Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Infections

Le guselkumab peut augmenter le risque d’infection. Chez les patients présentant une infection active cliniquement importante, le traitement ne doit pas être instauré tant que l’infection n’est pas résolue ou convenablement traitée.

Les patients traités par guselkumab doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une infection aiguë ou chronique cliniquement importante. Si un patient développe une infection grave ou cliniquement importante, ou ne répond pas à un traitement standard, il devra être étroitement surveillé et le traitement devra être interrompu jusqu’à guérison de l’infection.

Dépistage de la tuberculose avant traitement

Avant d’initier le traitement, les patients doivent être examinés pour dépister une infection tuberculeuse (TB). Chez les patients recevant du guselkumab, les signes et symptômes d’une TB active doivent être surveillés pendant et après le traitement. Chez les patients présentant des antécédents de TB latente ou active pour lesquels le suivi d’un traitement adapté ne peut être confirmé, un traitement anti-TB doit être envisagé avant l’instauration du traitement.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves, incluant l’anaphylaxie, ont été rapportées depuis la mise sur le marché du produit (voir rubrique 4.8). Certaines réactions d’hypersensibilité graves sont survenues plusieurs jours après le traitement par guselkumab, notamment des cas d’urticaire et de dyspnée. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité grave, l’administration de guselkumab doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Augmentation des transaminases hépatiques

Dans les études cliniques sur le rhumatisme psoriasique, une incidence accrue d’augmentations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par guselkumab toutes les 4 semaines par comparaison avec les patients traités par guselkumab toutes les 8 semaines ou par placebo (voir rubrique 4.8).

Lors de la prescription du guselkumab toutes les 4 semaines pour un rhumatisme psoriasique, il est recommandé d’évaluer les enzymes hépatiques lors de l’initiation et pendant le traitement, selon la prise en charge habituelle du patient. En cas d’augmentation de l’alanine aminotransférase [ALAT] ou de l’aspartate aminotransférase [ASAT] et de suspicion de lésions hépatiques induites par le médicament, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu’à ce que ce diagnostic ait été exclu.

Vaccinations

Avant l’initiation du traitement, la réalisation de l’ensemble des vaccins appropriés devra être envisagée conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés de façon concomitante au guselkumab. Aucune donnée n’est disponible concernant la réponse aux vaccins vivants ou inactivés.

Le traitement doit être suspendu pendant au moins 12 semaines avant toute vaccination par un vaccin vivant viral ou bactérien et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du vaccin concerné pour toute information complémentaire ou recommandation sur l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs après la vaccination.

Excipients à effet notoire

Teneur en polysorbate 80
Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 (E433) dans chaque stylo prérempli, ce qui équivaut à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Interactions avec les substrats du CYP450

Dans une étude de phase I chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, les modifications de l’exposition systémique (C_max et ASC_inf) au midazolam, à la S-warfarine, à l’oméprazole, au dextrométhorphane et à la caféine après une dose unique de guselkumab n’étaient pas cliniquement pertinentes, indiquant que des interactions entre le guselkumab et les substrats de différentes enzymes CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP1A2) sont peu probables. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante de guselkumab et de substrats du CYP450.

Traitement immunosuppresseur ou photothérapie concomitants

Au cours des études sur le psoriasis, la sécurité et l’efficacité du guselkumab en association avec les immunosuppresseurs, notamment les agents biologiques ou la photothérapie n’ont pas été évaluées. Dans les études sur le rhumatisme psoriasique, l’utilisation concomitante du méthotrexate (MTX) n’a pas semblé influencer la sécurité ou l’efficacité du guselkumab.

Dans les études sur la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, l’utilisation concomitante d’immunomodulateurs (p. ex. azathioprine [AZA], 6-mercaptopurine [6-MP]) ou de corticoïdes n’a pas semblé influencer la sécurité ou l’efficacité du guselkumab.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et jusqu’à au moins 12 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation du guselkumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Tremfya pendant la grossesse.

Allaitement
On ne sait pas si le guselkumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et diminuent à de faibles concentrations peu de temps après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité pendant cette période ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou de s’abstenir du traitement par Tremfya doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Voir la rubrique 5.3 pour les informations relatives à l’excrétion du guselkumab dans le lait maternel chez l’animal (singe cynomolgus).

Fertilité
L’effet du guselkumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Tremfya n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des doses intraveineuses de guselkumab allant jusqu’à 1 200 mg ainsi que des doses sous-cutanées allant jusqu’à 400 mg au cours d’une même visite ont été administrées dans des études cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdose, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d’effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit immédiatement lui être administré.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines, code ATC : L04AC16.

Mécanisme d’action

Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1λ humain qui se lie de façon sélective à l’interleukine 23 (IL‑23) avec une spécificité et une affinité élevées via le site de liaison de l’antigène. L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le guselkumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.

Les taux d’IL-23 sont élevés dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, les taux d'IL-23 sont élevés dans le tissu du côlon. Dans les modèles in vitro, il a été montré que le guselkumab inhibe la bio-activité de l’IL-23 en bloquant son interaction avec le récepteur de surface cellulaire de l’IL-23, perturbant ainsi la signalisation, l’activation et la cascade cytokinique médiées par l’IL-23. Le guselkumab exerce ses effets cliniques sur le psoriasis en plaques, sur le rhumatisme psoriasique, sur la rectocolite hémorragique, et sur la maladie de Crohn par le blocage de la voie cytokinique de l’IL-23.

Les cellules myéloïdes exprimant le récepteur Fc-gamma 1 (CD64) se sont avérées être une source prédominante d’IL-23 dans les tissus enflammés dans le psoriasis, la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Le guselkumab a démontré in vitro sa capacité à bloquer l’IL-23 et à se lier au CD64. Ces résultats indiquent que le guselkumab est capable de neutraliser l’IL-23 à la source cellulaire de l’inflammation.

Effets pharmacodynamiques

Lors d’une étude de Phase I, des analyses d’ARNm recueillies par biopsies de lésions cutanées de patients atteints de psoriasis en plaques ont montré une diminution, liée au guselkumab, de l’expression des gènes de la voie IL-23/Th17, et des profils d’expression des gènes associés au psoriasis, à la semaine 12 comparé à l’inclusion. Lors de cette même étude de Phase I, le traitement par guselkumab a entraîné une amélioration des mesures histologiques du psoriasis à la semaine 12, avec notamment une réduction de l’épaisseur de l’épiderme et de la concentration des lymphocytes T. Par ailleurs, lors des études de Phase II et de Phase III sur le psoriasis en plaques, une réduction des taux sériques d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22 a été observée chez les patients traités par guselkumab comparés au groupe placebo. Ces résultats sont cohérents avec les bénéfices cliniques observés avec le guselkumab dans le traitement du psoriasis en plaques.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études de Phase III, les taux sériques des protéines de phase aiguë, la protéine C réactive, l’amyloïde A sérique et l’IL-6, ainsi que des cytokines effectrices des Th17, l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL22 étaient élevés à l’inclusion. Le guselkumab a diminué les taux de ces protéines dans les 4 semaines suivant l’initiation du traitement. Le guselkumab a encore réduit les taux de ces protéines à la semaine 24 par rapport à l’inclusion et également par rapport au placebo.

Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le traitement par guselkumab a entraîné une diminution des marqueurs inflammatoires, y compris de la protéine C réactive (CRP) et la calprotectine fécale jusqu’à la semaine 12 d’induction, et ces résultats ont été maintenus pendant un an de traitement d’entretien. Les taux de protéines sériques d’IL-17A, d’IL-22 et d’IFNγ ont diminué dès la semaine 4 et ont continué à diminuer jusqu’à la semaine 12 d’induction. Le guselkumab a également réduit les taux d’ARN de l’IL-17A, IL-22 et d’IFNγ dans la biopsie de la muqueuse du côlon à la semaine 12.

