Insuffisance hépatique
Une prudence toute particulière s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, car la synthèse des facteurs de coagulation peut être perturbée chez ces patients ou parce qu’il peut y avoir un dysfonctionnement thrombocytaire sous-jacent (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale
En raison de la possibilité d'accumulation de métabolites qui existe avec une insuffisance rénale, la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance cardiaque
En cas d’insuffisance cardiaque grave, il convient d’appliquer un schéma posologique très précis parce que l’activation ou la gamma-carboxylation des facteurs de coagulation peut être réduite en cas de congestion hépatique (voir rubrique 4.2). Il peut toutefois s’avérer nécessaire d’augmenter la dose en présence d’une amélioration de la congestion hépatique.

Troubles hématologiques
La prudence est de rigueur chez les patients présentant un déficit connu ou suspecté (p. ex. des saignements anormaux après une blessure) en protéine C ou S (voir rubrique 4.8).

Populations particulières
Chez les patients âgés, un traitement anticoagulant requiert une vigilance particulière. L’observance du traitement par le patient est très importante. À cet égard, il convient d’accorder une attention particulière aux alcooliques chroniques.
Chez les patients pédiatriques et les personnes âgées (≥ 65 ans), la prudence et une surveillance plus fréquente de PT/INR est recommandé (voir rubrique 4.2).

Calciphylaxie
La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée, associée à une forte mortalité. Cette pathologie est principalement observée chez des patients sous dialyse au stade final de maladie rénale ou chez des patients présentant des facteurs de risque connus tels qu'un déficit en protéines C ou S, une hyperphosphatémie, une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ont été signalés chez des patients prenant des antagonistes de la vitamine K, y compris Sintrom, également en l'absence de maladie rénale. Lorsqu'une calciphylaxie est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l'arrêt du traitement par Sintrom doit être envisagé.

Hémorragie
Sintrom peut causer des saignements majeurs (compris un choc hémorragique et hypovolémique) ou mortels. Les facteurs de risque de saignement comprennent anticoagulation intense (INR> 4,0), âge ≥ 65 ans, des antécédents de INR très variables, des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale, hypertension, maladie cérébrovasculaire, maladie cardiaque grave, anémie, malignité, traumatisme, insuffisance rénale, médicaments concomitants (voir rubrique 4.5 Interactions),. Une surveillance régulière de l'INR doit être effectuée sur tous les patients traités.

Divers
Un strict contrôle médical est nécessaire dans des situations ou conditions qui peuvent réduire la liaison de la protéine de Sintrom: dans le cas p. ex. de la thyréotoxicose, de tumeurs, troubles rénaux, infections et inflammation.
L'effet anticoagulant de Sintrom peut être modifié par des conditions qui influent sur la résorption gastro-intestinale.

Pendant un traitement par anticoagulants, les injections intramusculaires peuvent provoquer des hématomes ; elles seront dès lors évitées. Les injections sous-cutanées et intraveineuses ne provoquent pas de complications de ce genre.
S’il est nécessaire de réduire le PT/INR pour une intervention diagnostique ou thérapeutique (p. ex. angiographie, ponction lombaire, petite chirurgie, extractions dentaires, etc.), il faut procéder avec le plus grand soin.

Les comprimés de Sintrom contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Remarques préliminaires
De nombreuses interactions sont possibles entre les coumarines et les autres médicaments. Les mécanismes de ces interactions concernent des troubles de l’absorption, l’inhibition ou l’induction du système enzymatique métabolisant (principalement CYP2C9, voir rubrique 5.2) et la disponibilité réduite de la vitamine K qui est nécessaire à la gamma-carboxylation des facteurs du complexe prothrombine. Il importe de souligner que certains médicaments peuvent avoir plus d’un mécanisme d’interaction. Toute forme de traitement peut présenter un risque d’interaction, mais toutes les interactions ne seront pas significatives. Lors de la prescription d’un médicament en association avec le Sintrom ou lors de l’interruption d’un médicament administré en même temps que le Sintrom, il est donc important de surveiller attentivement le patient et de mesurer fréquemment l’INR (p. ex. deux fois par semaine) jusqu’à ce qu’il soit à nouveau stable.

