L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou une acidocétose diabétique.

L’exénatide à libération prolongée ne peut pas se substituer à l’insuline. Des cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d’insuline ou une réduction rapide de la dose d’insuline (voir rubrique 4.2).

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques d’exénatide à libération immédiate ; par conséquent, les formulations d’exénatide à libération prolongée ne sont pas recommandées chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (DFG < 30 mL/min).

Il y a eu des notifications peu fréquentes d’altération de la fonction rénale avec l’exénatide, incluant des cas d’augmentation de la créatinine sérique, d’atteinte rénale, d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique et d’insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d’autres conditions pouvant entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou recevant des médicaments connus pour affecter la fonction rénale et l’état d’hydratation. Ces médicaments peuvent être : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et les diurétiques. L’altération de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l’arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont l’exénatide.

Maladie gastro-intestinale sévère
L’exénatide à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro-intestinale sévère, dont la gastroparésie. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements et des diarrhées. L’utilisation de ce médicament n’est donc pas recommandée chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale sévère.

Pancréatite aiguë
L’utilisation des agonistes du récepteur du GLP-1 a été associée à un risque de développement de pancréatites aiguës. Dans les études cliniques portant sur Bydureon BCise, une pancréatite aiguë est survenue chez 0,4 % des patients. Il y a eu des notifications spontanées de pancréatites aiguës avec l’exénatide à libération prolongée. L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique, à l’exception de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d’une pancréatite aiguë : une douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, ce médicament doit être arrêté ; si la pancréatite aiguë est confirmée, il ne doit pas être réadministré. La prudence s’impose chez les patients avec des antécédents de pancréatite.

Association de médicaments
L’utilisation de formulations d’exénatide à libération prolongée en association avec les dérivés de la D-phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou les autres agonistes du récepteur du GLP-1, n’a pas été étudiée. L’utilisation d’une formulation d’exénatide à libération prolongée en association à l’exénatide à libération immédiate n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.

Manque d'efficacité dû aux anticorps anti-médicaments (ADA) chez les patients pédiatriques
Les patients pédiatriques sont plus enclins à développer des titres élevés d'ADA que les adultes (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des titres élevés d'anticorps peuvent avoir une réponse atténuée de l'HbA_1c.

Aucun test commercial d'anticorps anti-médicament n'est disponible, mais si le contrôle glycémique ciblé n'est pas atteint malgré l'observance confirmée du patient, quelle que soit la raison de ce manque d'efficacité, les médecins doivent envisager un autre traitement antidiabétique.

Interaction avec la warfarine
Des cas d’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) ont été spontanément rapportés, parfois associés à des saignements, lors de l’utilisation concomitante de la warfarine et de l’exénatide (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémie
Au cours des études cliniques, le risque d’hypoglycémie était augmenté lorsque l’exénatide à libération prolongée était utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant. En outre, dans les études cliniques, l’incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et traités par une association comportant un sulfamide hypoglycémiant, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée.

Perte de poids rapide
Une perte de poids rapide supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par l’exénatide. Une perte de poids de cette importance pourrait avoir des conséquences délétères. Les patients ayant une perte de poids rapide doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de cholélithiase.

Arrêt de traitement
Après l’arrêt du traitement, l’effet de l’exénatide à libération prolongée peut perdurer, car les taux plasmatiques d’exénatide diminuent pendant 10 semaines. Le choix d’autres médicaments et de leur dose doit être fait en conséquence, car des effets indésirables peuvent continuer à se produire et l’efficacité peut, au moins en partie, persister jusqu’à la diminution des taux d’exénatide.

Aspiration pulmonaire lors d’une anesthésie générale ou d’une sédation profonde
Des cas d’aspiration pulmonaire ont été signalés chez des patients recevant des agonistes du récepteur du GLP-1 soumis à une anesthésie générale ou à une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu résiduel gastrique dû au retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant d’effectuer des procédures sous anesthésie générale ou sédation profonde.

