentant douleurs modérées à sévères associées à l’endométriose (études S1 et S2). L’endométriose devait avoir été confirmée par visualisation directe au cours d’une intervention chirurgicale et/ou par l’histologie et les patientes devaient présenter des douleurs modérées à sévères évaluées sur une échelle numérique (EN) à 11 points.

Les deux études comportaient trois groupes de traitement : les femmes étaient randomisées de façon à recevoir du rélugolix 40 mg + de l’estradiol 1 mg et de l’acétate de noréthistérone 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) pendant 24 semaines ou un placebo pendant 24 semaines ou du rélugolix 40 mg pendant 12 semaines suivi du rélugolix 40 mg associé à E2/NETA pendant 12 semaines. Les patientes étaient éligibles à l'inclusion si elles souffraient de douleurs modérées à sévères avant la période de sélection jusqu'à la fin de la période de pré-inclusion (c'est-à-dire au moins deux cycles). Un pourcentage élevé (83,2 %) de la population des études S1 et S2 rapportait avoir fait l’objet d’interventions chirurgicales/de procédures antérieures pour le traitement de l’endométriose. Un faible pourcentage (8 %) de la population étudiée n'a pas signalé de traitement chirurgical ou médical antérieur à l'inclusion dans les études. À l’inclusion, la plupart des patientes (92,6 %) utilisaient des antalgiques pour des douleurs pelviennes, parmi lesquelles 29,1 % des patientes de l’étude S1 et 48,4 % des patientes de l’étude S2 qui utilisaient des opiacés. Les autres traitements pharmacologiques de l’endométriose les plus fréquemment rapportés étaient le diénogest (19,4 %), les contraceptifs œstroprogestatifs oraux (15,2 %) et les agonistes de la GnRH (7,6 %). L’âge médian des femmes était de 34 ans et l’indice de masse corporelle moyen de 26 kg/m². Environ 91 % des femmes étaient caucasiennes, 6 % noires et 3 % appartenaient à un autre groupe ethnique.

Réduction des dysménorrhées et des douleurs pelviennes non menstruelles
Les études S1 et S2 avaient deux co-critères principaux, consistant en 2 analyses de répondeuses. Dans les deux études, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de répondeuses a été observé, défini comme une réduction des dysménorrhées d’au moins 2,8 points par rapport à l’inclusion sur les 35 derniers jours de traitement, sans augmentation de l’utilisation d’antalgiques (ibuprofène ou opiacé), défini comme une réduction du score de douleurs pelviennes non menstruelles d’au moins 2,1 points par rapport à l’inclusion sur les 35 derniers jours de traitement, sans augmentation de l’utilisation d’antalgiques (ibuprofène ou opiacé) (tableau 6).

Tableau 6. Résultats obtenus sur les co-critères principaux d’efficacité dans les études S1 et S2 (endométriose)

^a Les femmes répondeuses au traitement étaient les patientes dont le score des dysménorrhées à l’EN avait diminué de ≥ 2,8 points entre l’inclusion et la semaine 24/FdT et qui n’avaient pas augmenté l’utilisation des antalgiques spécifiés dans l’étude pour les douleurs pelviennes à la semaine 24/FdT par rapport à l’inclusion.
^b Les femmes répondeuses au traitement étaient les patientes dont le score des DPNM à l’EN avait diminué de ≥ 2,1 points entre l’inclusion et la semaine 24/FdT et qui n’avaient pas augmenté l’utilisation des antalgiques spécifiés dans l’étude pour les douleurs pelviennes à la semaine 24/FdT par rapport à l’inclusion.
^c La valeur p < 0,0001 correspond à la comparaison de Ryeqo versus placebo ajustée en fonction du score de douleurs à l’inclusion, du délai depuis le diagnostic chirurgical initial d’endométriose et de la région géographique.
Abréviations : DPNM = douleurs pelviennes non menstruelles ; EN = scores à l’échelle numérique (0 = pas de douleur, 10 = pire douleur imaginable) ; N = nombre de patientes.

Les résultats des critères secondaires principaux d’efficacité sont présentés dans le tableau 7. Tous les critères secondaires principaux étaient contrôlés par un risque alpha.