Efficacité et sécurité cliniques

Psoriasis en plaques
L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées au cours de trois études de Phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif, menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère nécessitant un traitement systémique ou par photothérapie.

VOYAGE 1 et VOYAGE 2
Deux études (VOYAGE 1 et VOYAGE 2) ont évalué l’efficacité et la sécurité du guselkumab versus placebo et adalimumab chez 1 829 patients adultes. Les patients randomisés dans le groupe guselkumab (N = 825) ont reçu 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu’à la semaine 20 (VOYAGE 2). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab (N = 582) ont reçu 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg toutes les deux semaines jusqu’à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu’à la semaine 23 (VOYAGE 2). Dans les deux études, les patients randomisés dans le groupe placebo (N = 422) ont reçu 100 mg de guselkumab aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Dans l’étude VOYAGE 1, tous les patients, y compris ceux randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0, ont commencé à recevoir du guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 52. Dans l’étude VOYAGE 2, les patients randomisés dans le groupe guselkumab à la semaine 0 présentant une réponse PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 90 à la semaine 28 ont été re-randomisés, et soit poursuivaient le traitement par guselkumab toutes les 8 semaines (traitement d’entretien), soit recevaient le placebo (arrêt du traitement). Les patients ayant arrêté le traitement et ayant perdu au moins 50% de la réponse PASI à la semaine 28 étaient réinitiés sous guselkumab (administré au moment de la reprise du traitement, 4 semaines plus tard et toutes les 8 semaines). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0 n’ayant pas présenté de réponse PASI 90 à la semaine 28 ont été initié sous guselkumab à la semaine 28, recevant une 2^ème injection à la semaine 32, puis toutes les 8 semaines. Dans l’étude VOYAGE 2, tous les patients ont été initié sous guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 76.

Dans les études VOYAGE 1 et 2, les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient homogènes au sein des populations, avec respectivement une médiane de surface corporelle atteinte (SCA) de 22 % et 24 %, une médiane de score PASI à l’inclusion de 19 dans les deux études, une médiane du score de l’indice de qualité de vie en dermatologie (dermatology quality of life index, DLQI) à l’inclusion de 14 et 14,5, un score d’évaluation globale par l’investigateur (investigator global assessment, IGA) à l’inclusion jugé sévère chez 25 % et 23 % des patients et des antécédents de rhumatisme psoriasique chez 19 % et 18 % des patients.

Parmi l’ensemble des patients inclus dans VOYAGE 1 et 2, respectivement, 32 % et 29 %, étaient naïfs à la fois de traitement systémique conventionnel et de traitement biologique, 54 % et 57 % avaient reçu précédemment une photothérapie et 62 % et 64 % avaient reçu précédemment un traitement systémique conventionnel. Dans les deux études, 21 % des patients avaient reçu précédemment un traitement biologique, parmi lesquels 11 % avaient reçu au moins un anti‑TNFα (facteur de nécrose tumorale alpha), et environ 10 % avaient reçu un anti‑IL‑12/IL‑23.

L’efficacité du guselkumab a été évaluée sur la base de l’atteinte cutanée globale, de l’atteinte localisée (cuir chevelu, mains et pieds et ongles), ainsi que de la qualité de vie et des résultats rapportés par les patients. Les co-critères principaux d’évaluation dans les études VOYAGE 1 et 2 étaient la proportion de patients ayant obtenu un score IGA de type « blanchi » ou « lésion minime » (IGA 0/1) et une réponse PASI 90 à la semaine 16 versus placebo (voir le tableau 3).

Atteinte cutanée globale
Le traitement par guselkumab a entrainé des améliorations significatives des mesures de l’activité de la maladie versus placebo et adalimumab à la semaine 16 et versus adalimumab aux semaines 24 et 48. Les principaux résultats d’efficacité au niveau des critères principaux et des critères secondaires majeurs des études sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

Réponse au cours du temps
Le guselkumab a montré une efficacité d’apparition rapide, avec un pourcentage d’amélioration du score PASI significativement plus élevé comparé au placebo dès la semaine 2 (p < 0,001). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 a été numériquement plus élevé dans le groupe guselkumab que dans le groupe adalimumab à partir de la semaine 8, avec une différence maximale atteinte autour de la semaine 20 (VOYAGE 1 et 2) et se maintenant jusqu’en semaine 48 (VOYAGE 1) (voir Figure 1).

Figure 1 :  Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites jusqu’à la semaine 48 (patients randomisés à la semaine 0) dans l’étude VOYAGE 1

Dans l’étude VOYAGE 1, pour les patients recevant un traitement continu par guselkumab, le taux de réponse au PASI 90 était maintenu de la semaine 52 à la semaine 252. Chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0 qui sont passés sous guselkumab à la semaine 52, le taux de réponse PASI 90 a augmenté entre la semaine 52 et la semaine 76, puis a été maintenu jusqu’à la semaine 252 (voir Figure 2).

Figure 2 :  Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites de la phase en ouvert de l’étude VOYAGE 1

L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel, de la localisation des plaques, du score de sévérité PASI à l’inclusion, de la présence concomitante d’un rhumatisme psoriasique et de la prise d’un traitement antérieur biologique. Le guselkumab s’est avéré efficace chez les patients naïfs de traitement systémique conventionnel, naïfs de traitement biologique, et chez les patients précédemment exposés à un traitement biologique.

Dans l’étude VOYAGE 2, à la semaine 48, 88,6 % des patients recevant un traitement d’entretien par le guselkumab présentaient une réponse PASI 90 versus 36,8 % des patients ayant arrêté le traitement à la semaine 28 (p < 0,001). Une perte de la réponse PASI 90 a été observée dès 4 semaines après l’arrêt du traitement par guselkumab avec un délai médian de perte de la réponse PASI 90 d’environ 15 semaines. Parmi les patients ayant arrêté le traitement et ayant par la suite réinitié un traitement par guselkumab, 80 % avaient retrouvé une réponse PASI 90 lors d’une évaluation effectuée 20 semaines après le début de la reprise du traitement.

Dans l’étude VOYAGE 2, sur les 112 patients randomisés dans le groupe adalimumab n’ayant pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28, 66 % et 76 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de traitement par guselkumab, respectivement. Par ailleurs, sur les 95 patients randomisés dans le groupe guselkumab n’ayant pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28, 36 % et 41 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de traitement par guselkumab, respectivement. Aucun nouveau signal de tolérance n’a été observé chez les patients traités par guselkumab en relai de l’adalimumab.

Atteinte localisée
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significatives du psoriasis ont été observées au niveau du cuir chevelu, des mains et des pieds et des ongles (mesurées respectivement par les scores ss-IGA [Scalp-specific Investigator Global Assessment], hf-PGA [Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet], f-PGA [Fingernail Physician’s Global Assessment] et NAPSI [Nail Psoriasis Severity Index]) chez les patients traités par guselkumab comparés aux patients sous placebo (p < 0,001 ; tableau 4). Le guselkumab a démontré sa supériorité versus adalimumab sur le psoriasis du cuir chevelu et le psoriasis palmo-plantaire à la semaine 24 (VOYAGE 1 et 2) et à la semaine 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, sauf pour le psoriasis palmo-plantaire à la semaine 24 [VOYAGE 2] et à la semaine 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).