Sulfamides hypoglycémiants
Un ajustement de la dose du sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire du fait de l’augmentation du risque d’hypoglycémie associée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Vidange gastrique
Les résultats d’une étude utilisant le paracétamol comme marqueur de la vidange gastrique suggèrent que l’effet de l’exénatide à libération prolongée en tant que ralentisseur de la vidange gastrique est mineur et qu’il n’est pas attendu que cet effet entraîne des réductions cliniquement significatives de la vitesse et de l’ampleur de l’absorption des médicaments oraux administrés en association. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les médicaments sensibles à une vidange gastrique retardée.

Lorsque 1 000 mg de paracétamol en comprimés ont été administrés, avec ou sans repas, après 14 semaines de traitement par l’exénatide à libération prolongée, aucun changement significatif de l’ASC du paracétamol n’a été observé par rapport à la période contrôle. La C_max du paracétamol a diminué de 16 % (à jeun) et de 5 % (après le repas) et le t_max a augmenté pour passer d’approximativement 1 heure au cours de la période contrôle à 1,4 heure (à jeun) et 1,3 heure (après le repas).

Les études d’interaction suivantes ont été conduites en utilisant 10 µg d’exénatide à libération immédiate, mais pas avec les formulations d’exénatide à libération prolongée :

Warfarine
Un allongement du t_max d’environ 2 h a été observé quand la warfarine a été administrée 35 min après l’exénatide à libération immédiate. Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la C_max ou l’ASC. Une augmentation de l’INR a été spontanément rapportée en cas d’association de la warfarine et de l’exénatide à libération prolongée. Chez les patients traités par warfarine et/ou des dérivés de la coumarine, l’INR doit être étroitement surveillé lors de l’initiation du traitement par l’exénatide à libération prolongée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl-coenzyme-A réductase
Quand l’exénatide à libération immédiate était associé à une dose unique de lovastatine (40 mg), l’ASC et la C_max de la lovastatine étaient respectivement diminuées d’environ 40 % et 28 %et le t_max était allongé d’environ 4 heures par rapport à la lovastatine administrée seule. Des études cliniques avec l’exénatide à libération immédiate contrôlées versus placebo d’une durée de 30 semaines ont montré que l’utilisation concomitante de l’exénatide et des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase n’était pas associée à des modifications significatives des paramètres lipidiques (voir rubrique 5.1). Aucune modification de posologie n’est nécessaire ; cependant, les paramètres lipidiques doivent être surveillés de façon appropriée.

Digoxine et lisinopril
Il n’y a eu aucun effet cliniquement significatif sur la C_max ou l’ASC au cours des études d’interaction de l’effet de l’exénatide à libération immédiate sur la digoxine ou le lisinopril, mais un allongement du t_max d’environ 2 h a été observé.

Éthinylestradiol et lévonorgestrel
L’administration d’un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel) une heure avant l’exénatide à libération immédiate n’a pas modifié l’ASC, la C_max et la C_min de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel. L’administration du contraceptif oral 35 minutes après l’exénatide n’a pas modifié l’ASC, mais a induit une diminution de la C_max de l’éthinylestradiol de 45 % et de la C_max du lévonorgestrel de 27 à 41 % ainsi qu’un allongement du t_max de 2 à 4 h du fait du ralentissement de la vidange gastrique. La diminution de la C_max a une signification clinique limitée et aucun ajustement de dose des contraceptifs oraux n’est nécessaire.

Population pédiatrique
Les études d’interaction avec l’exénatide n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Femmes en âge de procréer
En raison de la longue période d’élimination de l’exénatide à libération prolongée, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par l’exénatide à libération prolongée. Ce médicament devra être interrompu au moins 3 mois avant une grossesse planifiée.

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’exénatide à libération prolongée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n'est pas connu.
L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’utilisation d’insuline est alors recommandée.

Allaitement
On ne sait pas si l’exénatide est excrété dans le lait maternel. L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité
Aucune étude de fertilité n’a été conduite chez l’homme.

L’exénatide à libération prolongée a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lorsqu’il est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.

Les effets de surdosages avec l’exénatide (fondés sur les études cliniques avec l’exénatide à libération immédiate) comportaient des nausées importantes, des vomissements importants et des diminutions rapides de la glycémie. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adéquat doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés en cas de diabète, analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), code ATC : A10BJ01.