Effets d’autres médicaments sur l’acénocoumarol

Les médicaments suivants renforcent l’activité anticoagulante de l’acénocoumarol et/ou modifient l’hémostase, augmentant de ce fait le risque d’hémorragie :
Héparine (sauf dans les cas requérant une anticoagulation rapide), antibiotiques (p. ex. clindamycine), inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire tels que l’acide salicylique et ses dérivés (p. ex. acide acétylsalicylique, acide para-aminosalicylique, diflunisal), phénylbutazone ou d'autres dérivés de pyrazolone (p. ex. la sulfinpyrazone), une dose intraveineuse élevée de méthylprednisolone, ticlopidine et clopidogrel. L’utilisation simultanée de Sintrom et de ces substances n’est donc pas recommandée.
Le risque d’hémorragie gastro-intestinale est accru lorsque d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. ibuprofène, diclofénac, naproxène, piroxicam), dont les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 (p. ex. célécoxib), sont utilisés en même temps que le Sintrom pendant une durée prolongée.
L'utilisation de Sintrom en association avec ces agents n'est donc pas recommandée. Lorsque le Sintrom est prescrit en association avec ces médicaments, il est recommandé de pratiquer plus fréquemment des tests de coagulation.

Interactions à prendre en compte
Les médicaments suivants peuvent renforcer l’effet anticoagulant de l’acénocoumarol : allopurinol, stéroïdes anabolisants, androgènes, antiarythmiques (p. ex. amiodarone, quinidine), antibiotiques (p. ex. érythromycine, tétracyclines, néomycine, chloramphénicol, amoxicilline et céphalosporines de deuxième et de troisième génération), fluoroquinolones (p. ex. ofloxacine, péfloxacine, norfloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine), fibrates (p. ex. acide clofibrique), disulfiram, acide étacrynique, glucagon, cimétidine, dérivés de l’imidazole (p. ex. métronidazole et, même lorsqu’il est administré localement, miconazole), paracétamol, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS (p. ex. citalopram, fluoxétine, sertraline), statines (p. ex. fluvastatine, atorvastatine, simvastatine), sulfamides, notamment les co-trimoxazoles (= sulfaméthoxazole + triméthoprime), sulfonylurées telles que tolbutamide et chlorpropamide, hormones thyroïdiennes (y compris la dextrothyroxine), sulfinpyrazone, interféron alpha 2b, tamoxifène et tramadol, inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex. oméprazole), activateurs du plasminogène (p. ex. urokinase, streptokinase et altéplase), inhibiteur de la thrombine (p. ex. argatroban), prokinétiques (p. ex. cisapride), antacides (p. ex. hydroxyde de magnésium) et viloxazine.
La vitamine E et les corticostéroïdes (p. ex. méthylprednisolone, prednisone) peuvent augmenter l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques.

Les inhibiteurs du CYP2C9 peuvent renforcer l’effet anticoagulant de l’acénocoumarol.
Le cisapride augmente la motilité gastro-intestinale et peut augmenter l’absorption des anticoagulants oraux.

Une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de la glucosamine et des antagonistes de la vitamine K par voie orale. Les patients traités par des antagonistes de la vitamine K par voie orale doivent donc être surveillés de près lorsqu’ils commencent ou terminent un traitement à base de glucosamine.

Les médicaments suivants peuvent diminuer l’effet anticoagulant de Sintrom : aminogluthétimide, antinéoplasiques (azathioprine, 6-mercaptopurine), barbituriques (p. ex. phénobarbital), primidone, carbamazépine, cholestyramine (voir rubrique 4.9), inhibiteurs de la protéase VIH (p. ex. ritonavir, nelfinavir), griséofulvine, contraceptifs oraux, rifampicine et millepertuis/hypericum perforatum (cette interaction a été décrite avec la warfarine et la phenprocoumone et peut ne pas être exclue pour l’acénocoumarol).
Les inducteurs du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4 peuvent diminuer l’effet anticoagulant de l’acénocoumarol.
Vu que ni la gravité ni les premiers symptômes des interactions ne sont prévisibles, les patients traités par Sintrom doivent limiter leur consommation d’alcool, surtout lorsque leur fonction hépatique est altérée.

Aliments riches en vitamine K
Le fonctionnement des dérivés de la coumarine peut également être influencé par l'alimentation (en fonction de la quantité de vitamine K contenu dans la nourriture).
Les aliments riches en vitamine K peuvent réduire les effets de Sintrom.

Effets de l’acénocoumarol sur d’autres médicaments
Lors d’un traitement concomitant par des dérivés de l’hydantoïne (comme la phénytoïne), la concentration plasmatique des dérivés de l’hydantoïne peut augmenter. Lors d’un traitement concomitant par la phénytoïne, une augmentation ou une diminution de l’effet de l’acénocoumarol peut se produire.
Le Sintrom peut renforcer l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées.

