• En cas de traitement par Tamoplex, on a rapporté un nombre accru de cancers de l’endomètre et de sarcomes utérins (surtout des tumeurs malignes mixtes de Müller). Le mécanisme sous-jacent reste inconnu, mais il est sans doute associé à l’effet de type œstrogénique du Tamoplex. Il faut immédiatement examiner toute femme, traitée ou ayant été traitée par Tamoplex, présentant des symptômes gynécologiques anormaux (principalement des saignements vaginaux).
• Lors d’études cliniques, réalisées chez des patientes traitées par tamoxifène pour un cancer du sein, on a rapporté la survenue de tumeurs, primaires ou secondaires, atteignant d’autres endroits que l’endomètre ou l’autre sein. Aucun lien de causalité n’a été établi, et la pertinence clinique de ces observations reste confuse.
• Dans la littérature, on a constaté que les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 présentaient des taux plasmatiques faibles d’endoxifène, l’un des principaux métabolites actifs du tamoxifène (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de médicaments inhibant le CYP2D6 peut induire une réduction des concentrations du métabolite actif endoxifène. Éviter donc, si possible, l’utilisation d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet ou bupropion) pendant le traitement par tamoxifène (voir rubriques 4.5 et 5.2).
• La réaction au niveau d’une zone antérieurement irradié (radiation recall) a été très rarement rapportée chez les patientes sous Tamoplex qui ont reçu précédemment une radiothérapie. La réaction est habituellement réversible après arrêt temporaire du traitement et la ré-instauration du traitement peut entraîner une réaction plus faible. L’interruption du traitement devra être considérée attentivement sur base individuelle, basée sur la balance entre le risque potentiel et le bénéfice.
• Tamoplex contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• Des réactions cutanées potentiellement fatales (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)) ont été signalées au cours de l’utilisation de tamoxifène. Il faut avertir les patients concernant les signes et symptômes de ces réactions et les surveiller étroitement à ce sujet. Le risque de survenue d’un SSJ est le plus élevé pendant les premières semaines du traitement. En présence de signes ou symptômes de SSJ (p. ex. éruption cutanée progressive s’accompagnant souvent de vésicules ou de lésions muqueuses), le traitement par tamoxifène doit être arrêté. La prise en charge du SSJ fournit les meilleurs résultats si le diagnostic est précoce et si le traitement suspect est immédiatement arrêté. L’arrêt précoce du traitement es associé à un meilleur pronostic. Si un patient a présenté un SSJ pendant l’utilisation de tamoxifène, le traitement par tamoxifène ne doit jamais être réinstauré chez ce patient.

• On ne peut pas associer le Tamoplex et les médicaments présentant une activité œstrogénique.
• Si l’on administre simultanément le Tamoplex et un anticoagulant de type coumarinique, une augmentation de l’effet anticoagulant est possible. Dans ce cas, il est conseillé de suivre étroitement le patient.
• En cas d’administration concomitante de Tamoplex et d’un cytostatiques, on observe un risque accru de complications thrombo-emboliques (voir également rubrique 4.8. “Effets indésirables”).
• Chez l’être humain, la principale voie (connue) de métabolisation du tamoxifène est la déméthylation, catalysée par l’enzyme CYP3A4. Dans la littérature, on a rapporté une interaction pharmacocinétique avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, avec une réduction consécutive des taux plasmatiques de tamoxifène. La pertinence clinique de ces observations reste encore inconnue.
• Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, causant une réduction de 65 à 75 % des taux plasmatiques d’une des formes les plus actives du médicament, c.-à-d. l’endoxifène, a été rapportée dans la littérature. Au cours de certaines études, une réduction de l’efficacité du tamoxifène a été rapportée en cas d’utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS (p. ex. paroxétine). Étant donné qu’il est impossible d’exclure une réduction de l’effet du tamoxifène, éviter si possible l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p. ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet ou bupropion) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Grossesse
Pendant la grossesse, on ne peut pas utiliser Tamoplex.
Chez des femmes traitées par tamoxifène, on a rapporté quelques avortements spontanés, des complications néonatales et des décès du fœtus. Cependant, aucun lien de causalité n’a été démontré. Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction ont été réalisées chez le rat, le lapin et le singe : elles n’ont révélé aucun potentiel tératogène.
On n’a traité par tamoxifène qu’un nombre limité de femmes enceintes. Chez les femmes jeunes, l’exposition in utero au tamoxifène ne donnait lieu ni à une adénose vaginale ni à un carcinome “à cellules claires” (vaginal ou cervical).
Lors d’un traitement par tamoxifène, il faut déconseiller aux femmes de tomber enceinte. En cas de vie sexuelle active, elles doivent utiliser une contraception non hormonale.
Avant de débuter un traitement par tamoxifène, il faut exclure une grossesse, en examinant soigneusement les femmes en âge de procréer. 
En cas de désir éventuel de grossesse, pendant ou dans les 2 mois suivant la fin d’un traitement par tamoxifène, il faut informer les femmes concernant les risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement
Il n’est pas établi que le tamoxifène s’élimine dans le lait maternel. Cependant, l’usage de Tamoplex est déconseillé pendant la période d’allaitement. Au moment de décider l’arrêt, soit du traitement, soit de l’allaitement, il faut prendre en compte la nécessité du médicament.

Avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines, les patients doivent attendre de voir la façon dont ils réagissent au Tamoplex.

Aucun surdosage ne s’est encore produit. Cependant, sur base de considérations théoriques, on peut supposer qu’un surdosage occasionne un renforcement des effets indésirables pharmacologiques mentionnés ci-dessus. Lors d’une étude clinique, réalisée chez des patients traités par des doses quotidiennes de 20 à 40 mg, pendant 17 mois, à plus de 12 à 16 reprises, on a observé des modifications cornéennes et maculaires, s’accompagnant de plaintes de vision trouble. Chez l’animal, des observations ont démontré qu’un surdosage extrême (100 à 200 fois, 20 à 40 mg par jour) provoque des effets œstrogéniques. On ne connaît aucun antidote spécifique, et le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Anti-œstrogènes.
Code ATC : L02BA01.

Le tamoxifène est un médicament non stéroïdien, ayant une structure tri-phényle-éthylène. Au niveau de différents tissus, il présente un spectre complexe d’effets pharmacologiques, reposant tant sur un antagonisme que sur un agonisme œstrogénique. Le tamoxifène exerce un effet agoniste sur les récepteurs œstrogéniques du squelette et du foie, mais il exerce un effet antagoniste sur ceux du tissu mammaire ; au niveau de l'endomètre, le tamoxifène est un agoniste partiel.

Le statut de polymorphisme du CYP2D6 peut être associé à une variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Le statut de métaboliseur lent peut être associé à une réponse réduite. Les conclusions à tirer pour le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 ne sont pas totalement établies (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2)

Génotype du CYP2D6
Les données cliniques disponibles suggèrent que chez les patients homozygotes pour des allèles non fonctionnels du CYP2D6, l’effet du tamoxifène peut être réduit dans le traitement du cancer du sein.
Les études disponibles ont été principalement réalisées chez des femmes post-ménopausées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Le pic plasmatique du tamoxifène est atteint 4 à 7 heures après une prise orale. Il se lie de manière importante aux protéines plasmatiques. La clairance plasmatique serait biphasique et le temps de demi-vie terminale peut s’élever à 7 jours. Le tamoxifène subit un métabolisme important, formant le métabolite principal, le N-déméthyl-tamoxifène. A l’état d’équilibre, le temps de demi-vie de ce métabolite s’élève à environ 14 jours. Les différents métabolites du tamoxifène possèderaient une activité pharmacologique équivalente à celle du tamoxifène lui-même. Le tamoxifène s’élimine lentement dans les selles, essentiellement sous forme conjuguée. De faibles quantités sont également éliminées dans les urines. Le tamoxifène subit une circulation entéro-hépatique.
Après une administration quotidienne de 20 mg de tamoxifène, durant 3 mois, les concentrations plasmatiques (à l’état d’équilibre) du tamoxifène et du N-déméthyl-tamoxifène s’élevaient respectivement à 122 ng/ml (71-183 ng/ml) et à 353 ng/ml (152-706 ng/ml).
Le tamoxifène est principalement métabolisé par le CYP3A4 en N-déméthyl-tamoxifène, qui est à son tour métabolisé par le CYP2D6 en un autre métabolite actif, l’endoxifène. Chez les patients ayant un déficit de l’enzyme CYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont environ 75% plus faibles que chez les patients ayant une activité normale du CYP2D6. L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 induit une réduction similaire des taux circulants d’endoxifène.

Lors d’une série d’études de mutagénicité, réalisées in vitro et in vivo, le tamoxifène ne présentait aucun caractère mutagène. Au cours de certains tests in vitro et d'études de génotoxicité in vivo, réalisées chez des rongeurs, le tamoxifène était génotoxique. Lors d’études à long terme, réalisées chez la souris, au moyen de doses variant entre 5 et 50 mg/kg, on a également observé la survenue de tumeurs gonadiques. Au cours d’études réalisées chez le rat, au moyen de doses de 20 mg/kg/jour, on a observé une incidence accrue de cataracte. Avec des doses de 35 mg/kg/jour, des tumeurs hépatiques sont survenues. Cependant, la pertinence clinique de ces observations n’est pas encore établie.
Lors d’études réalisées chez les rongeurs, concernant le développement fœtal du système reproducteur, on a associé le tamoxifène à des modifications équivalentes à celles induites par l’estradiol, l’éthinylestradiol, le clomifène et le diéthylstilbestrol (DES). Même si la pertinence clinique de ces modifications reste inconnue, certaines de ces modifications (certainement l’adénose vaginale) correspondent à celles que l’on peut observer chez des jeunes femmes ayant subi une exposition in utero au DES, et présentant un risque de 1 sur 1000 de développer un carcinome “à cellules claires”, au niveau vaginal ou cervical.

Fécule de pommes de terre
Lactose monohydraté
Polyvidone
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Gel de silice colloïdal

Sans objet.

5 ans

A conserver à température ambiante (15-25° C).

Emballages contenant 30, 50, 100 et 250 comprimés de 10 mg + Emballage unitaire.
Emballages contenant 100 comprimés, 28 comprimés (4 films thermosoudés de 7 comprimés) et 84 comprimés (12 films thermosoudés de 7 comprimés) de 20 mg + Emballage unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Date de première autorisation :
10 mg: 11-01-1988
  20 mg: 09-03-1992
Date de dernier renouvellement : 28/02/2005