Mécanisme d’action
L’exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs actions hypoglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d’acides aminés de l’exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l’exénatide se lie au récepteur connu du GLP-1 humain et l’active, son mécanisme d’action utilisant l’AMP cyclique et/ou d’autres voies de signalisation intracellulaires.

L’exénatide augmente de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d’insuline diminue. Quand l’exénatide était associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione, aucune augmentation de l’incidence des hypoglycémies n’a été observée par rapport au placebo associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione. Ceci peut être dû à ce mécanisme insulino-sécréteur glucose-dépendant (voir rubrique 4.4).

L’exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l’exénatide n’inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon et celle d’autres hormones.

L’exénatide ralentit la vidange gastrique, diminuant ainsi la vitesse d’apparition du glucose absorbé lors des repas dans la circulation.

Il a été observé lors de l’administration d’exénatide une diminution de la prise alimentaire due à une baisse de l’appétit et à une augmentation de la satiété.

Effets pharmacodynamiques
L’exénatide améliore le contrôle glycémique des patients ayant un diabète de type 2 en diminuant de manière durable les glycémies à jeun et postprandiale. Contrairement au GLP-1 endogène, l’exénatide à libération prolongée présente un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique approprié à une administration hebdomadaire.

Une étude pharmacodynamique avec l’exénatide a démontré chez des patients ayant un diabète de type 2 (n = 13) une restauration de la première phase de sécrétion d’insuline et une seconde phase de sécrétion d’insuline améliorée, en réponse à un bolus intraveineux de glucose.

Efficacité et sécurité cliniques
Les résultats de deux études portant sur Bydureon BCise et de six études cliniques à long terme avec l’exénatide à libération prolongée sont présentés ci-dessous ; ces études ont inclus 1 766 sujets adultes (556 traités par Bydureon BCise), 53 % d’hommes et 47 % de femmes ; 304 sujets (17 %) étaient âgés de 65 ans et plus.

De plus, une étude de suivi cardiovasculaire, en double aveugle contre placebo (EXSCEL) a inclus 14 752 patients adultes présentant un diabète de type 2 associé à un risque CV de tout niveau en ajout des traitements standards.

Contrôle glycémique
Bydureon BCise

Dans une étude en ouvert de 28 semaines menée chez les adultes, Bydureon BCise a été comparé à l’exénatide à libération immédiate chez des patients suivant un programme consistant en un régime alimentaire adapté et une activité physique seuls ou avec un traitement stable par des médicaments hypoglycémiants oraux. Les deux groupes de traitement ont présenté une réduction de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale. Bydureon BCise a démontré une supériorité par rapport à l’exénatide à libération immédiate sur la réduction de l’HbA_1c entre l’inclusion et la semaine 28 (Tableau 2). La période contrôlée versus comparateur de 28 semaines de l’étude a été suivie par une période d’extension de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu un traitement par ce médicament. L’effet sur l’HbA_1c est resté cliniquement significatif sur 52 semaines, mais il a partiellement diminué avec le temps dans le groupe recevant initialement Bydureon BCise.

Les patients traités par Bydureon BCise et ceux traités par l’exénatide à libération immédiate ont tous présenté une perte de poids à la semaine 28 par rapport au poids initial (Tableau 2). La différence entre les deux groupes de traitement n’était pas significative. Les pertes de poids s’étaient poursuivies à la semaine 52.

Tableau 2 : Résultats d’une étude de 28 semaines avec Bydureon BCise versus l’exénatide à libération immédiate avec un régime alimentaire adapté et une activité physique seuls ou avec un traitement stable par des médicaments hypoglycémiants oraux (population en intention de traiter modifiée¹)

QW = une fois par semaine, BID = deux fois par jour, n = nombre de patients par groupe de traitement, SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance.
*valeur de p < 0,01.
¹ Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude.
² Moyenne des moindres carrés.
³ Dernière observation reportée (LOCF).

Dans une étude en ouvert de 28 semaines (en aveugle pour le médicament oral), Bydureon BCise a été comparé à la sitagliptine et à un placebo chez des patients traités également par metformine à raison de ≥ 1 500 mg par jour. Bydureon BCise a démontré une supériorité par rapport à la sitagliptine et au placebo sur la réduction de l’HbA_1c entre l’inclusion et la semaine 28 (Tableau 3).
Les patients traités par Bydureon BCise et ceux traités par la sitagliptine ont tous présenté une perte de poids à la semaine 28 par rapport au poids initial (Tableau 3). La différence entre les deux groupes de traitement n’était pas significative.