Grossesse
Vu que le Sintrom, comme d’autres dérivés coumariniques, peut provoquer des malformations congénitales de l’embryon, ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement
Le Sintrom passe dans le lait maternel des mères qui allaitent mais, selon les données limitées qui sont disponibles, les quantités dans le lait maternel sont faibles, et il n’y a généralement pas lieu de craindre des effets indésirables chez l’enfant.
La décision d’allaiter doit être envisagée avec prudence et peut inclure l’évaluation des mesures de la coagulation et du statut en vitamine K des enfants avant de conseiller aux femmes d’allaiter. Il convient d’assurer un suivi étroit des femmes qui allaitent et sont traitées par Sintrom afin de s’assurer que les valeurs de PT/INR recommandées ne soient pas dépassées.
Lors de l’allaitement, il faut administrer à l’enfant 1 mg de vitamine K1 par semaine à titre prophylactique.

Fertilité
Il n’y a pas de données relatives à l’utilisation de Sintrom et à son effet sur la fertilité chez l’être humain.

Sintrom n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il convient de conseiller aux patients de conserver leur carte d'anticoagulant.

La nécessité ou l’utilité d’un traitement par sirop d’ipéca, d’un lavage gastrique en plus de l’administration de charbon actif et l’administration de cholestyramine est controversée. Les bénéfices de ces traitements doivent être soupesés par rapport au risque de saignements pour chaque patient.
Bien que des doses uniques, même à des doses très élevées, ne semblent pour la plupart pas dangereuses, des manifestations cliniques de surdosage peuvent se produire lors d’une utilisation prolongée de doses journalières supérieures à celles qui sont nécessaires pour le traitement.

Signes et symptômes
La sensibilité individuelle du patient aux anticoagulants oraux, la gravité du surdosage et la durée de la prise du médicament sont déterminantes dans l’apparition et la gravité des symptômes.
Le saignement est le signe majeur d’une intoxication par des anticoagulants oraux. Les symptômes les plus fréquemment observés sont : saignements cutanés (80 %), hématurie (52 %), hématomes, saignements gastro-intestinaux, hématémèse, saignements vaginaux, épistaxis, saignements gingivaux et saignements articulaires.
En cas d’apparition de phénomènes hémorragiques, il faut déterminer l’INR. Une valeur INR supérieure à 3,0 nécessite une diminution de la posologie, l’omission d’une à plusieurs doses d’anticoagulants ou l’administration de vitamine K (voir « Antidote »).
Les analyses de laboratoire indiquent un temps de Quick très faible (ou une valeur INR élevée), un allongement important du temps de recalcification ou du temps de thromboplastine et une perturbation de la gamma-carboxylation des facteurs II, VII, IX et X.

Traitement
Si le patient n’a pas pris d’anticoagulants auparavant, s’il est traité dans l’heure suivant l’ingestion, s’il n’y a ni confusion mentale, ni coma, ni convulsions ni aucun signe d’hémorragie, il faut le faire vomir en lui administrant du sirop d’ipéca ou lui faire un lavage gastrique au moyen d’une sonde gastrique de gros calibre. Dans ce cas, il faut être conscient du fait que le lavage gastrique peut aussi provoquer une hémorragie. Après le lavage gastrique, on administrera du charbon actif. On ne provoquera pas de vomissements chez les patients qui sont déjà sous anticoagulants. L’inversion de l’effet anticoagulant par la vitamine K peut s’avérer dangereuse pour les patients chez qui une anticoagulation permanente est requise (p. ex. prothèses de valvules cardiaques).
La cholestyramine peut accroître sensiblement l’élimination du produit en inhibant le cycle entérohépatique.

Mesures d’urgence et mesures de soutien
En cas d’hémorragie mettant en jeu le pronostic vital, quel que soit le niveau de l’INR, les facteurs de coagulation doivent être normalisés par une transfusion totale de sang frais ou de plasma concentré congelé, d’un concentré de complexes prothrombiniques ou d’un facteur VIIa recombinant avec de la vitamine K1 en supplément.

Antidote
La vitamine K1 (phytoménadione) peut contrecarrer l’effet inhibiteur du Sintrom sur la gamma-carboxylation hépatique des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K dans les 3 à 5 heures.

En cas d’hémorragies non cliniquement significatives (INR < 4,5), comme un saignement de nez de courte durée ou de petits hématomes isolés, il suffit souvent de diminuer ou d’omettre temporairement la dose de Sintrom. En cas d’élévation de l’INR (INR 4,5 - 10) sans hémorragie significative, il faut interrompre le traitement par Sintrom. En cas d’élévation de l’INR (INR > 10) sans hémorragie significative, il faut interrompre le traitement par Sintrom et administrer 1 à 5 mg de vitamine K1 par voie orale.

