Pour le traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que lorsque les symptômes altèrent la qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation attentive des risques et des bénéfices doit être réalisée au moins annuellement et le THS ne sera maintenu que si le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen médical/suivi
Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement hormonal, une anamnèse personnelle et familiale complète doit être effectuée. Un examen clinique (y compris pelvien et mammaire) doit être réalisé en tenant compte de l’anamnèse et des contre-indications et précautions d’emploi. Au cours du traitement, il est également recommandé de procéder à des examens médicaux périodiques dont la fréquence et la nature seront adaptées à chaque patiente. Les femmes seront informées des modifications mammaires devant être signalées à leur médecin ou infirmière (voir ‘Cancer du sein’ ci-dessous). Des examens, y compris les procédures d’imagerie appropriées, par ex. une mammographie, doivent être réalisés selon les pratiques de dépistage actuelles et adaptés aux nécessités cliniques individuelles.
Le profil pharmacocinétique du Rewellfem montre qu’il y a très peu d’absorption systémique de l’estradiol pendant le traitement (voir rubrique 5.2). Cependant, comme il s’agit d’un médicament de
THS, les éléments suivants doivent être pris en considération, en particulier en cas d’utilisation répétée ou prolongée de ce produit.

Situations nécessitant une surveillance
Si l’un des états suivants est présent, est survenu précédemment, et/ou s’est aggravé lors d’une grossesse ou d’un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces états sont susceptibles de récidiver ou de s’aggraver au cours du traitement par des estrogènes, en particulier :

• Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose ;
• Facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir ci-après) ;
• Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par ex. antécédents familiaux de cancer du sein au 1er degré ;
• Hypertension ;
• Affections hépatiques (par ex. adénome hépatique) ;
• Diabète sucré avec ou sans complications vasculaires ;
• Cholélithiase ;
• Migraines ou céphalées (sévères) ;
• Lupus érythémateux disséminé ;
• Antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
• Epilepsie ;
• Asthme ;
• Otosclérose.

Le profil pharmacocinétique de Rewellfem montre qu’il y a très peu d’absorption d’estradiol durant le traitement (voir rubrique 5.2). De ce fait, la réapparition ou l’aggravation des situations mentionnées ci-dessus est moins probable que lors d’un traitement systémique avec des estrogènes.

Motifs d’interruption immédiate du traitement
Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’une contre-indication et dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;
• augmentation significative de la pression artérielle ;
• première apparition de céphalées de type migraineux ;
• grossesse.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre
Les femmes dont l’utérus est intact qui ont été traitées précédemment par des estrogènes seuls, doivent être examinées avec attention afin d’exclure une hyperstimulation/malignité de l’endomètre avant de débuter un traitement avec Rewellfem.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est augmenté quand des estrogènes systémiques sont administrés seuls pendant de longues périodes. Pour les produits estrogéniques destinés à une application vaginale pour lesquels une exposition systémique à l’estrogène reste dans l’intervalle normalement observé après la ménopause, comme pour Rewellfem, il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif.

Pendant un traitement avec estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux une absorption systémique mineure peut se produire chez certaines patientes, en particulier pendant les deux premières semaines d’administration quotidienne. Cependant, les concentrations plasmatiques moyennes d’E2 (C_{moy (0-24)}) de tous les jours d’évaluation sont restées dans l’intervalle normalement observé après la ménopause chez toutes les patientes (voir rubrique 5.2).

On ne sait avec certitude si l’utilisation prolongée (plus d’un an) ou répétée d’estrogènes appliqués localement dans le vagin est sans danger pour l’endomètre. Par conséquent, si le traitement est répété, il faudra le réévaluer au moins annuellement, en ayant une attention particulière pour tout symptôme d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre.

En règle générale, un traitement substitutif avec des estrogènes ne sera pas prescrit pour plus d’un an sans effectuer un nouvel examen clinique comprenant un examen gynécologique. Si, à quel que moment que ce soit, des saignements ou des spottings surviennent au cours du traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l’endomètre pour exclure toute pathologie maligne. Il est recommandé aux patientes de consulter leur médecin en cas de survenue de saignements ou de spottings pendant leur traitement avec Rewellfem.

Une monothérapie estrogénique peut induire une prémalignité ou une transformation maligne des foyers résiduels d’endométriose. Une surveillance étroite est recommandée lors de l’utilisation de ce médicament chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle.

Les risques suivants ont été associés aux THS systémiques et s'appliquent dans une moindre mesure aux produits estrogéniques destinés à une application vaginale pour lesquels une exposition systémique à l’estrogène reste dans l’intervalle normalement observé après la ménopause. Cependant, ils devraient être pris en compte en cas d'utilisation à long terme ou répétée de ce médicament.

Cancer du sein
Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analyse suggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des oestrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les oestrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

Cancer ovarien
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.
Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS systémique à base d’estrogènes seuls, qui apparaît dans les 5 ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

Thromboembolie veineuse
Les THS systémiques sont associés à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c.-à-d. une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. L’apparition d’un tel épisode est plus probable au cours de la première année de THS que par la suite (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque accru de TEV et la prise d’un THS pourrait accroître ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).
Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus sont entre autres l’utilisation d’estrogènes, un âge avancé, une opération chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/période postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans la survenue d’une TEV.

