Troubles respiratoires du sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires du sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie du sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Dépression respiratoire
Comme avec d'autres opioïdes puissants, une dépression respiratoire cliniquement significative peut se produire dans l’intervalle de dose recommandée chez des patients recevant des doses thérapeutiques de buprénorphine.
Temgesic doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction respiratoire est compromise (ex. : bronchopneumopathie chronique obstructive, asthme, cœur pulmonaire, diminution de la réserve respiratoire, hypoxie, hypercapnie ou dépression respiratoire préexistante). Il convient d'user d'une prudence particulière lorsque Temgesic est administré à des patients prenant ou ayant pris récemment des médicaments ayant des effets dépresseurs sur le SNC/la fonction respiratoire. En présence des facteurs de risque physiques ou pharmacologiques mentionnés ci-dessus, les patients doivent être suivis et une réduction de la dose peut être envisagée.

Dépendance
La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes μ ; son administration à long terme induit une dépendance à ce type d'opioïde. Des études menées chez l'animal ainsi que l'expérience clinique ont démontré que la buprénorphine pouvait entraîner une dépendance psychologique et physique, mais à un moindre niveau qu'un agoniste complet (ex. : morphine).
Après une utilisation au long cours, un arrêt brutal du traitement est déconseillé car il peut provoquer un syndrome de sevrage dont l'apparition peut être retardée.
Chez les patients susceptibles d'en souffrir, la dépendance peut conduire à l'auto-administration du médicament lorsque la douleur n'est plus présente. Les patients ne doivent pas dépasser la dose de Temgesic prescrite par leur médecin, et doivent être incités à consulter leur médecin s'ils prennent actuellement d'autres médicaments sur ordonnance ou s'ils reçoivent d'autres prescriptions.

Utilisation chez les patients dépendants aux opioïdes
Temgesic peut induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes recevant des agonistes complets des opioïdes comme la méthadone ou l'héroïne.
De la même manière, il convient d'être prudent lors de la prescription de Temgesic comme analgésique à des patients connus pour être toxicomanes ou ayant des antécédents de dépendance aux opioïdes. Le niveau de dépendance actuel aux opioïdes des patients ayant des antécédents d'abus ou de mésusage des opioïdes doit être évalué avant de débuter un traitement par des analgésiques à base de buprénorphine.

Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine a été évalué dans une étude réalisée après commercialisation. En raison de la métabolisation importante de la buprénorphine, on retrouve des taux plasmatiques de buprénorphine élevés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent être surveillés des signes et symptômes de toxicité ou de surdosage causés par des taux élevés de buprénorphine. Temgesic doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.3 et 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère l’utilisation de buprénorphine est contre-indiquée.

Il a été démontré que la buprénorphine augmente la pression intracholédocienne à un niveau similaire de celui induit par les autres analgésiques opioïdes, et doit donc être administrée avec précaution aux patients souffrant de dysfonction des voies biliaires.

Utilisation chez les patients en ambulatoire
Temgesic peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à la réalisation de tâches potentiellement dangereuses comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Les patients doivent par conséquent être mis en garde.

Interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux central
Les patients recevant Temgesic alors qu'ils sont déjà traités par d'autres dépresseurs du système nerveux central peuvent présenter une dépression accrue du SNC. Lorsqu'un traitement combiné de ce type est envisagé, il est particulièrement important que la dose de l'un ou des deux agents soit réduite (cf. rubrique 4.5).

Risque en cas d’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés
L’utilisation concomitante de buprénorphine et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques. S’il est décidé de prescrire la buprénorphine avec un médicament sédatif, la dose minimale efficace du sédatif doit être utilisée et la durée de traitement doit être la plus courte possible. Les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation puissent être détectés. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs professionnels de santé qu’ils doivent être vigilants à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique
L’administration concomitante de Temgesic et d’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

Effets cardiovasculaires
Temgesic peut provoquer un léger ralentissement du pouls et une diminution de la pression artérielle chez certains patients.
Comme d'autres opioïdes, Temgesic peut entraîner une hypotension orthostatique chez les patients en ambulatoire.

Traumatisme crânien et augmentation de la pression intracrânienne
Temgesic, comme d'autres opioïdes puissants, peut accroître la pression du liquide céphalorachidien et doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de traumatisme crânien, de lésions intracrâniennes et d'autres troubles associés à une élévation de la pression intracrânienne.
Temgesic peut produire un myosis et une altération du niveau de conscience susceptible d'interférer avec l'évaluation des patients.

Atteintes abdominales aiguës
Comme les autres agonistes des récepteurs opioïdes μ, la buprénorphine peut compliquer le diagnostic ou le suivi clinique des patients souffrant de pathologies abdominales aiguës.

Maladie rénale
L'élimination rénale joue un rôle relativement limité (environ 30 %) dans la clairance globale de la buprénorphine ; par conséquent, aucune modification de la dose basée sur la fonction rénale n'est généralement nécessaire. Les métabolites de la buprénorphine s'accumulent dans l'organisme des patients souffrant d'insuffisance rénale. Il convient d'agir avec prudence lors du traitement des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).