En cas de signes d’hémorragie significative (à tout niveau d’INR), le traitement par Sintrom doit être interrompu, et 5 à 10 mg de vitamine K1 seront administrés très lentement par injection intraveineuse (à un débit ne dépassant 1 mg par minute). En cas d’hémorragie modérée à sévère, la reprise du Sintrom aura lieu lorsque l’INR sera revenu dans la plage de valeurs cibles.

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, antagonistes de la vitamine K. Code ATC : B01AA07

Mécanisme d’action
L’acénocoumarol, la substance active de Sintrom, est un dérivé coumarinique qui agit comme antagoniste de la vitamine K. Les antagonistes de la vitamine K produisent leur effet anticoagulant par inhibition de la vitamine K-époxyde-réductase, suivie d’une réduction de la gamma-carboxylation de certaines molécules d’acide glutamique localisées sur différents sites, près de l’extrémité N-terminale des facteurs de coagulation II (prothrombine), VII, IX et X, et de la protéine C et de son cofacteur, la protéine S.

Effets pharmacodynamiques
Cette gamma-carboxylation est très importante pour l’interaction de ces facteurs de coagulation avec les ions calcium. Sans cette réaction, la coagulation ne peut débuter.

Efficacité et sécurité cliniques
En fonction de la dose initiale, l’acénocoumarol induit un allongement du PT/INR dans un délai d’environ 36 à 72 heures. Après l’arrêt du traitement, il revient généralement à la normale en quelques jours.

Absorption
Après administration orale, l’acénocoumarol est rapidement résorbé et présente une disponibilité systémique d’au moins 60 % de la dose administrée. Après administration d’une dose unique de 10 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 0,3 ± 0,05 microgramme/ml sont atteintes en 1 à 3 heures. Dans un éventail de doses de 8 à 16 mg, les concentrations plasmatiques maximales et les aires sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) des concentrations sanguines sont proportionnelles à la dose administrée.
Les concentrations plasmatiques varient d’un patient à l’autre de telle manière qu’aucune corrélation ne peut être établie entre le taux plasmatique d’acénocoumarol et le taux apparent de prothrombine.

Distribution
La majeure partie de l’acénocoumarol administré se retrouve dans la fraction plasmatique du sang. La liaison aux protéines plasmatiques, surtout à l’albumine, est de 98,7 %. Le volume de distribution apparent est de 0,16 à 0,18 l/kg pour l’énantiomère R (+) et de 0,22 à 0,34 l/kg pour l’énantiomère S (-).
L’acénocoumarol passe dans le lait maternel, mais seulement en très faibles quantités, non détectables par les méthodes d’analyse habituelles. Il traverse également la barrière placentaire (voir rubrique 4.6).

Biotransformation
L’acénocoumarol subit une importante métabolisation. Les dérivés 6- et 7-hydroxylés des deux énantiomères de l’acénocoumarol sont les principaux métabolites, et le cytochrome P450 2C9 est le principal catalyseur de la formation de ces quatre métabolites. Cette enzyme intervient aussi dans la métabolisation du tolbutamide, de la phénytoïne et de certains AINS importants (ibuprofène, diclofénac, naproxène, piroxicam). Le CYP1A2 et le CYP2C19 sont d’autres enzymes impliquées dans la métabolisation de l’énantiomère R de l’acénocoumarol. La réduction du groupement céto produit 2 métabolites carbinol différents. La réduction du groupement azoté entraîne la formation d’un métabolite aminé. Aucun de ces métabolites ne contribue à l’activité anticoagulante de la substance mère chez l’homme, mais ils sont tous actifs dans les modèles animaux. La variabilité génétique relative au CYP2C9 prend en compte 14 % de la variabilité interindividuelle dans la réponse pharmacodynamique de l’acénocoumarol.

Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acénocoumarol est de 8 à 11 heures. La clairance plasmatique apparente est de 3,6 l/h après administration orale. La clairance plasmatique totale de l’énantiomère R(+), qui possède une activité anticoagulante significativement plus élevée, est beaucoup plus faible que celle de l’énantiomère S(-).
Seulement 0,12 à 0,18 % de la dose est éliminée sous forme inchangée dans l’urine. L’élimination cumulée en une semaine des métabolites et de l’acénocoumarol est de 60 % de la dose dans l’urine et de 29 % dans les fèces.