Tableau 3 : Résultats d’une étude de 28 semaines avec Bydureon BCise versus la sitagliptine et un placebo en association avec la metformine (population en intention de traiter modifiée¹)

QW = une fois par semaine, QD = une fois par jour, n = nombre de patients par groupe de traitement, SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance.
*valeur de p < 0,05, **valeur de p < 0,01, ^#valeur de p nominale < 0,05, ^§valeur de p nominale < 0,001.
¹ Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude.
² Moyenne des moindres carrés.
³ Dernière observation reportée (LOCF).

Exénatide à libération prolongée
Dans deux études menées chez les adultes, l’exénatide à libération prolongée 2 mg hebdomadaire a été comparé à l’exénatide 5 µg à libération immédiate administré deux fois par jour pendant 4 semaines suivi d’exénatide 10 µg à libération immédiate administré deux fois par jour. Une des études durait 24 semaines (n = 252) et l’autre étude durait 30 semaines (n = 295), suivies d’une période d’extension en ouvert au cours de laquelle tous les patients étaient traités par l’exénatide à libération prolongée 2 mg hebdomadaire pour une période supplémentaire de 7 ans (n = 258). Dans ces études, les baisses d’HbA_1c étaient manifestes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l’HbA_1c après traitement (semaines 4 ou 6).

L’exénatide à libération prolongée a conduit à une réduction statistiquement significative de l’HbA_1c par rapport aux patients recevant l’exénatide à libération immédiate (Tableau 4).

Un effet cliniquement pertinent sur l’HbA_1c a été observé chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée et l’exénatide à libération immédiate, quel que soit le traitement antidiabétique de fond dans les deux études.

Dans les deux études, un nombre cliniquement et statistiquement significativement plus important de patients traités par l’exénatide à libération prolongée par rapport à ceux traités par l’exénatide à libération immédiate a atteint une réduction de l’HbA_1c ≤ 7 % ou < 7 % (p < 0,05 et p ≤ 0,0001 respectivement).

Les patients traités par l’exénatide à libération prolongée et ceux traités par l’exénatide à libération immédiate ont tous présenté une perte de poids par rapport au poids initial, mais la différence entre les deux bras de traitement n’était pas significative.

Dans l’extension d'étude non contrôlée, les patients évaluables qui sont passés à la semaine 30 de l’exénatide à libération immédiate à l’exénatide à libération prolongée (n = 121) ont obtenu la même amélioration de l'HbA_1c de -2,0 % à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale que les patients traités avec l'exénatide à libération prolongée.
Pour tous les patients qui ont terminé la phase d’extension d'étude non contrôlée de 7 ans (n = 122 des 258 patients inclus dans la phase d'extension), l’HbA_1c a progressivement augmenté à partir de la semaine 52, mais elle était toujours réduite après 7 ans par rapport à la valeur initiale (-1,5 %). La perte de poids a été maintenue pendant 7 ans chez ces patients.

Tableau 4 : Résultats de deux études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée versus l’exénatide à libération immédiate associés à un régime alimentaire adapté et une activité physique seuls, à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine et/ou une thiazolidinedione (patients en intention de traiter)

SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, *p < 0,05, **p < 0,0001

Une étude d’une durée de 26 semaines a été conduite chez les adultes au cours de laquelle l’exénatide à libération prolongée 2 mg a été comparé à l’insuline glargine une fois par jour. Par rapport au traitement par insuline glargine, l’exénatide à libération prolongée a démontré une variation de l’HbA_1c supérieure, a diminué significativement le poids corporel moyen et était associé à moins d’épisodes hypoglycémiques (Tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’une étude de 26 semaines avec l’exénatide à libération prolongée versus insuline glargine en association avec la metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (patients en intention de traiter)

SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, *p < 0,05
1 La dose d’insuline glargine a été titrée pour obtenir une glycémie à jeun de 4,0 à 5,5 mmol/L (72 à 100 mg/dL).
La dose moyenne d’insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour et a augmenté jusqu’à 31,1 UI/jour pour les patients traités par insuline glargine.