Qualité de vie liée à la santé / Résultats rapportés par les patients
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significativement plus importantes de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du questionnaire DLQI (Dermatology Life Quality Index), et des symptômes (démangeaisons, douleurs, brûlures, picotements et tiraillements cutanés) et signes (sécheresse cutanée, fissures, desquamation, exfoliation, rougeurs et saignements) associés au psoriasis rapportés par les patients, mesurés à l’aide du carnet de suivi des signes et symptômes du psoriasis (PSSD, Psoriasis Symptoms and Signs Diary), ont été observées chez les patients traités par guselkumab comparés à ceux ayant reçu le placebo (tableau 5). Les signes d’amélioration des résultats rapportés par les patients se sont maintenus jusqu’à la semaine 24 (VOYAGE 1 et 2) et jusqu’à la semaine 48 (VOYAGE 1). Dans l’étude VOYAGE 1, pour les patients recevant un traitement continu par guselkumab, ces améliorations étaient maintenues dans la phase de traitement en ouvert jusqu’à la semaine 252 (tableau 6).

Dans l’étude VOYAGE 2, à la semaine 16, les patients traités par guselkumab ont obtenu une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion, comparé au groupe placebo, au niveau de la qualité de vie liée à la santé, de l’anxiété, de la dépression et du retentissement sur l’activité professionnelle, mesurés respectivement à l’aide du questionnaire de santé SF-36 (36-item Short Form), de l’échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) et du questionnaire WLQ (Work Limitations Questionnaire). Les améliorations des scores SF36, HADS et WLQ se sont toutes maintenues jusqu’à la semaine 48 et jusqu’à la semaine 252 dans la phase de traitement en ouvert chez les patients randomisés à la semaine 28 pour maintenir le traitement.

NAVIGATE
L’étude NAVIGATE a évalué l’efficacité du guselkumab chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par ustekinumab à la semaine 16 (c.-à-d. n’ayant pas obtenu un score IGA de type « blanchi » ou « lésion minime », soit ayant un score IGA ≥ 2). Tous les patients (N = 871) ont reçu un traitement par ustekinumab en ouvert aux semaines 0 et 4 (45 mg si ≤ 100 kg et 90 mg si > 100 kg). A la semaine 16, les 268 patients présentant un score IGA ≥ 2 ont été randomisés en vue soit de poursuivre le traitement par ustekinumab (N = 133) toutes les 12 semaines, soit de débuter un traitement par guselkumab (N = 135) aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Les caractéristiques à l’inclusion des patients randomisés étaient similaires à celles des patients des études VOYAGE 1 et 2.

Après la randomisation, le critère d’évaluation principal était le nombre de visites post-randomisation, entre les semaines 12 et 24, au cours desquelles les patients avaient obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points. Les patients ont été examinés toutes les quatre semaines avec un total de quatre visites. Parmi les patients qui présentaient une réponse inadéquate à l’ustekinumab au moment de la randomisation, une amélioration significativement plus importante en termes d’efficacité a été observée chez les patients passés à un traitement par guselkumab comparés à ceux ayant poursuivi le traitement par ustekinumab. Entre 12 et 24 semaines après la randomisation, les patients sous guselkumab ont obtenu un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points, deux fois plus fréquemment que les patients sous ustekinumab (moyenne : 1,5 versus 0,7 visites, respectivement ; p < 0,001). De plus, 12 semaines après la randomisation, la proportion de patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points a été plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustekinumab (31,1 % versus 14,3 %, respectivement ; p = 0,001), de même que la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 (48 % versus 23 %, respectivement ; p < 0,001). Des différences de taux de réponse ont été observées entre les patients traités par guselkumab et par ustekinumab dès 4 semaines après la randomisation (11,1 % et 9,0 %, respectivement). Ces différences ont été maximales 24 semaines après la randomisation (voir la Figure 3). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé chez les patients traités par guselkumab en relai de l’ustekinumab.

Figure 3 :  Pourcentage de patients ayant obtenu un score IGA de type « blanchi » (0) ou « lésion minime » (1) et une amélioration d’au moins 2 points du score IGA lors des différentes visites entre la semaine 0 et la semaine 24 après la randomisation dans l’étude NAVIGATE

ECLIPSE
L’efficacité et la tolérance du guselkumab ont également été étudiées dans une étude en double aveugle versus secukinumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir du guselkumab (N = 534 ; 100 mg aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite) ou du secukinumab (N = 514 ; 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, et toutes les 4 semaines par la suite). La dernière dose était administrée à la semaine 44 pour les deux groupes de traitement.

Les caractéristiques de la maladie à l’initiation correspondaient à une population de patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère avec une surface corporelle atteinte (SCA) médiane de 20 %, un score PASI médian de 18 et un score IGA sévère pour 24 % des patients.

Le guselkumab était supérieur au secukinumab, tel que mesuré par le critère primaire d’évaluation de réponse PASI 90 à la semaine 48 (84,5 % versus 70,0 %, p < 0,001). Les taux comparatifs de réponse PASI sont présentés dans le tableau 7.

Les taux de réponse PASI 90 jusqu’à la semaine 48 pour le guselkumab et le secukinumab sont présentés Figure 4.

Figure 4 :  Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 jusqu’à la semaine 48 lors des différentes visites (patients randomisés à la semaine 0) dans l’étude ECLIPSE

Rhumatisme psoriasique (RP)
Il a été montré que le guselkumab améliore les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé, et qu’il réduit le taux de progression des lésions articulaires périphériques chez les patients adultes avec RP actif.

DISCOVER 1 et DISCOVER 2
Deux études de Phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (DISCOVER 1 et DISCOVER 2) ont évalué l’efficacité et la tolérance du guselkumab versus placebo chez des patients adultes avec RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations sensibles, et un taux de protéine C réactive (C-reactive protein, CRP) ≥ 0,3 mg/dl dans DISCOVER 1, et ≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations sensibles, et un taux de CRP ≥ 0,6 mg/dl dans DISCOVER 2), malgré un traitement de fond synthétique conventionnel (csDMARD), l’aprémilast ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Le diagnostic de RP pour les patients de ces études était basé sur les critères de classification du rhumatisme psoriasique [Classification criteria for Psoriastic Arthritis, CASPAR] pendant une durée médiane de 4 ans. Des patients avec différents sous-types de RP ont été inclus dans les deux études, y compris arthrite polyarticulaire avec absence de nodules rhumatoïdes (40 %), spondylite avec arthrite périphérique (30 %), arthrite périphérique asymétrique (23 %), implication interphalangienne distale (7 %) et arthrite mutilante (1 %). Plus de 65 % et 42 % des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l’inclusion, et plus de 75 % des patients avaient ≥ 3 % de la surface corporelle atteinte de lésions cutanées dues au psoriasis. Les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2 ont évalué respectivement 381 et 739 patients qui ont reçu un traitement par guselkumab 100 mg administré aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, ou par guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines ou un placebo. À la semaine 24, les patients du groupe placebo des deux études ont commencé à recevoir le guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines. Environ 58 % des patients dans les deux études ont poursuivi la dose stable de MTX (≤ 25 mg/semaine).

Dans les deux études, plus de 90 % des patients avaient précédemment utilisé un csDMARD. Dans l’étude DISCOVER 1, 31 % des patients avaient antérieurement reçu un traitement par anti-TNFα. Dans l’étude DISCOVER 2, tous les patients étaient naïfs de traitement biologique.

Signes et symptômes
Le traitement par guselkumab a entraîné des améliorations significatives dans les mesures de l’activité de la maladie par comparaison avec le placebo à la Semaine 24. Dans les deux études, le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR 20 [American College of Rhumatology] à la Semaine 24. Les principaux résultats d’efficacité figurent dans le tableau 8.

La réponse clinique a été maintenue jusqu’à la Semaine 52 telle qu’évaluée par les taux de réponse ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA et PASI 90 dans DISCOVER 1 et DISCOVER 2 (voir tableau 9).

La réponse clinique, évaluée par les taux de réponse ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA et PASI 90, a été maintenue jusqu’à la Semaine 100 dans DISCOVER 2 (voir tableau 10).