Populations particulières

Patients gériatriques
Une étude révèle que les concentrations plasmatiques d’acénocoumarol, conduisant à une concentration donnée de prothrombine sont plus élevées chez les patients âgés de plus de 70 ans que chez les malades plus jeunes, même si les doses administrées ne sont pas supérieures.

Insuffisance hépatique
Aucune information pharmacocinétique clinique n’est disponible concernant l’acénocoumarol en cas d’insuffisance hépatique. Il est probable que la clairance du CYP2C9, du CYP1A2 et du CYP3A4 soit réduite en fonction du métabolisme de l’acénocoumarol et de l’activité enzymatique éventuellement réduite. C’est pourquoi l’utilisation de l’acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et que la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Insuffisance rénale
Aucune information pharmacocinétique clinique n’est disponible concernant l’acénocoumarol en cas d’insuffisance rénale. Étant donné l’excrétion urinaire de l’acénocoumarol, la possibilité d’une accumulation de métabolites ne peut être exclue en cas d’altération de la fonction rénale. C’est pourquoi l’utilisation de l’acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et que la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Origine ethnique
Les systèmes enzymatiques CYP2C9 s’expriment de manière polymorphe, et leur fréquence diffère dans la population. Dans la population blanche, la fréquence des variants CYP2C9*2 et CYP2C9*3 est respectivement de 12 % et 8 %. Les patients ayant un ou plusieurs de ces variants d’allèles ont une clairance réduite du S-acénocoumarol. Chez les patients africains, la fréquence des variants CYP2C9*2 et CYP2C9*3 est beaucoup moins importante que chez les patients blancs, 1-4 % et 0,5 à 2,3 % respectivement. La population japonaise a des fréquences d’allèles moins importantes, de 0,1 % et 1 à 6 % pour CYP2C9*2 et CYP2C9*3 respectivement. La dose d’entretien d’acénocoumarol diffère en fonction du génotype.

Le tableau ci-dessous fournit des informations détaillées sur les doses d’entretien moyennes et médianes en fonction du génotype CYP2C9 :

Tableau 3. Génotype CYP2C9 et dose d’entretien d’acénocoumarol

Toxicité
Après une dose orale et/ou intraveineuse unique (aiguë), l’acénocoumarol présentait un faible degré de toxicité chez les souris, les rats et les lapins. Une toxicité orale aiguë élevée a été observée chez les chiens. Dans des études à doses répétées, le foie est considéré comme le principal organe cible en termes de toxicité des dérivés coumariniques, notamment l’acénocoumarol. L’administration de ces substances à doses pharmacologiques excessives peut provoquer des hémorragies.

Toxicité pour la reproduction, tératogénicité
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée avec l’acénocoumarol. Une interférence placentaire et transplacentaire avec des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K peuvent toutefois provoquer des anomalies embryonnaires ou fœtales et des hémorragies néonatales, tant chez l’animal que chez l’être humain (voir aussi rubrique 4.6).

Mutagénicité
Il ressort d’études in vitro sur des cellules de bactéries et de mammifères, notamment un test de réparation de l’ADN sur des hépatocytes de rat, que l’acénocoumarol et/ou ses métabolites n’ont pas d’effets mutagènes. Une étude in vitro sur des lymphocytes humains a mis en évidence une légère activité mutagène en cas de concentration d’acénocoumarol de 500 à 1 000 fois supérieure aux concentrations observées dans le plasma humain après un traitement par acénocoumarol.

Carcinogénicité
Aucune étude d’exposition n’a été menée au cours de la vie. La coumarine a induit une augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires et des tumeurs hépatiques bénignes chez les souris, et des tumeurs hépatiques et des tumeurs rénales bénignes chez les rats. Les tumeurs hépatiques chez les rats et les tumeurs pulmonaires chez les souris sont considérées comme associées à des voies métaboliques spécifiques à l’espèce pour ces espèces. L’hépatotoxicité de la coumarine et de ses dérivés chez le rat est considérée comme associée à l’induction enzymatique et à la voie métabolique de la coumarine et/ou à ses métabolites caractéristiques des espèces de rongeurs. Les tumeurs rénales observées chez les souris mâles sont considérées comme un effet spécifique à l’espèce.

Sintrom 1 mg : acide silicique colloïdal, lactose, hypromellose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, talc.
Sintrom 4 mg : acide silicique colloïdal, lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Sans objet

Sintrom 1 mg : 3 ans
Sintrom 4 mg : 5 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sintrom 1 mg : emballages de 100 comprimés.
Sintrom 4 mg : emballages de 20 et de 200 (hôpital) comprimés sécables en croix.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation: 1^er avril 1962
Date de dernier renouvellement: 15 juillet 2011