Autres avertissements concernant la classe d'opioïdes
Temgesic doit être administré avec précaution chez les patients présentant les caractéristiques suivantes :
•  patients âgés ou affaiblis
•  myxœdème ou hypothyroïdie
•  insuffisance corticosurrénale (ex. : maladie d'Addison)
•  dépression du SNC ou coma
•  psychoses toxiques
•  hypertrophie prostatique ou sténose urétrale
•  cyphoscoliose.

Excipients
Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Temgesic, solution injectable contient du glucose. Par conséquent, son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie rare).

Sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés
L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés majore le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en augmentant l’effet dépresseur du SNC. La dose du sédatif et la durée de son utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4). En cas d'association de ce produit avec des benzodiazépines, les patients doivent se conformer strictement à la prescription (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

Alcool
Temgesic ne doit pas être pris en association avec des boissons alcoolisées ou des médicaments qui contiennent de l'alcool. L'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine (voir également la rubrique 4.7).

Autres dépresseurs du système nerveux central
Ces associations augmentent la dépression du système nerveux central lorsque ces médicaments sont pris avec Temgesic. La baisse du niveau de vigilance peut rendre dangereuses la conduite et l'utilisation de machines.

Exemples de dépresseurs du système nerveux central : autres dérivés opioïdes (ex. : méthadone, anesthésiques analgésiques,  phénothiazines, autres tranquillisants et hypnotiques sédatifs, et antitussifs), certains antidépresseurs, des antagonistes sédatifs des récepteurs H1, des barbituriques, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines, des neuroleptiques, la clonidine et les substances dérivées.

Naltrexone
La naltrexone, un antagoniste opioïde, peut bloquer l'effet pharmacologique de la buprénorphine. Les patients traités par naltrexone peuvent ne pas ressentir les effets analgésiques escomptés avec la buprénorphine. Les patients qui ont développé une dépendance physique aux effets de la buprénorphine peuvent noter l'apparition soudaine d'effets de sevrage des opioïdes.

Autres analgésiques opioïdes
Les effets analgésiques des agonistes complets des récepteurs opioïdes peuvent être réduits par la compétition de l'agoniste partiel qu'est la buprénorphine.
Chez les patients qui ont développé une dépendance physiologique aux agonistes entiers des récepteurs opioïdes, l'administration de buprénorphine (agoniste partiel) peut entraîner des symptômes de sevrage (voir également « Utilisation chez les patients dépendants aux opioïdes » à la rubrique 4.4.).

Inhibiteurs du CYP3A4
La buprénorphine étant métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4, la coadministration de médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 peut provoquer une diminution de la clairance de la buprénorphine. Ainsi, les patients recevant de la buprénorphine en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 comme des antibiotiques de type macrolide (ex. : érythromycine, triacétyloléandomycine (TAO)), des antifongiques azolés (ex. : itraconazole, kétoconazole), des inhibiteurs de la protéase (ex. : ritanovir, indinavir, saquinavir), ou du gestodène, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Il convient d'agir avec prudence lors de l'administration de Temgesic à des patients recevant ces médicaments et, si nécessaire, des ajustements de la dose doivent être envisagés.

Inducteurs du CYP3A4
Les inducteurs du cytochrome P450, comme le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne, induisent la métabolisation de la buprénorphine et peuvent provoquer une augmentation de la clairance de la buprénorphine. Il convient d'agir avec prudence lors de l'administration de Temgesic à des patients recevant ces médicaments et, si nécessaire, des ajustements de la dose doivent être envisagés.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
D'après l'expérience que l'on a de la morphine, l'utilisation concomitante d'IMAO et de Temgesic peut, en théorie, produire une exagération des effets des opioïdes.

Phenprocoumone
Une suspicion d'interaction entre Temgesic et la phenprocoumone entraînant un purpura a été signalée.

Autre
L'halothane est connu pour réduire la clairance hépatique. Étant donné que l'élimination hépatique joue un rôle relativement important (environ 70 %) dans la clairance globale de la buprénorphine, des doses initiales plus faibles et une augmentation prudente de la dose peuvent s'avérer nécessaires lorsque de l'halothane est utilisé.

Grossesse
Il n'existe pas d'études bien contrôlées et adéquates menées chez la femme enceinte. Les produits faiblement dosés en buprénorphine doivent être utilisés pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel est supérieur au  risque potentiel pour le fœtus.
En fin de grossesse, des doses élevées, même sur une courte durée, peuvent induire une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la prise régulière de buprénorphine peut être responsable d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
C'est pourquoi, en cas d'administration occasionnelle de buprénorphine à forte dose ou de prises répétées en fin de grossesse, le suivi du nouveau-né doit être envisagé en raison du risque théorique de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage.

Allaitement
La buprénorphine et ses métabolites passant dans le lait maternel, Temgesic ne devrait pas être utilisé pendant l’allaitement.