Tableau 7. Résultats obtenus sur une partie des critères secondaires d’efficacité dans les études S1 et S2 (endométriose)

^a Les MMC étaient basées sur un modèle à effets mixtes avec le traitement, la valeur à l’inclusion, la visite, la région géographique (Amérique du Nord, reste du monde), le délai depuis le diagnostic chirurgical initial d’endométriose (< 5 ans, ≥ 5 ans) et l’interaction traitement par visite inclus comme effets mixtes ; la visite a également été incluse dans le modèle comme effet aléatoire pour chaque patiente et une matrice de covariance non structurée a été appliquée.
b Variation entre l’inclusion et la semaine 24 //Fdt
c à la semaine 24/ FdT
Abréviations : DPNM = douleurs pelviennes non menstruelles ; EN = échelle numérique ; ES = erreur standard ; FdT = fin du traitement ; MMC = moyenne estimée par la méthode des moindres carrés ; N = nombre de patientes ; NETA = acétate de noréthistérone.

Mesures de la densité minérale osseuse (DMO) sur une période de 104 semaines
L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par examen DXA aux semaines 12, 24, 36, 52 et 104. Au total, 477 femmes présentant des fibromes utérins ayant terminé les études pivotales de 24 semaines (études L1 et L2) ont été incluses dans une étude d’extension de 28 semaines, en ouvert, avec un seul bras de traitement (étude L3), au cours de laquelle toutes les femmes recevaient Ryeqo. Au total, 228 femmes ayant terminé l’étude d’extension ont été incluses dans une étude supplémentaire de 52 semaines (étude de retrait du traitement randomisée) au cours de laquelle elles ont été à nouveau randomisées pour recevoir soit Ryeqo soit un placebo. Au total, 802 femmes présentant une endométriose ayant terminé les études pivotales de 24 semaines (études S1 et S2) ont été incluses dans l’étude d’extension (étude S3), au cours de laquelle toutes les femmes recevaient Ryeqo.
Les mesures de la DMO sur une période de 104 semaines chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose sont résumées dans le tableau 8.

Tableau 8. Mesures de la densité minérale osseuse (DMO) sur une période de 104 semaines chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MMC = moyenne estimée par la méthode des moindres carrés ; N = nombre de patientes.
^a Variation en % par rapport à l’inclusion ; ^b La majorité des patientes randomisées dans le groupe placebo dans l’étude de retrait du traitement randomisée ont été traitées par Ryeqo dans un délai d’environ 2 cycles en cas de reprise des saignements menstruels abondants.

Dans le groupe Ryeqo, les variations en pourcentage de la MMC de la DMO au niveau du rachis lombaire entre l’inclusion et la semaine 52 et la semaine 104 étaient respectivement de -0,69 % et ‑0,40 %.

Sur une période de 12 mois après l'arrêt de Ryeqo, chez les patientes atteintes d'endométriose qui répondaient aux critères de perte de DMO, des signes de récupération ou une tendance à la récupération ont été observés chez 100 % des femmes au niveau de la colonne lombaire.

Mesures de la DMO sur une période de 12 semaines chez des femmes présentant des fibromes utérins ou une endométriose recevant le rélugolix en monothérapie
Chez les femmes traitées par le rélugolix en monothérapie pendant 12 semaines, dans les études L1 et L2, S1 et S2, la DMO au niveau du rachis lombaire a diminué de -1,86 % par rapport à l’inclusion. La différence à la semaine 12 de la variation en pourcentage de la DMO entre les femmes traitées par Ryeqo et celles traitées par le rélugolix en monothérapie était statistiquement significative, ce qui montre l’efficacité de l’utilisation du rélugolix en association avec E2/NETA (Ryeqo) pour limiter la perte osseuse.

Pour remettre en contexte les effets de Ryeqo sur la variation en pourcentage de la DMO au cours d’un traitement de 52 semaines, une étude observationnelle chez des femmes présentant des fibromes utérins ou une endométriose non traitées, appariées en fonction de l’âge, a été menée afin de caractériser longitudinalement la DMO des femmes non ménopausées âgées de 18 à 50 ans (étude de l’histoire naturelle de la maladie). Sur la période d’observation de 52 semaines, il y a eu une variation minimale de la DMO avec un traitement par Ryeqo par rapport à celle observée dans une cohorte de femmes non ménopausées présentant des fibromes utérins ou une endométriose, appariées en fonction de l’âge.