Comme pour tout patient en période post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV post-opératoire. Si une immobilisation prolongée doit faire suite à une intervention chirurgicale élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente sera à nouveau complètement mobile.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais ayant des antécédents familiaux au premier degré de thrombose à un âge précoce, un dépistage peut être proposé après en avoir attentivement présenté les limitations (seuls certains désordres thrombophiliques peuvent être mis en évidence lors d’un dépistage).

Si un désordre thrombophilique associé à des antécédents familiaux de thrombose est identifié ou si le trouble est ‘sévère’ (par ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une association de plusieurs déficits), les THS sont contre-indiqués.

La balance bénéfice-risque de l’utilisation d’un THS chez les femmes prenant déjà un traitement anticoagulant chronique doit être attentivement évaluée.

Si une TEV se produit après l’instauration du traitement, celui-ci doit être interrompu. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin dès la survenue d’un éventuel symptôme thromboembolique (par ex. gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie des artères coronaires
Les données des études randomisées contrôlées n’ont révélé aucune augmentation du risque de maladie des artères coronaires chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement systémique à base d’estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique
Le traitement systémique à base d’estrogènes seuls est associé à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres affections
Les estrogènes peuvent induire une rétention hydrique et, par conséquent, les patientes présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être étroitement surveillées.

Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées lors d’un traitement substitutif avec des estrogènes ou lors d’un traitement hormonal substitutif, en raison de l’observation sous estrogénothérapie de rares cas d’augmentation importante des triglycérides plasmatiques responsables de pancréatites.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

Les estrogènes augmentent les taux de la ‘thyroxine-binding globulin’ (TBG), conduisant à une augmentation des taux circulants totaux d’hormones thyroïdiennes (mesurés par PBI (protein bound iodine)), de T4 (par colonne ou radio-immunoessai) ou de T3 (par radio-immunoessai). La fixation de T3 sur les résines est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations de T3 et T4 libres ne sont pas modifiées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la protéine transporteuse du cortisol (corticoid binding globulin, CBG) et la protéine transporteuse des hormones sexuelles (sex-hormone binding globulin, SHBG) peuvent être augmentés, entraînant respectivement une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations en hormone libre ou biologiquement active sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’absorption systémique de l’estradiol lors d’une administration locale vaginale étant minimale (voir rubrique 5.2 ‘Propriétés pharmacocinétiques’), l’effet sur les protéines plasmatiques de liaison est probablement moins prononcé qu’avec un traitement hormonal systémique. Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. L’étude WHI tend à démontrer une augmentation du risque de démence probable chez les femmes commençant un traitement continu à base d’estrogènes seuls ou combiné après 65 ans.

L’applicateur intravaginal peut causer des lésions locales mineures, en particulier chez les patientes présentant une atrophie vaginale sévère.

Les données relatives aux risques associés aux THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, compte-tenu du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice-risque pourrait être plus favorable chez ces dernières que chez les femmes plus âgées.

Du fait de l'administration par voie vaginale et de l’absorption systémique minimale, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables avec Rewellfem. Cependant, les interactions avec d’autres traitements vaginaux appliqués localement devraient être envisagées.

Grossesse
Rewellfem n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient durant le traitement par Rewellfem, ce dernier doit être arrêté immédiatement. A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques sur l’exposition accidentelle du fœtus à des estrogènes n’ont pas montré d’effet tératogène ni foetotoxique.

Allaitement
Rewellfem n’est pas indiqué au cours de l’allaitement.

Aucun effet connu.

Rewellfem est destiné à être administré par voie intravaginale et la dose d’estradiol est très faible. Par
conséquent, le risque de surdosage est très faible. Cependant, en cas de surdosage, le traitement sera
symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes naturels et semi-synthétiques, monocomposés. Code ATC : G03CA03

Le principe actif, le 17ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain.

Le 17ß-estradiol endogène induit et maintient les caractéristiques sexuelles féminines primaires et secondaires. L'effet biologique du 17ß-estradiol est obtenu par l’intermédiaire de plusieurs récepteurs aux estrogènes spécifiques. Le complexe stéroïde-récepteur se lie à l'ADN des cellules et induit la synthèse de protéines spécifiques.

La maturation de l'épithélium vaginal dépend des estrogènes. Ceux-ci augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et diminuent le nombre de cellules basales sur les frottis vaginaux.

Les estrogènes maintiennent le pH vaginal autour de la normale (4,5) ce qui favorise le développement d’une flore bactérienne normale.

Traitement des symptômes vaginaux du déficit en estrogènes : les estrogènes administrés par voie vaginale soulagent les symptômes de l’atrophie vaginale due au déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Une étude multicentrique randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo a été réalisée pendant 12 mois afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux dans le traitement des symptômes de l’atrophie vaginale post-ménopausique.