De faibles doses de buprénorphine peuvent entraîner une somnolence, notamment lorsqu'elle est prise avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central. Il convient d'être prudent lors de la conduite ou l'utilisation de machines (voir la rubrique 4.5).

La buprénorphine semble avoir une large marge de sécurité en raison de ses propriétés d'antagoniste/agoniste partiel des opioïdes.
Bien que l'activité antagoniste de la buprénorphine puisse devenir évidente à des doses légèrement supérieures à l’intervalle de doses thérapeutiques recommandées, l’intervalle de doses thérapeutiques recommandées peut entraîner une dépression respiratoire significative sur le plan clinique dans certaines circonstances (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Symptômes
Un surdosage aigu peut se manifester par un myosis, une sédation, une hypotension ou une dépression respiratoire, pouvant aller jusqu'au décès.
Des nausées et des vomissements peuvent être observés.
Le principal symptôme nécessitant une intervention est la dépression respiratoire, qui peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès.

Traitement
En cas de surdosage, des mesures de soutien générales, dont une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient, seront mises en place. Il convient de procéder à un traitement symptomatique de la dépression respiratoire, après mise en œuvre des soins intensifs standard. Il faut dégager les voies respiratoires, mettre en place un eventilation assistée ou contrôler. Le patient doit être transféré dans un environnement disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires.
Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d’éviter l'inhalation du contenu digestif.
Le recours à un antagoniste opioïde (naloxone) est recommandé, en dépit de sa capacité relative à inverser les symptômes respiratoires de la buprénorphine par rapport à ses effets sur les agonistes opioïdes complets. On utilisera de l'oxygène, des liquides intraveineux, des vasopresseurs ainsi que d'autres mesures de soutien selon les indications. Le doxapram peut être utilisé ; ses effets cliniquement visibles sur la respiration peuvent néanmoins être de courte durée.
La naloxone peut s'avérer inefficace pour inverser la dépression respiratoire produite par la buprénorphine ; dès lors, la prise en charge primaire du surdosage consiste à rétablir une respiration suffisante à l'aide d'une ventilation artificielle, si nécessaire.
La longue durée d’action de la buprénorphine doit être prise en compte lors de la détermination de la durée du traitement nécessaire pour inverser les effets d'un surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine, ce qui peut se traduire par une réapparition des symptômes du surdosage en buprénorphine qui avaient pourtant été enrayés.

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques - dérivés de l'oripavine, Code ATC : N02AE01

La buprénorphine, dérivé de l'oripavine, est un analgésique opioïde ayant des propriétés agonistes-antagonistes s'exerçant sur les récepteurs µ (très haute affinité et faible activité intrinsèque). Ceci explique ses effets analgésiques, de dépression respiratoire, de myosis et de légère euphorie. On note en revanche l'absence d'effet dysphorique (hallucination) et d'augmentation de la pression dans l'artère pulmonaire. La buprénorphine peut avoir un effet sédatif et provoquer chez certains patients des nausées, des vomissements et parfois de la constipation.
La buprénorphine n'entraîne pas de libération d'histamine (pas de vasodilatation périphérique ni de prurit). La buprénorphine provoque peu de dépendance (psychique ou physique). Il n'y a pas d'accoutumance.

Par voie sublinguale, l'effet analgésique débute après 30 minutes et plafonne après 2 heures. Par voie parentérale, l'effet analgésique débute 10 à 15 minutes après l'injection et atteint son maximum entre 60 et 90 minutes après administration. Il y a peu de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet analgésique.
La buprénorphine est liée à plus de 90 % aux protéines plasmatiques. Sa durée d'action est de 6 à 8 heures. La buprénorphine subit un effet de premier passage hépatique important, justifiant son administration  sublinguale. La buprénorphine est métabolisée (N-désalkylbuprénorphine) au niveau hépatique et glycuronoconjuguée. Son élimination se fait dans la bile (75 %) et l'urine (25 %). Sa demi-vie d'élimination plasmatique est comprise entre 5 et 6 heures.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux :
Lactose, amidon de maïs, mannitol (E421), povidone, acide citrique anhydre, citrate de sodium, stéarate de magnésium.

Temgesic, solution injectable :
Glucose monohydraté, acide chlorhydrique dilué, eau pour préparations injectables.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux : 3 ans.
Temgesic, solution injectable : 3 ans.

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux :
Pas de précautions particulières de conservation.

Temgesic, solution injectable :
À conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux : boîtes de 20 et de 50 comprimés sublinguaux sous plaquettes en nylon-alu-uPVC.

Temgesic, solution injectable : boîtes de 5, 10 et 100 ampoules de 1 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Temgesic Sublingualis, comprimés sublinguaux : Date de première autorisation : 13 avril 1983 / Date de dernier renouvellement : 15 février 2011
Temgesic, solution injectable : Date de première autorisation : 1er mars 1979 / Date de dernier renouvellement : 15 février 2011