Effets sur l’endomètre
Dans les études cliniques, aucun cas d’hyperplasie de l’endomètre ou de carcinome de l’endomètre évalué par biopsie n’a été observé chez les femmes traitées par Ryeqo jusqu’à 52 semaines.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ryeqo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement des fibromes utérins ou de l’endométriose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration orale d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé dans des conditions de jeûne sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées

Abréviations : ASC_0-∞ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps entre le temps zéro extrapolé et l’infini ; C_max = concentration maximale observée ; E1 = estrone ; E2 = estradiol ; NET = noréthistérone ; T_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée ;
T_1/2 = demi-vie.
Remarque : dans ce tableau, les paramètres pharmacocinétiques de l’estradiol et de l’estrone non conjuguée présentés sont ajustés par rapport à la valeur initiale. Les moyennes arithmétiques et les écarts-type sont indiqués sauf pour t_max, pour lequel sont indiqués la médiane et les intervalles (minimum, maximum). L’ASC_0-∞ est indiquée en ng*h/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg*h/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. La C_max est indiquée en ng/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée.

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo en une prise par jour pendant six semaines chez des femmes non ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 10.

Tableau 10. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses répétées chez des femmes non ménopausées

Abréviations : ASC_0-24 = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps pendant un intervalle d’administration (24) ; C_max = concentration maximale observée ; E1 = estrone ; E2 = estradiol ; NET = noréthistérone ; t_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée.
Remarque : les moyennes arithmétiques et les écarts-type sont indiqués sauf pour t_max, pour lequel sont indiqués la médiane et les intervalles (minimum, maximum). L’ASC_0-24 est indiquée en ng*h/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg*h/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. La C_max est indiquée en ng/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. La demi-vie efficace du rélugolix est estimée à partir des ratios d’accumulation sur la base des valeurs d’ASC après administration de doses répétées de rélugolix de 40 mg.

Absorption

L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par le transporteur d’efflux P-gp, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant un premier pic en 0,25 heure après la prise suivi par un ou plusieurs pics d’absorption jusqu’à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %. Après administration de Ryeqo avec un repas hypercalorique riche en graisses, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix avaient diminué respectivement de 38 % et de 55 % par rapport à l’état de jeûne.

Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à l’état de jeûne, les concentrations de l’estradiol non conjugué ont augmenté lentement, les concentrations moyennes atteignant un pic 8 heures après la prise. Après administration de Ryeqo à la suite d’un repas hypercalorique riche en graisses, aucun effet cliniquement significatif des aliments sur l’exposition à l’estradiol ou aux métabolites des œstrogènes n’a été observé.

Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est métabolisé rapidement en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à l’état de jeûne, les concentrations de la noréthistérone étaient quantifiables initialement 0,5 heure après la prise et ont augmenté rapidement ensuite, les concentrations moyennes atteignant un pic en une heure.

Effets des aliments
La prise au cours d’un repas a diminué l’ASC et la C_max du rélugolix respectivement de 38 % et de 55 % par rapport aux conditions de jeûne ; cependant, la diminution de l’exposition au rélugolix est considérée comme non cliniquement significative. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone n’a été observé.

Distribution

Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68 % et 71 %, avec un ratio sang total/plasma moyen de 0,78. L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans les mêmes proportions à la SHBG (sex hormone-binding globulin ; entre 36 % et 37 %) et à l’albumine (61 %), tandis que seulement 1 à 2 % restent sous forme libre. La valeur du volume apparent de distribution (Vz) de 19 x 10³ L dérivée de l’étude sur la biodisponibilité absolue après administration intraveineuse indique que le rélugolix est distribué abondamment dans les tissus. La distribution de l’estradiol exogène et de l’estradiol endogène est similaire. Les œstrogènes sont abondamment distribués dans le corps et sont généralement retrouvés à des concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles.

Biotransformation

Les études in vitro ont montré que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif hépatique du rélugolix étaient le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite A et le métabolite B, respectivement par les enzymes CYP3A4/5 et CYP2C8.

Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. L’estradiol est métabolisé principalement dans le foie et l’intestin, mais également dans les organes cibles, avec la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catéchol-œstrogènes et plusieurs dérivés sulfocongugués et glucuroconjugués des œstrogènes. Les œstrogènes sont excrétés avec la bile, hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique), puis éliminés principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extra-hépatique), le CYP3A4, le CYP3A5, le CYP1B1 et le CYP2C9, sont impliquées dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.

Les métabolites les plus importants de la noréthistérone sont les isomères de la 5-alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone, qui sont excrétés principalement dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués.

Élimination

Après absorption, environ 20 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et 80 % sont éliminés par métabolisme via différentes voies métaboliques mineures et/ou par sécrétion biliaire de la substance active sous forme inchangée. Environ 38 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite C) dans les fèces et dans les urines. Le métabolite C, qui est formé par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également la substance active non absorbée.