Réponse au cours du temps
Dans l’étude DISCOVER 2, une réponse ACR 20 supérieure dans les deux groupes guselkumab par comparaison avec le placebo a été observée dès la Semaine 4, et la différence a continué d’augmenter au cours du temps jusqu’à la Semaine 24 (Figure 5).

Figure 5 :  Réponse ACR 20 par visite jusqu’à la semaine 24 dans l’étude DISCOVER 2

Dans l’étude DISCOVER 2, pour les patients ayant reçu le guselkumab en continu à la Semaine 24, la réponse ACR 20 a été maintenue entre la Semaine 24 et la Semaine 52 (voir figure 6). Pour les patients ayant reçu le guselkumab en continu à la Semaine 52, la réponse ACR 20 a été maintenue entre la Semaine 52 et la Semaine 100 (voir figure 7).

Les réponses observées dans les groupes guselkumab étaient similaires indépendamment de l’utilisation concomitante d’un csDMARD, y compris du MTX (DISCOVER 1 et 2). En outre, l’examen de l’âge, du sexe, de l’ethnicité, du poids et de l’utilisation antérieure d’un csDMARD (DISCOVER 1 et 2) et l’utilisation antérieure d’un anti-TNFα (DISCOVER 1) n’a pas permis d’identifier de différences au niveau de la réponse au guselkumab parmi ces sous-groupes.

Dans les études DISCOVER 1 et 2, une amélioration de toutes les composantes du score ACR, y compris l’évaluation de la douleur par le patient, a été observée. À la Semaine 24 au cours des deux études, la proportion de patients obtenant une amélioration du critère de réponse du RP (PsA response criteria, PsARC) était supérieure dans les groupes guselkumab par comparaison au placebo. Les réponses PsARC ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.

Les dactylites et les enthésites ont été évaluées à partir des données poolées des études DISCOVER 1 et 2. À la semaine 24, parmi les patients présentant une dactylite à l’inclusion, la proportion de patients avec résolution de dactylites était plus importante dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (59,4 %, p nominal < 0,001) et le groupe guselkumab toutes les 4 semaines (63,5 %, p = 0,006) par comparaison au placebo (42,2 %). A la Semaine 24, parmi les patients avec enthésites à l’inclusion, la proportion de patients avec résolution des enthésites était plus importante dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (49,6 %, p nominal < 0,001) et le groupe guselkumab toutes les 4 semaines (44,9 %, p = 0,006) par comparaison au placebo (29,4 %). À la Semaine 52, les proportions de patients avec résolution des dactylites (81,2 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 80,4 % dans le groupe toutes les 4 semaines) et résolution des enthésites (62,7 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 60,9 % dans le groupe toutes les 4 semaines) ont été maintenues. Dans DISCOVER 2, parmi les patients atteints de dactylites et d’enthésites à l’inclusion, la proportion de patients présentant une résolution des dactylites (91,1 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 82,9 % dans le groupe toutes les 4 semaines) et une résolution des enthésites (77,5 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 67,7 % dans le groupe toutes les 4 semaines) a été maintenue à la Semaine 100.

Dans les études DISCOVER 1 et 2, les patients traités par guselkumab qui avaient pour forme prédominante une spondylite avec arthrite périphérique, ont démontré une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) par comparaison au placebo à la Semaine 24. L’amélioration du score BASDAI a été maintenue de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.

Réponse radiographique
Dans l’étude DISCOVER 2, l’inhibition de la progression du dommage structurel a été mesurée radiographiquement et exprimée sous forme du changement moyen, par rapport à l’inclusion, du score de van der Heijde-Sharp (vdH-S) total modifié. À la Semaine 24, le groupe guselkumab toutes les 4 semaines a montré, de manière statistiquement significative, moins de progression radiographique, et le groupe guselkumab toutes les 8 semaines a montré numériquement moins de progression que le placebo (tableau 11). Le bénéfice observé pour le schéma thérapeutique guselkumab toutes les 4 semaines sur l’inhibition de la progression radiographique (à savoir, changement moyen plus faible par rapport à l’inclusion du score vdH-S total modifié dans le groupe toutes les 4 semaines versus placebo) a été plus important chez les patients ayant une valeur élevée de la protéine C réactive et un nombre élevé d’articulations avec érosion à l’inclusion.

À la Semaine 52 et à la Semaine 100, le changement moyen par rapport à l’inclusion du score vdH-S total modifié était similaire dans les groupes guselkumab toutes les 8 semaines et toutes les 4 semaines (Tableau 12).

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Dans les études DISCOVER 1 et 2, une amélioration significative (p < 0,001) de la fonction physique a été observée chez les patients traités par guselkumab par rapport au placebo, mise en évidence par l’indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à la Semaine 24. Les améliorations de l’indice HAQ-DI ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.

Une amélioration, par rapport à l’inclusion, significativement plus importante du score SF-36 PCS (Physical Component Summary) a été observée chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo à la Semaine 24 dans les études DISCOVER 1 (p < 0,001 pour les deux groupes posologiques) et DISCOVER 2 (p = 0,006 pour le groupe toutes les 4 semaines). À la semaine 24, une plus grande augmentation, par rapport à l’inclusion, du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo a été observée, dans les deux études. Dans l’étude DISCOVER 2, une plus grande amélioration de la qualité de vie, mesurée par l’indice DLQI (Dermatology Life Quality Index) a été observée chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo à la Semaine 24. Les améliorations des scores SF-36 PCS, FACIT-F et DLQI ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.

Rectocolite hémorragique
L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans trois études de Phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (étude QUASAR d’induction intraveineuse, étude QUASAR de maintenance, et étude ASTRO d’induction sous-cutanée) chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes, aux immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP), à un traitement biologique (anti-TNF, védolizumab), un inhibiteur de Janus kinase (JAK) et/ou modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1PRM), applicable uniquement pour l’étude ASTRO. De plus, l’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans une étude de Phase IIb, de recherche de dose à l’induction, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude de recherche de dose à l’induction QUASAR) incluant une population de patients atteints de rectocolite hémorragique similaire à celle de l’étude de Phase III d’induction.

L’activité de la maladie a été évaluée par le score Mayo modifié (modified Mayo score, mMS), un score Mayo à 3 composantes (0-9) constitué de la somme des sous-scores suivants (0 à 3 pour chaque sous-score) : fréquence des selles (stool frequency score, SFS), saignement rectal (rectal bleeding score, RBS) et résultats de l’endoscopie (ES) évaluée de manière centralisée. La rectocolite hémorragique active modérée à sévère était définie par un score mMS entre 5 et 9, un score RBS ≥ 1 et un score ES de 2 (défini par un érythème marqué, une absence de vascularisation, une friabilité et/ou des érosions) ou un score ES de 3 (défini par un saignement spontané et une ulcération).

Étude d’induction : QUASAR IS
Dans l’étude d’induction QUASAR IS, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 pour recevoir soit le guselkumab 200 mg soit le placebo par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Au total, 701 patients ont été évalués. À l’inclusion, le score mMS médian était de 7, avec 35,5 % des patients ayant un score mMS à l’inclusion de 5 à 6 et 64,5 % un score mMS de 7 à 9, et 67,9 % des patients ayant un score ES à l’inclusion de 3. L’âge médian était de 39 ans (compris entre 18 et 79 ans) ; 43,1 % étaient des femmes ; et 72,5 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 21,4 % d’origine asiatique et 1 % d’origine noire.

Les patients inclus étaient autorisés à prendre des doses stables d’aminosalicylés oraux, de MTX, de 6-MP, d’AZA et/ou de corticoïdes oraux. À l’inclusion, 72,5 % des patients recevaient des aminosalicylés, 20,8 % des patients recevaient des immunomodulateurs (MTX, 6-MP ou AZA) et 43,1 % des patients recevaient des corticoïdes. L’utilisation concomitante de traitements biologiques ou d’inhibiteurs de JAK n’était pas autorisée.