Après 12 semaines de traitement avec estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux, l’évolution par rapport au début de l’étude a montré une amélioration significative, en comparaison avec le placebo, des trois critères primaires : l’Indice et la Valeur de Maturation Vaginale, la normalisation du pH vaginal et le soulagement des symptômes uro-génitaux modérés/sévères considérées comme les plus gênants par les patientes.

La tolérance d’estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux sur l’endomètre a été évaluée lors de l’étude pré-citée et lors d’un deuxième essai multicentrique réalisé en ouvert. Au total, 386 femmes ont subi une biopsie de l’endomètre au début de l’étude puis après 52 semaines de traitement. Le taux d’incidence d’hyperplasie et/ou de carcinome était de 0,52% (IC 95% : 0,06%, 1,86%), ne montrant aucune augmentation du risque.

Un essai de 6 semaines contrôlé par placebo avec estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux a confirmé des améliorations significatives de la Valeur de Maturation Vaginale et la normalisation de la valeur du pH.

Absorption
Les estrogènes sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. Après administration vaginale, l’estradiol est absorbé tout en évitant le métabolisme de premier passage.

Une étude randomisée de 12 semaines, monocentrique, en ouvert, à dose multiple et en groupes parallèles a été menée pour évaluer l’étendue de l’absorption systémique de l’estradiol contenu dans un comprimé d’estradiol de 10 microgrammes. Les patientes ont été randomisées en deux groupes 1:1 pour recevoir soit un comprimé vaginal de 10 microgrammes ou de 25 microgrammes d’estradiol. Les taux plasmatiques d’estradiol (E2), d’estrone (E1) et de sulfate d’estrone (E1S) ont été évalués. L’ASC_(0-24) pour les taux plasmatiques d’E2 a augmenté de façon quasi-proportionnelle après l’administration de comprimés vaginaux de 10 microgrammes et de 25 microgrammes d’estradiol. L’ASC_(0-24) a montré des taux d’estradiol systémique plus élevé pour les comprimés d’E2 de 10 microgrammes, par rapport au début d’étude, lors des jours 1, 14 et 83 de traitement, la différence étant significative lors du jour 1 et 14 (Tableau 1). Cependant, les concentrations plasmatiques moyennes d’E2 (C_{moy (0-24)}) de tous les jours d’évaluation sont restées dans l’intervalle normalement observé après la ménopause chez toutes les patientes. Les données des jours 82 et 83 ne montrent pas d’effets cumulatifs par rapport au début de l’étude lors du traitement d’entretien avec une administration deux fois par semaine.

Tableau 1 Valeurs des paramètres pharmacocinétiques des concentrations plasmatiques d’estradiol (E2) : estradiol 10 microgrammes comprimé vaginal

Les taux d’estrone et de sulfate d’estrone observés après 12 semaines d’administration d’estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux n’ont pas dépassé leur niveau du début de l’étude, c'est-à-dire qu’aucune accumulation d’estrone ou de sulfate d’estrone n’a été observée.

Une nouvelle étude pharmacocinétique de 14 jours avec Rewellfem a confirmé ces résultats.

Distribution
La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans le corps et sont généralement retrouvés à des fortes concentrations dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) et à l’albumine.

Biotransformation
Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même façon que les estrogènes endogènes. Les transformations métaboliques ont lieu principalement dans le foie. L’estradiol est converti de façon réversible en estrone. Tous deux peuvent être convertis en estriol, qui est le métabolite urinaire principal. Chez les femmes ménopausées, une partie significative des estrogènes circulants existe sous forme sulfoconjuguée, en particulier le sulfate d’estrone, qui sert de réservoir circulant à la formation d’estrogènes plus actifs.

Elimination
L’estradiol, l’estrone et l’estriol sont éliminés par voie urinaire avec les métabolites glucurono- et sulfoconjugués.

Populations particulières de patientes
L’absorption systémique d’estradiol lors d’un traitement par estradiol 10 microgrammes comprimés vaginaux a uniquement été évaluée chez les femmes ménopausées, âgées de 60-70 ans (en moyenne 65,4 ans).

Le 17ß-estradiol est une substance bien connue. Les études non-cliniques n’ont pas fourni de données additionnelles pertinentes par rapport à la tolérance clinique que celles figurant déjà dans d’autres rubriques du RCP.

Noyau du comprimé :
Hypromellose
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium

Pelliculage :
Hypromellose
Macrogol

Sans objet.

2 ans.

Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Rewellfem 10 microgrammes comprimés vaginaux sont conditionnés sous plaquettes en PVC/PVDC/aluminium.
Les plaquettes sont emballées dans des boîtes en carton accompagnées d'applicateurs scellés séparément dans une feuille d'aluminium.

Taille des emballages :
18 ou 24 comprimés vaginaux avec un applicateur dans chaque boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

On s’attend à ce que le 17β-estradiol constitue un risque pour le milieu aquatique, en particulier pour
les populations de poissons.
Voir rubrique 4.2 pour les instructions relatives au nettoyage et à l'élimination du dispositif d'application.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 02/10/2020