Les résultats à 156 semaines étaient cohérents avec ceux rapportés précédemment dans le rapport intermédiaire à 26 semaines. Le traitement par l’exénatide à libération prolongée a permis une amélioration persistante et significative du contrôle glycémique et du contrôle du poids, comparativement au traitement par l’insuline glargine. Les résultats de sécurité à 156 semaines étaient cohérents avec ceux rapportés à 26 semaines.

Dans une étude de 26 semaines en double aveugle, l’exénatide à libération prolongée a été comparé aux doses maximales quotidiennes de sitagliptine et de pioglitazone chez des sujets adultes traités également par metformine. Tous les groupes de traitement ont obtenu une réduction significative de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale. L’exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité par rapport à la fois à la sitagliptine et à la pioglitazone sur la variation de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale.

L’exénatide à libération prolongée a été associé à des réductions du poids significativement plus importantes que la sitagliptine. Les patients traités par pioglitazone ont pris du poids (Tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d’une étude de 26 semaines de l’exénatide à libération prolongée versus sitagliptine et versus pioglitazone en association à la metformine (patients en intention de traiter)

SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, *p < 0,05, **p < 0,0001

Dans une étude de 28 semaines en double aveugle menée chez les adultes, l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a été comparée à l’exénatide à libération prolongée seul et à la dapagliflozine seule chez des sujets traités également par de la metformine. Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement par exénatide à libération prolongée et dapagliflozine a présenté des réductions supérieures de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale versus l’exénatide à libération prolongée seul et la dapagliflozine seule (Tableau 7).

L’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a démontré des réductions du poids significativement plus importantes que chaque médicament seul (Tableau 7).

Tableau 7 : Résultats d’une étude de 28 semaines comparant l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine à l’exénatide à libération prolongée seul et à la dapagliflozine seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter)

QW = une fois par semaine, QD = une fois par jour, SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients.
^a La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modélisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA_1c à l’inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), la semaine et l’interaction traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que covariable.
*p < 0,01 ; **p < 0,001.
Les valeurs de p sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.
Les analyses excluent les mesures post-traitement de secours et après arrêt prématuré de la prise des produits à l’étude.

Dans une étude en double aveugle de 28 semaines menée chez les adultes, l’exénatide à libération prolongée ajouté à l’insuline glargine seule ou avec la metformine a été comparé au placebo ajouté à l’insuline glargine seule ou avec la metformine. La dose d’insuline glargine a été titrée pour obtenir une glycémie à jeun de 4,0 à 5,5 mmol/L (72 à 99 mg/dL). L’exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité par rapport au placebo sur la diminution de l’HbA_1c entre l’inclusion et la semaine 28 (Tableau 8).

Pour la diminution du poids corporel, l’exénatide à libération prolongée a été supérieur au placebo à la semaine 28 (Tableau 8).

Tableau 8 : Résultats d’une étude de 28 semaines de l’exénatide à libération prolongée versus placebo en association avec l’insuline glargine seule ou avec la metformine (patients en intention de traiter)

n = nombre de patients dans chaque groupe de traitement, SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, *valeur de p < 0,001 (ajustée pour des mesures multiples).
^a. La variation de la moyenne des moindres carrés de la dose journalière moyenne d’insuline était de 1,6 unité pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et de 3,5 unités pour le groupe placebo.
^b. La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modélisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA_1c à l’inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), l’utilisation de SH à l’inclusion (oui vs. non), la semaine et l’interaction traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que covariable. La variation absolue de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 est modélisée de manière similaire en utilisant ANCOVA.
^c. Tous les patients avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^d. Après un repas test pour évaluer la tolérance.
Les analyses excluent les mesures post-traitement de secours et après arrêt prématuré de la prise des produits à l’étude.