Au total, 49,1 % des patients avaient déjà échoué à au moins un traitement biologique et/ou inhibiteur de JAK. Parmi ces patients, 87,5 %, 54,1 % et 18 % n’avaient pas précédemment répondu à un anti-TNF, au védolizumab ou à un inhibiteur de JAK, respectivement, et 47,4 % n’avaient pas répondu à 2 ou plusieurs de ces traitements. Au total, 48,4 % des patients étaient naïfs de traitement biologique et d’inhibiteur de JAK, et 2,6 % avaient déjà reçu un traitement par biologique ou un inhibiteur de JAK sans échec documenté.

Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique définie par le score mMS à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la réponse clinique, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, la réponse à la fatigue et la rémission selon le score IBDQ (Tableau 13).

Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique à la semaine 12 dans le groupe traité par guselkumab par rapport au groupe placebo.

L’étude QUASAR IS et l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR ont également inclus 48 patients avec un score mMS à l’inclusion de 4, un score ES de 2 ou 3 et un score RBS ≥ 1. Chez les patients avec un score mMS à l’inclusion de 4, l’efficacité du guselkumab par rapport au placebo, mesurée par la rémission clinique, la réponse clinique et la cicatrisation endoscopique à la semaine 12, était cohérente avec celle de l’ensemble de la population atteinte de rectocolite hémorragique active modérée à sévère.

Sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles
Des diminutions des sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles ont été observées dès la semaine 2 chez les patients traités par guselkumab et ont continué à diminuer jusqu’à la semaine 12.

Étude d’entretien : QUASAR MS
L’étude QUASAR MS a évalué 568 patients ayant obtenu une réponse clinique 12 semaines après l’administration intraveineuse du guselkumab dans l’étude QUASAR IS ou issus de l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR. Dans l’étude QUASAR MS, ces patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par voie sous-cutanée soit du guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines, soit du guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines soit du placebo pendant 44 semaines.

Le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique définie par le score mMS à la semaine 44. Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 44 comprenaient, mais n’étaient pas limités à, la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la rémission clinique sans corticoïdes, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, la réponse à la fatigue et la rémission selon le score IBDQ (Tableau 14).

Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique à la semaine 44 dans les deux groupes traités par guselkumab par rapport au groupe placebo.

Dans les études QUASAR IS et QUASAR MS, l’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été systématiquement démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel et du traitement antérieur par un traitement biologique ou un inhibiteur de JAK.

Dans l’étude QUASAR MS, les patients ayant une charge inflammatoire élevée après l’achèvement du schéma d’induction ont tiré un bénéfice supplémentaire du guselkumab 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines par rapport à l’administration de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Des différences numériques cliniquement significatives > 15 % ont été observées entre les deux groupes de guselkumab chez les patients présentant un taux de CRP > 3 mg/l après l’achèvement du schéma d’induction pour les critères d’évaluation suivants à la semaine 44 : rémission clinique (48 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 30 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), maintien de la rémission clinique (88 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 50 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), rémission clinique sans corticoïdes (46 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 30 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), cicatrisation endoscopique (52 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 35 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines), et la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse (46 % 200 mg 1 fois toutes les 4 semaines contre 29 % 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines).

L’étude QUASAR MS a inclus 31 patients avec un score mMS à l’induction de 4, incluant un score ES de 2 ou 3 et un score RBS ≥ 1 qui avaient obtenu une réponse clinique 12 semaines après l’administration intraveineuse du guselkumab dans l’étude QUASAR IS ou l’étude de recherche de dose à l’induction QUASAR. Chez ces patients, l’efficacité du guselkumab par rapport au placebo, mesurée par la rémission clinique, la réponse clinique et la cicatrisation endoscopique à la semaine 44, était cohérente avec celle de la population totale.

Rémission symptomatique dans le temps
Dans l’étude QUASAR MS, la rémission symptomatique définie par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à la valeur à l’inclusion et un sous-score de saignement rectal de 0, s’est maintenue jusqu’à la semaine 44 dans les deux groupes de traitement par guselkumab, tandis qu’une baisse a été observée dans le groupe placebo (Figure 8):

Figure 8 :  Proportion de patients en rémission symptomatique jusqu’à la semaine 44 dans l’étude QUASAR MS

Répondeurs à la semaine 24 au traitement prolongé par guselkumab
Les patients traités par guselkumab qui ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 12 de la phase d’induction ont reçu du guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée les semaines 12, 16 et 20. Dans l’étude QUASAR IS, 66/120 (55 %) patients traités par guselkumab qui ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 12 de la phase d’induction ont obtenu une réponse clinique à la semaine 24. Les répondeurs au guselkumab à la semaine 24 sont entrés dans l’étude QUASAR MS et ont reçu du guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. À la semaine 44 de l’étude QUASAR MS, 83/123 (67 %) de ces patients ont maintenu une réponse clinique et 37/123 (30 %) ont obtenu une rémission clinique.

Récupération de l'efficacité après perte de réponse au guselkumab
Dix-neuf patients recevant du guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines ont présenté une première perte de réponse (10 %) entre les semaines 8 et 32 de l’étude QUASAR MS. Ces patients ont reçu une administration en aveugle de guselkumab à savoir 200 mg de guselkumab par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et 11 de ces patients (58 %) ont obtenu une réponse symptomatique et 5 patients (26 %) ont obtenu une rémission symptomatique après 12 semaines.

Évaluation histologique et endoscopique
La rémission histologique était définie par un score histologique de Geboes ≤ 2 B.0 (absence de neutrophiles dans la muqueuse [à la fois dans la lamina propria et l’épithélium], aucune destruction des cryptes, et aucune érosion, ulcération ou granulation tissulaire selon le système de classification de Geboes). Dans l’étude QUASAR IS, une rémission histologique à la semaine 12 a été obtenue chez 40 % des patients traités par guselkumab et chez 19 % des patients du groupe placebo. Dans l’étude QUASAR MS, une rémission histologique à la semaine 44 a été obtenue chez 59 % et 61 % des patients traités par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines et par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines et 27 % des patients du groupe placebo.

La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie par un score ES de 0. Dans l’étude QUASAR IS, une normalisation endoscopique à la semaine 12 a été obtenue chez 15 % des patients traités par guselkumab et chez 5 % des patients du groupe placebo.

Résultats du critère composite histologiques-endoscopiques de la muqueuse
Une rémission symptomatique combinée, une normalisation endoscopique, une rémission histologique et un taux de calprotectine fécale ≤ 250 mg/kg à la semaine 44 ont été atteints par une plus grande proportion de patients traités par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines par rapport au placebo (22 % et 28 % contre 9 %, respectivement).

Qualité de vie liée à la santé
À la semaine 12 de l’étude QUASAR IS, les patients recevant le guselkumab ont présenté des améliorations plus importantes et cliniquement significatives par rapport à l’inclusion, en comparaison au placebo, sur le critère de qualité de vie spécifique aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), évaluée par le score IBDQ total, et de tous les domaines du score IBDQ (symptômes intestinaux, notamment douleur abdominale et urgence fécale (impériosités), fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale). Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par guselkumab dans l’étude QUASAR MS jusqu’à la semaine 44.

Hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique
Jusqu’à la semaine 12 de l’étude QUASAR IS, une proportion plus faible de patients dans le groupe guselkumab par rapport au groupe placebo a été hospitalisée en raison d’une rectocolite hémorragique (1,9 %, 8/421 contre 5,4 %, 15/280).

ASTRO
Dans l’étude ASTRO, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines ; ou guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi de guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines ; ou le placebo.