Les demi-vies d’élimination terminales (t_1/2) moyennes du rélugolix, de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique d’un comprimé de Ryeqo sont respectivement de 61,5 heures, 16,6 heures et 10,9 heures. L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’administration en une prise par jour. Le degré d’accumulation de rélugolix après administration en une prise par jour est de deux fois environ, ce qui reflète une demi-vie efficace d’environ 25 heures et justifie l’administration du rélugolix en une prise par jour.

L’accumulation de l’estradiol et de la noréthistérone rapportée après administration en une prise par jour est comprise entre 33 % et 47 % ; toutefois, lors de leur administration concomitante avec le rélugolix, un inducteur faible du métabolisme intestinal (pré-systémique) médié par le CYP3A, l’accumulation de l’estradiol devrait être similaire ou légèrement plus faible.

Linéarité/non-linéarité

Le rélugolix est associé à des augmentations de l’exposition plus que proportionnelles à la dose, sur un niveau de doses comprises entre 1 et 80 mg, et ce de façon plus prononcée aux doses supérieures à 20 mg ; cela pourrait être lié à la saturation de la P-gp intestinale, avec pour effet une augmentation de la biodisponibilité orale.
La pharmacocinétique du rélugolix en une prise de 40 mg par jour est indépendante du temps.

Populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques pour une dose unique n’étaient pas différents entre les volontaires en bonne santé japonaises et caucasiennes, ce qui indique l’absence de sensibilité ethnique sur la pharmacocinétique du rélugolix. L’analyse pharmacocinétique de population laisse supposer qu’il n’existe pas de différences cliniques significatives de l’exposition au rélugolix en fonction de l’âge, de l’appartenance ethnique, du poids ou de l’IMC. L’estradiol et l’acétate de noréthistérone étant tous deux des composants bien connus de médicaments hormonaux combinés, aucune étude n’a été réalisée dans des populations particulières.

Insuffisance rénale
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix ont été augmentées respectivement de 1,5 fois et de 1,1 fois, par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance rénale modérée, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix ont toutes deux été augmentées de 1,5 fois par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction rénale normale. L’insuffisance rénale légère n’a pas été une covariable significative pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle de pharmacocinétique de population. Bien qu’il soit nécessaire d’observerdes précautions pour traiter des patientes atteintes d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.4), aucun ajustement de la dose de Ryeqo n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).
L’effet d’une maladie rénale au stade terminal avec ou sans recours à l’hémodialyse sur la pharmacocinétique de l’estradiol, de la noréthistérone et du rélugolix, les composants de Ryeqo, n’a pas été évalué chez les femmes non ménopausées. Les quantités de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.

Insuffisance hépatique
Ryeqo ne doit pas être utilisé chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement de la dose de Ryeqo n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix avaient diminué respectivement de 31 % et de 24 % par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix avaient respectivement diminué de 5 % et augmenté de 1,2 fois par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction hépatique normale.

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec le rélugolix en association avec l’estradiol et l’acétate de noréthistérone. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d’organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d’exposition (ASC) comparables à ceux obtenus en clinique à la dose humaine recommandée de 40 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez les rats ; cependant, le rélugolix n’interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce.

Chez les animaux de laboratoire, une létalité embryonnaire a été observée avec l’estradiol ou le valérate d’estradiol, y compris à des doses relativement faibles ; des malformations de l’appareil génito-urinaire et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

La noréthistérone, comme les autres progestatifs, a provoqué une virilisation des fœtus femelles chez les rats et les singes. Après administration de doses élevées de noréthistérone, des effets létaux ont été observés sur les embryons.

Allaitement

Chez les rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au jour 14 post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique deux heures après l’administration, avec une diminution à des taux faibles dans les 48 heures suivant la prise. La majorité de la radioactivité retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.

Évaluation du risque environnemental

Les études portant sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 6.6)

Lactose monohydraté
Mannitol (E421)
Glycolate d’amidon sodique
Hydroxypropylcellulose (E463)
Stéarate de magnésium (E572)
Hypromellose type 2910 (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un agent déshydratant, fermés par un bouchon sécurité-enfant (child proof) en polypropylène, scellé par induction, contenant 28 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 84 comprimés pelliculés.
Plaquette thermoformée en PVC/Al avec un agent déshydratant, emballée dans un sachet en feuille triplex PET/Al/PE contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 84 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 16 juillet 2021