Évaluation cardiovasculaire
EXSCEL était une étude pragmatique de suivi cardiovasculaire (CV) chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 avec un risque CV de tout niveau. Un total de 14 752 patients ont été randomisés 1:1, soit à l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine soit au placebo, ajouté aux soins standards actuels qui pouvaient inclure des inhibiteurs de SGLT2. Les patients ont été suivis comme dans la pratique clinique standard pendant une période médiane de 38,7 mois avec une durée médiane de traitement de 27,8 mois. Le statut vital était connu à la fin de l'étude pour 98,9 % et 98,8 % des patients du groupe exénatide à libération prolongée et du groupe placebo, respectivement. L'âge moyen à l'entrée dans l'étude était de 62 ans (avec 8,5 % des patients âgés de 75 ans et plus). Environ 62 % des patients étaient des hommes. L'IMC moyen était de 32,7 kg / m² et la durée moyenne du diabète était de 13,1 ans. Le taux moyen d'HbA1c était de 8,1 %. Environ 49,3 % présentaient une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 60 à ≤ 89 mL / min / 1,73 m²) et 21,6 % présentaient une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à ≤ 59 mL / min / 1,73 m²). Dans l’ensemble, 26,9 % des patients n’avaient jamais eu d’événement CV, 73,1 % avaient au moins un événement CV antérieur.

Le critère principal de sécurité (non infériorité) et d'efficacité (supériorité) dans EXSCEL était le délai de survenue du premier événement cardiaque majeur (MACE) confirmé : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. La mortalité toutes causes confondues était le critère d'évaluation secondaire initial évalué.
L'exénatide à libération prolongée n'a pas augmenté le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo lorsqu'il a été ajouté aux soins standards actuels (HR: 0,91; IC à 95 %: 0,832 ; 1,004 p < 0,001 pour une non infériorité), voir figure 1. Dans l’analyse pré-spécifiée d’un sous-groupe de l’étude EXSCEL, le HR du MACE était de 0,86 (IC à 95 % : 0,77 – 0,97) chez des patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé à l’inclusion [DFGe] ≥ 60 mL/min/1,73 m² et de 1,01 (IC à 95 % : 0,86 – 1,19) chez des patients avec un DFGe à l’inclusion < 60 mL/min/1,73 m². Les résultats cardiovasculaires des critères composites primaires et secondaires sont présentés à la figure 2.

Figure 1 : Temps jusqu’au premier MACE (en intention de traiter les patients)

Figure 2 : Forest Plot : Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires (en intention de traiter les patients)

SCA = syndrome coronaire aigu ; IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; IC = insuffisance cardiaque; HR = hazard ratio; MACE = événement cardiaque indésirable majeur; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients avec un événement; N = nombre de patients dans le groupe de traitement.
¹ Le HR (actif / placebo) et l’IC sont basés sur le modèle de régression des risques proportionnels de Cox, stratifiés par événement CV antérieur, avec le groupe de traitement uniquement comme variable explicative.

La nécessité d'un traitement antihyperglycémiant supplémentaire a été diminué de 33 % dans le groupe exénatide à libération prolongée (incidence ajustée en fonction de l'exposition de 10,5 pour 100 patients-année) par rapport au groupe placebo (incidence corrigée de l'exposition de 15,7 pour 100 patients-année). Une réduction du taux d'HbA1c a été observée au cours de l’ensemble de l'essai avec une différence de traitement de -0,53 % (exénatide à libération prolongée par rapport au placebo).

Poids corporel
Une réduction du poids corporel par rapport au poids à l’inclusion a été observée dans les études avec les formulations d’exénatide à libération prolongée. Cette réduction du poids a été observée indépendamment de la présence de nausées, bien que la réduction fût plus importante dans le groupe ayant des nausées (réduction moyenne de -1,9 kg à -5,2 kg pour les patients ayant des nausées versus ‑1,0 kg à -2,9 kg pour ceux n’ayant pas de nausées).

Glucose plasmatique/sérique

Le traitement avec l’exénatide à libération prolongée a conduit à des diminutions significatives de la glycémie plasmatique/sérique à jeun et ces diminutions ont été observées dès 4 semaines. Dans l’étude contrôlée versus placebo avec l’insuline glargine, la variation de la glycémie à jeun depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 28 était de -0,7 mmol/L pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et de -0,1 mmol/L pour le groupe placebo. De plus, des diminutions des concentrations postprandiales ont également été observées.
Pour les deux formulations d’exénatide à libération prolongée, l’amélioration de la glycémie à jeun s’est maintenue sur 52 semaines.