Au total, 418 patients ont été évalués. L’âge médian des patients était de 40 ans (compris entre 18 et 80 ans) ; 38,8 % étaient des femmes ; et 64,6 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 28,9 % d’origine asiatique et 3,1 % d’origine noire.

Les patients inclus étaient autorisés à prendre des doses stables d’aminosalicylés oraux, d’immunomodulateurs (AZA, 6-MP, MTX) et/ou de corticoïdes oraux (jusqu’à 20 mg/jour de prednisone ou équivalent). À l’inclusion, 77,3 % des patients recevaient des aminosalicylés, 20,1 % des immunomodulateurs et 32,8 % des corticoïdes. L’utilisation concomitante de traitements biologiques, d’inhibiteurs de JAK ou de S1PRM n’était pas autorisée. Au total, 40,2 % des patients avaient déjà échoué à au moins un traitement biologique, un inhibiteur de JAK et/ou un S1PRM, 58,1 % étaient naïfs de traitement biologique, d’inhibiteur de JAK et S1PRM, et 1,7 % avaient déjà reçu un traitement biologique, un inhibiteur de JAK ou un S1PRM sans échec documenté.

Dans ASTRO, le critère d’évaluation primaire était la rémission clinique à la semaine 12, telle que définie par le mMS. Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, la cicatrisation endoscopique, la réponse clinique et la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse (voir Tableau 15). Les critères d’évaluation secondaires à la semaine 24 incluaient la rémission clinique et la cicatrisation endoscopique (voir Tableau 16).

Rémission symptomatique dans le temps
Dans l’étude ASTRO, une proportion plus élevée de patients dans les groupes traités par guselkumab a atteint la rémission symptomatique par rapport au groupe placebo à la semaine 12, la rémission symptomatique étant définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non augmenté par rapport à l’inclusion, et un sous-score de saignement rectal de 0 (Figure 9) :

Figure 9:  Proportion de patients en rémission symptomatique jusqu’à la semaine 12 dans l’étude ASTRO
 

Sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles
Une diminution des sous-scores de saignement rectal et de fréquence des selles a été observée dès la semaine 2 chez les patients traités par guselkumab par rapport au placebo.

Évaluation histologique et endoscopique
La rémission histologique à la semaine 12 a été atteinte chez 44 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, contre 20 % des patients sous placebo.

La normalisation endoscopique à la semaine 24 a été atteinte chez 21 % et 26 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous‑cutanée, suivi de guselkumab 100 mg administré par injection sous‑cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines, ou de guselkumab 200 mg administré par injection sous‑cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines, respectivement, contre 4 % des patients sous placebo.

Douleurs abdominales et impériosité
Une proportion plus élevée de patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous‑cutanée ne présentait aucune douleur abdominale (56 % vs 31 %) et aucune impériosité fécale (49 % vs 24 %) par rapport au placebo à la semaine 12.

Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la maladie a été évaluée avec l’IBDQ. Une proportion plus élevée de patients du groupe combiné guselkumab 400 mg SC (61 %) a atteint la rémission IBDQ à la semaine 12 par rapport au groupe placebo (34 %).

Maladie de Crohn
L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées dans trois études cliniques de Phase III chez des patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes oraux, aux immunomodulateurs conventionnels (AZA, 6-MP MTX) et/ou à une thérapie biologique (anti-TNF ou védolizumab) : deux études au design identique de 48 semaines, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par traitement actif (ustekinumab), en groupes parallèles (GALAXI 2 et GALAXI 3) et une étude multicentrique de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles (GRAVITI). Les trois études avaient un design de traitement continu : les patients randomisés pour recevoir le guselkumab (ou l’ustekinumab pour GALAXI 2 et GALAXI 3) ont maintenu cette attribution de traitement pendant la durée de l’étude.

GALAXI 2 et GALAXI 3
Dans les études de Phase III GALAXI 2 et GALAXI 3, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un score de l’indice d’activité de la maladie de Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 et ≤ 450 et un score endoscopique simple pour la maladie de Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (ou ≥ 4 pour les patients présentant une maladie iléale isolée). Les critères supplémentaires pour GALAXI 2/3 comprenaient une fréquence quotidienne moyenne des selles (SF) > 3 ou un score quotidien moyen de douleur abdominale(AP) > 1.

Dans les études GALAXI 2 et GALAXI 3, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:2:2:1 pour recevoir une induction intraveineuse de guselkumab 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’un traitement d’entretien par guselkumab 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ; ou une induction intraveineuse de guselkumab 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’un traitement d’entretien par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ; ou une induction intraveineuse d’ustekinumab à environ 6 mg/kg à la semaine 0, suivie d’un traitement d’entretien par 90 mg d’ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou un placebo. Les non-répondeurs au placebo ont reçu de l’ustekinumab à partir de la semaine 12.

Au total, 1 021 patients ont été évalués dans GALAXI 2 (n = 508) et GALAXI 3 (n = 513). L’âge médian était de 34 ans (compris entre 18 et 83 ans) ; 57,6 % étaient des hommes ; et 74,3 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 21,3 % d’origine asiatique et 1,5 % d’origine noire.

Dans GALAXI 2, 52,8 % des patients avaient déjà échoué à au moins une thérapie biologique (50,6 % étaient intolérants ou avaient échoué à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, 7,5 % étaient intolérants ou avaient échoué à un traitement antérieur par vedolizumab), 41,9 % n'avaient jamais reçu de thérapie biologique et 5,3 % avaient déjà reçu une thérapie biologique mais n'avaient pas échoué. À l’inclusion, 37,4 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 29,9 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Dans GALAXI 3, 51,9 % des patients avaient déjà échoué à au moins une thérapie biologique (50,3 % étaient intolérants ou avaient échoué à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, 9,6 % étaient intolérants ou avaient échoué à un traitement antérieur par vedolizumab), 41,5 % n'avaient jamais reçu de thérapie biologique et 6,6 % avaient déjà reçu une thérapie biologique mais n'avaient pas échoué. À l’inclusion, 36,1 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 30,2 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Les résultats des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires majeurs comparés au placebo dans GALAXI 2 et GALAXI 3 sont présentés dans les Tableaux 17 (semaine 12) et 18 (semaine 48). Les résultats des critères secondaires majeurs à la semaine 48 comparé à l’ustekinumab sont présentés dans les Tableaux 19 et 20.

Dans GALAXI 2 et GALAXI 3, l’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été systématiquement démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et du poids corporel.

Dans l’analyse poolée des sous-populations des études de Phase III de GALAXI, les patients présentant une charge inflammatoire élevée après la fin de l’induction ont tiré un bénéfice supplémentaire du guselkumab 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé à l’administration de 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. Une différence cliniquement significative a été observée entre les deux groupes de dose de guselkumab chez les patients présentant un taux de CRP > 5 mg/L après la fin de l’induction, pour les critères d’évaluation de rémission clinique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 54,1 % contre 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines : 71,0 %) ; de réponse endoscopique à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 36,5 % contre 200 mg toutes les 4 semaines : 50,5 %) ; et de rémission PRO-2 à la semaine 48 (100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines : 51,8 % contre 200 mg toutes les 4 semaines : 61,7 %)

Rémission clinique dans le temps
Les scores CDAI ont été enregistrés à chaque visite des patients. La proportion de patients en rémission clinique jusqu’à la semaine 48 est présentée dans la Figure 10.

Figure 10 :  Proportion de patients en rémission clinique jusqu’à la semaine 48 dans les études poolées GALAXI 2 et GALAXI 3

Qualité de vie liée à la santé
Des améliorations plus importantes par rapport à l’inclusion ont été observées à la semaine 12 dans les groupes de traitement par guselkumab en comparaison au placebo pour la qualité de vie spécifique aux maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) évaluée par le score IBDQ total. Les améliorations se sont maintenues jusqu’à la semaine 48 dans les deux études.

GRAVITI
Dans l’étude de Phase III GRAVITI, la maladie de Crohn active modérée à sévère était définie par un score CDAI ≥ 220 et ≤ 450 et un CD (SES-CD) ≥ 6 (ou ≥ 4 pour les patients présentant une maladie iléale isolée) et un SF quotidien moyen ≥ 4 ou un score AP quotidien moyen ≥ 2.

Dans l’étude GRAVITI, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir en induction le guselkumab 400 mg sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi du guselkumab 100 mg en entretien sous-cutané toutes les 8 semaines, ou le guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi du guselkumab 200 mg en entretien sous-cutané toutes les 4 semaines, ou un placebo. Tous les patients du groupe placebo qui répondaient aux critères de rattrapage ont reçu l’administration d’induction de guselkumab 400 mg par voie sous-cutanée aux semaines 16, 20 et 24, suivie de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines.

Au total, 347 patients ont été évalués. L’âge médian des patients était de 36 ans (compris entre 18 et 83 ans) ; 58,5 % étaient des hommes ; et 66 % étaient identifiés comme étant d’origine caucasienne, 21,9 % d’origine asiatique et 2,6 % d’origine noire.

Dans l’étude GRAVITI, 46,4 % des patients n’avaient pas répondu à au moins un traitement biologique, 46,4 % étaient naïfs de traitement biologique et 7,2 % avaient déjà reçu un traitement biologique, mais n’avaient pas échoué à ce traitement. À l'induction, 29,7 % des patients recevaient des corticoïdes oraux et 28,5 % des patients recevaient des immunomodulateurs conventionnels.

Les résultats des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires majeurs d’efficacité comparés au placebo à la semaine 12 sont présentés dans le Tableau 21.

Une rémission clinique à la semaine 24 a été obtenue par une proportion significativement plus importante de patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines comparé au placebo (60,9 % et 58,3 % contre 21,4 % respectivement, les deux valeurs de p < 0,001). Une rémission clinique à la semaine 48 a été obtenue par 60 % et 66,1 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi par guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, respectivement (les deux valeurs de p < 0,001 comparé au placebo).

Une réponse endoscopique à la semaine 48 a été obtenue par 44,3 % et 51,3 % des patients traités par guselkumab 400 mg en induction sous-cutanée, suivi de guselkumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, respectivement (les deux valeurs de p < 0,001 comparé au placebo).

Qualité de vie liée à la santé
Dans l’étude GRAVITI, des améliorations cliniquement significatives ont été observées au niveau de la qualité de vie spécifique aux MICI, évaluée par le score IBDQ total à la semaine 12 et à la semaine 24, comparé au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le guselkumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de rhumatisme psoriasique, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. Les stylos préremplis de 100 mg (PushPen et OnePress) n’ont pas été étudiés dans la population pédiatrique et leur utilisation n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’usage pédiatrique).

Psoriasis en plaques pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du guselkumab ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo et comparateur biologique actif (PROTOSTAR) chez 120 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à une photothérapie ou un traitement systémique et insuffisamment contrôlés par photothérapie et/ou traitements topiques. PROTOSTAR s’est déroulée en deux parties. La partie 1 consistait en une période randomisée de 16 semaines, contrôlée versus placebo et comparateur actif, suivie d’une période non contrôlée d’arrêt et de retraitement ou d’instauration du traitement par guselkumab jusqu’à la semaine 52. La partie 2 consistait en un bras guselkumab en ouvert jusqu’à la semaine 52.

Les patients recrutés présentaient un score IGA ≥ 3 sur une échelle de 5 points évaluant la gravité globale de la maladie, un PASI ≥ 12, une surface corporelle affectée (SCA) minimale de ≥ 10 % et au moins l’un des critères suivants : 1) lésions très épaisses, 2) atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux ou des mains/pieds, 3) PASI ≥ 20, 4) SCA > 20 %, ou 5) IGA = 4. Les patients présentant un psoriasis en goutte, érythrodermique ou pustuleux ont été exclus.

Dans la partie 1, 92 patients âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés pour recevoir une injection sous-cutanée de guselkumab (n = 41) ou de placebo (n = 25) aux semaines 0, 4 et 12, ou un comparateur biologique actif (n = 26) hebdomadairement. Dans la partie 2, 28 patients adolescents supplémentaires âgés de 12 à 17 ans ont été recrutés pour recevoir une injection sous-cutanée de guselkumab aux semaines 0, 4, puis toutes les 8 semaines. Dans le groupe guselkumab, les patients dont le poids corporel était inférieur à 70 kg ont reçu 1,3 mg/kg administré avec le stylo prérempli de 45 mg/0,45 ml, et les patients dont le poids corporel était égal ou supérieur à 70 kg ont reçu 100 mg administrés avec la seringue préremplie.

Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et la proportion de patients ayant obtenu un score IGA de 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») à la semaine 16. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient, sans s’y limiter, la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 90, un score IGA de 0 (« blanchi ») ou une réponse PASI 100 à la semaine 16.

Parmi les 92 patients participant à la partie contrôlée de l’étude, les caractéristiques démographiques initiales étaient globalement comparables entre les groupes de traitement. Dans l’ensemble, plus de 55 % des participants étaient des hommes, 85 % étaient blancs, le poids corporel moyen était d’environ 57,3 kg et l’âge moyen était de 12,9 ans avec 33 % des patients ayant moins de 12 ans.

Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient généralement comparables entre les groupes de traitement, avec une SCA à l’inclusion de 20 %, un score PASI médian à l’inclusion d’environ 17 et un score IGA initial sévère pour 20 % (placebo) et 24 % (guselkumab) des patients, et des antécédents de rhumatisme psoriasique pour 3,3% des patients.

Maladie cutanée globale
Le traitement par guselkumab a entraîné des améliorations significatives dans les mesures de l’activité de la maladie par comparaison au placebo à la semaine 16. Les principaux résultats d’efficacité des critères d’évaluation de l’étude sont présentés dans le tableau 22 ci-dessous.

Au-delà de la période de 16 semaines contrôlée versus placebo dans la partie 1 de PROTOSTAR, les patients traités par guselkumab ayant atteint un score PASI 90 à la semaine 16 ont arrêté le traitement. Une perte de la réponse PASI 90 a été observée dès 12 semaines après l’arrêt du traitement par guselkumab avec un délai médian de perte de la réponse PASI 90 d’environ 24 semaines. Parmi les patients traités par guselkumab, qui n’ont pas atteint une réponse PASI 90 à la semaine 16, 72,2 % des patients ayant reçu un traitement supplémentaire de 32 semaines par guselkumab ont été répondeurs PASI 75 à la semaine 52, et 61,1 % ont atteint une réponse PASI 90 à la semaine 52.

Parmi les patients randomisés pour recevoir le placebo à la semaine 0 qui n’ont pas atteint une réponse PASI 90 à la semaine 16 et qui ont changé de groupe pour recevoir du guselkumab, 95,0 % et 65,0 % d’entre eux ont atteint respectivement une réponse PASI 75 et PASI 90 à la semaine 52.

Absorption

Après une administration unique d’une dose de 100 mg par voie sous-cutanée chez des sujets sains, le guselkumab a atteint une concentration sérique maximale (C_max) moyenne (± ET) de 8,09 ± 3,68 µg/mL environ 5,5 jours après l’injection. La biodisponibilité absolue du guselkumab après une injection sous-cutanée d’une dose unique de 100 mg a été estimée à environ 49 % chez les sujets sains.