Fonction bêta-cellulaire
Les études cliniques avec les formulations d’exénatide à libération prolongée mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire, en utilisant des mesures telles que le modèle d’homéostasie (HOMA-B). L’effet sur la fonction bêta-cellulaire s’est maintenu sur 52 semaines.

Pression artérielle
Une diminution de la pression artérielle systolique a été observée au cours des études avec les formulations d’exénatide à libération prolongée (de 0,8 mmHg à 4,7 mmHg). Dans l’étude comparative avec l’exénatide à libération immédiate sur 30 semaines, l’exénatide à libération prolongée et l’exénatide à libération immédiate ont diminué significativement la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale (4,7±1,1 mmHg et 3,4±1,1 mmHg respectivement) et la différence entre les groupes de traitement n’était pas significative. Les améliorations de la pression artérielle se sont maintenues sur 52 semaines.

Dans l’étude contrôlée versus placebo avec l’insuline glargine, la variation de la pression artérielle systolique depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 28 était de -2,6 mmHg pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et de -0,7 mmHg pour le groupe placebo.

Le traitement avec l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a conduit à la semaine 28 à une diminution moyenne significative de la pression artérielle systolique de ‑4,3±0,8 mmHg versus -1,2±0,8 mmHg avec l’exénatide à libération prolongée seul (p < 0,01) et ‑1,8±0,8 mmHg avec la dapagliflozine seule (p < 0,05).

Lipides à jeun
Les formulations d’exénatide à libération prolongée n’ont pas montré d’effets négatifs sur les paramètres lipidiques.

Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine ou d'un placebo ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 suivant un régime alimentaire et de l’exercice physique seul ou en association avec une dose stable d'antidiabétiques oraux et/ou d'insuline. L'exénatide à libération prolongée était supérieur au placebo dans la réduction de l'HbA_1c après 24 semaines (Tableau 9).

Tableau 9 : Résultats d'une étude de 24 semaines sur l'exénatide à libération prolongée par rapport au placebo chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus (patients en intention de traiter).

*p=0.012
^a La moyenne ajustée de la LS et la différence de groupe de traitement dans le changement des valeurs de base à chaque visite sont modélisées en utilisant un MMRM incluant le groupe de traitement, la région, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite, l'HbA1c de base et l'interaction entre l'HbA1c de base et la visite comme effets fixes, en utilisant une matrice de covariance non structurée.
^b La moyenne ajustée de la LS et la différence de groupe de traitement dans le changement des valeurs de base à chaque visite sont modélisées en utilisant un MMRM incluant le groupe de traitement, la région, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite, la valeur de base, l'HbA_1c de dépistage (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %) et l'interaction entre l’HBA_1C de base et la visite comme effets fixes, en utilisant une matrice de covariance non structurée.

Les propriétés d’absorption de l’exénatide reflètent les propriétés de libération prolongée de la formulation de l’exénatide à libération prolongée. Une fois absorbé dans la circulation, l’exénatide est distribué et éliminé conformément à ses propriétés systémiques pharmacocinétiques connues (tel que décrit dans cette rubrique).

Absorption
Après administration hebdomadaire de 2 mg de Bydureon BCise, les concentrations moyennes de l’exénatide dépassaient les concentrations minimales efficaces (~ 50 pg/mL) en 2 semaines, avec une augmentation graduelle de la concentration plasmatique moyenne d’exénatide jusqu’à la semaine 8. Par la suite, des concentrations d’exénatide d’approximativement 153 à 208 pg/mL ont été maintenues, indiquant que l’état d’équilibre était atteint. Les concentrations d’exénatide à l’état d’équilibre sont maintenues pendant l’intervalle d’une semaine entre les doses avec une fluctuation minimale C_max-C_min par rapport à cette concentration thérapeutique moyenne.

Distribution
Après administration sous-cutanée d’une dose unique d’exénatide, le volume de distribution apparent moyen de l’exénatide est de 28 L.

Biotransformation et élimination
Des études précliniques ont montré que l’exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d’une dégradation protéolytique. La clairance apparente moyenne de l’exénatide est de 9 L/h. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l’exénatide sont indépendantes de la dose. Approximativement 10 semaines après l’arrêt du traitement par l’exénatide à libération prolongée, les concentrations plasmatiques moyennes d’exénatide sont descendues en dessous des concentrations minimales détectables.

Populations particulières
Atteinte de la fonction rénale
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée au niveau des concentrations d’exénatide à l’état d’équilibre ou de la tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73m²) et recevant Bydureon BCise, par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale.

Atteinte de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. L’exénatide étant principalement éliminé par le rein, l’insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les concentrations sanguines de l’exénatide.

Sexe, race et poids
Le sexe, la race et le poids n’ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l’exénatide.

Sujets âgés
Les données chez les patients âgés sont limitées, mais suggèrent que jusqu’à environ 75 ans, il n’y a pas de modifications importantes de l’exposition à l’exénatide.

Dans une étude de pharmacocinétique avec l’exénatide à libération immédiate chez des patients ayant un diabète de type 2, l’administration d’exénatide (10 µg) a entraîné une augmentation moyenne de l’ASC de l’exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, par rapport à 15 sujets de 45 à 65 ans. Cette augmentation est susceptible d’être liée à une fonction rénale diminuée dans le groupe le plus âgé (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique
L'analyse pharmacocinétique de population chez les adolescents et les enfants à faible titre d'ADA âgés de 10 ans et plus atteints de diabète sucré de type 2 a démontré que l'administration d'exénatide à libération prolongée (2 mg) entraînait une exposition similaire à celle observée chez les adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, ou génotoxicité conduites avec l’exénatide à libération immédiate ou les formulations d’exénatide à libération prolongée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des tumeurs thyroïdiennes ont été observées chez le rat et la souris ayant reçu des agonistes du récepteur du GLP-1 à longue durée d’action. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez le rat avec l’exénatide à libération prolongée, une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes à cellules C a été observée à des doses ≥ 2 fois supérieures à l’exposition systémique humaine basée sur l’ASC. La pertinence clinique de ces résultats n’est actuellement pas connue.

Les études chez l’animal avec l’exénatide n’ont pas montré d’effet délétère sur la fertilité ; des doses élevées d’exénatide ont entraîné des effets sur le squelette ainsi qu’une diminution de la croissance fœtale et néonatale.

Poudre
poly (D,L-lactide-co-glycolide)
saccharose

Véhicule
Triglycérides à chaîne moyenne

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Les stylos peuvent être conservés jusqu’à 4 semaines à une température inférieure à 30 °C avant utilisation.
À conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
Les stylos doivent être conservés à plat.

La suspension est conditionnée dans une cartouche en verre de type I de 2 mL, scellée à une extrémité par une combinaison constituée d’une capsule et d’un joint en caoutchouc (bromobutyle) (capsule jointée) et à l’autre extrémité par un piston en caoutchouc (bromobutyle). Le produit fini comprend la cartouche contenant la suspension assemblée dans le stylo. Le stylo contient une aiguille intégrée.

Conditionnement de 4 stylos préremplis unidoses (BCise) et conditionnement multiple de 12 (3 conditionnements de 4) stylos préremplis unidoses (BCise).

Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

Les stylos préremplis sont exclusivement à usage unique.
Les patients et les soignants doivent être formés par leur professionnel de santé.
Le stylo BCise doit être sorti du réfrigérateur et laissé à plat pendant au moins 15 minutes avant l’injection. La suspension doit être mélangée en secouant vigoureusement pendant au moins 15 secondes. La suspension doit être inspectée visuellement avant l’utilisation. La suspension doit être utilisée uniquement si elle est mélangée uniformément et si elle est de couleur blanche à blanc cassé et trouble, sans médicament de couleur blanche au niveau des côtés ou des parties inférieure ou supérieure de la fenêtre du stylo. Une fois que la suspension est complètement mélangée, les étapes de préparation doivent être réalisées immédiatement et la suspension injectée par voie sous-cutanée. Veuillez-vous reporter à la notice et au « Manuel d’utilisation » pour des informations complémentaires sur la suspension et l’administration.

Il doit être indiqué au patient d’éliminer le stylo en respectant les règles de sécurité après chaque injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 17 juin 2011
Date du dernier renouvellement : 18 février 2016