Chez les patients atteints de psoriasis, après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, les concentrations sériques de guselkumab ont atteint l’état d’équilibre à la semaine 20. Dans deux études de Phase III chez des patients atteints de psoriasis en plaques, les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) du guselkumab à l’état d’équilibre ont été de 1,15 ± 0,73 µg/mL et de 1,23 ± 0,84 µg/mL. La pharmacocinétique du guselkumab chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique était similaire à celle des patients atteints de psoriasis. Après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, la concentration sérique moyenne de guselkumab à l’état d’équilibre était d’environ 1,2 µg/mL. Après administration de 100 mg de guselkumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, la concentration sérique moyenne de guselkumab à l’état d’équilibre était d’environ 3,8 µg/mL.

La pharmacocinétique du guselkumab était similaire chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et ceux de la maladie de Crohn. Suite au schéma posologique d’induction par voie intraveineuse recommandé avec 200 mg de guselkumab aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne du guselkumab à la semaine 8 était de 68,27 µg/mL chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, et de 70,5 µg/mL chez des patients atteints de la maladie de Crohn.

Suite au schéma posologique d’induction par voie sous-cutanée à la dose recommandée de 400 mg de guselkumab aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne de guselkumab à la semaine 8 a été estimée à 28,8 μg/mL chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et à 27,7 µg/mL chez les patients atteints de la maladie de Crohn. L’exposition systémique totale (ASC) après le schéma posologique d’induction recommandé était similaire après une induction sous-cutanée et intraveineuse.

Suite à un traitement d’entretien par administration sous-cutanée de guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines ou de guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre de guselkumab étaient d’environ 1,4 µg/mL et 10,7 µg/mL, respectivement.

Suite à un traitement d’entretien par administration sous-cutanée de guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines ou de guselkumab 200 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre de guselkumab étaient d’environ 1,2 µg/mL et 10,1 µg/mL, respectivement.

Distribution

Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (V_z) après une administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain est compris entre 7 et 10 L environ, selon les études.

Biotransformation

La voie exacte de métabolisation du guselkumab n’a pas été caractérisée. Le guselkumab étant un AcM IgG humain, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

D’après les différentes études, la clairance systémique (Cl) moyenne après une administration unique par voie intraveineuse chez le sujet sain est comprise entre 0,288 et 0,479 L/jour. La demi-vie (t_1/2) moyenne du guselkumab était d’environ 17 jours chez les sujets sains et d’environ 15 à 18 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques, selon les études, et d’environ 17 jours chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS, d’AZA, de 6-MP, de corticoïdes oraux et de csDMARD tels que le MTX, n’affecte pas la clairance du guselkumab.

Linéarité/non-linéarité

Après injections sous-cutanée uniques de doses comprises entre 10 mg et 300 mg chez des sujets sains ou atteints de psoriasis en plaques, l’exposition systémique au guselkumab (C_max et ASC) a augmenté approximativement de façon dose-proportionnelle. Les concentrations sériques de guselkumab étaient approximativement proportionnelles à la dose après administration intraveineuse chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.

Population pédiatrique

Les concentrations sériques résiduelles à l’état d’équilibre du guselkumab ont été atteintes à la semaine 20 chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère traités par injection sous-cutanée de guselkumab à l’aide du stylo prérempli de 45 mg/0,45 mL ou de la seringue préremplie de 100 mg (voir rubrique 4.2), et se situaient dans l’intervalle de celles observées chez les adultes.

Le schéma posologique recommandé conduit à une exposition sérique au guselkumab similaire chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques et chez les adultes, toutes catégories de poids corporel confondues.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez les patients âgés. Sur les 1 384 patients atteints de psoriasis en plaques exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III et inclus dans l’analyse pharmacocinétique de population, 70 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 4 patients âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 746 patients atteints de rhumatisme psoriasique exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III, 38 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, aucun patient n’était âgé de 75 ans ou plus. Sur les 859 patients atteints de rectocolite hémorragique exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase II/III et inclus dans l’analyse de pharmacocinétique de population, 52 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, et 9 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 1 009 patients atteints de la maladie de Crohn exposés au guselkumab dans les études cliniques de Phase III et inclus dans l’analyse de pharmacocinétique de la population, 39 patients au total étaient âgés de 65 ans ou plus, et 5 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les analyses pharmacocinétiques de population chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn n’ont révélé aucune modification apparente de la Cl/F estimée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Ceci suggère qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour déterminer les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du guselkumab. On s’attend à ce que l’élimination rénale du guselkumab intact, un AcM IgG, soit faible et d’importance mineure ; de même, l’insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la clairance du guselkumab car les AcM IgG sont principalement éliminés par catabolisme intracellulaire. D’après les analyses de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine ou la fonction hépatique n’ont pas eu d’impact significatif sur la clairance du guselkumab.

Poids corporel

La clairance et le volume de distribution du guselkumab augmentent avec l’augmentation du poids corporel ; cependant, les données observées dans les essais cliniques indiquent qu’un ajustement de la dose en fonction du poids corporel n’est pas justifié.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administrations répétées, et de toxicologie de la reproduction et du développement prénatal et postnatal n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Lors des études de toxicologie en administrations répétées chez le singe cynomolgus, le guselkumab administré par voie intraveineuse et sous-cutanée a été bien toléré. Chez le singe, l’administration d’une dose hebdomadaire de 50 mg/kg par voie sous-cutanée a abouti à une valeur d’exposition (ASC) qui était au moins 23 fois supérieure aux expositions cliniques maximales après une dose de 200 mg administrée par voie intraveineuse. Par ailleurs, aucune immunotoxicité ou effet indésirables pharmacologique cardiovasculaire n’a été observé au cours des études de toxicologie en administrations répétées ou lors de l’étude spécifique de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire chez le singe cynomolgus.

Aucune altération prénéoplasique n’a été observée lors des évaluations histopathologiques d’animaux traités jusqu’à 24 semaines, ni après la période de récupération de 12 semaines au cours de laquelle la substance active était détectable dans le sérum.

Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n’a été réalisée avec le guselkumab.

Des analyses effectuées 28 jours après la naissance n’ont pas permis de détecter le guselkumab dans le lait maternel des singes cynomolgus.

Histidine
Monochlorhydrate d’histidine monohydraté
Polysorbate 80 (E433)
Saccharose
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

2 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Tremfya 100 mg OnePress solution injectable en stylo prérempli

1 mL de solution dans une seringue préremplie en verre avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, assemblée dans un stylo prérempli avec un système automatique de protection de l’aiguille.
Tremfya est disponible dans une boîte contenant un stylo prérempli ou dans un conditionnement multiple contenant 2 stylos préremplis (2 boîtes de 1).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tremfya 100 mg PushPen solution injectable en stylo prérempli

1 ml de solution dans une seringue préremplie en verre avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, assemblée dans un stylo prérempli avec un système automatique de protection de l’aiguille.
Tremfya est disponible dans une boîte contenant un stylo prérempli et dans un conditionnement multiple contenant 2 stylos préremplis (2 boîtes de 1).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Après avoir sorti le stylo prérempli OnePress ou le stylo prérempli PushPen du réfrigérateur, laisser le stylo prérempli à l’intérieur de la boîte et attendre 30 minutes qu’elle ou il atteigne la température ambiante, avant d’injecter Tremfya. Les stylos préremplis ne doivent pas être agités.

Avant utilisation, il est recommandé d’inspecter visuellement les stylos préremplis. La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle, et peut contenir quelques petites particules blanches ou translucides. Tremfya ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou présente un changement de coloration, ou si elle contient de grosses particules.

Chaque boîte est accompagnée d’une notice intitulée « Instructions d’utilisation », décrivant en détail les modalités de préparation et d’administration du médicament avec les stylos préremplis.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 10 novembre 2017
Date du dernier renouvellement : 15 juillet 2022