Population pédiatrique
L’utilisation de ZOLADEX et de ZOLADEX Long Acting n’est pas indiquée chez les enfants car la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies pour ce groupe de patients.

Des lésions au site d’injection ont été rapportées avec ZOLADEX/ZOLADEX Long Acting, y compris des douleurs, des hématomes, des hémorragies et des lésions vasculaires. Il faut surveiller les patients présentant des signes ou symptômes d’hémorragies abdominales. Dans de très rares cas, une erreur d’administration a provoqué une lésion vasculaire et un choc hémorragique nécessitant des transfusions sanguines et une intervention chirurgicale. Il faut redoubler de prudence lors de l’administration de ZOLADEX/ZOLADEX Long Acting chez les patients qui ont un IMC bas et/ou qui reçoivent un traitement anticoagulant complet (voir rubrique 4.2).

ZOLADEX Long Acting : aucune donnée sur l’enlèvement ou la dissolution de l’implant n’est disponible.

Le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT.
Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement du QT et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport risque/bénéfice, y compris la possibilité de Torsade de pointes, avant d’initier un traitement avec ZOLADEX/ZOLADEX Long Acting.

Hommes :
Cancer de la prostate
L’utilisation de ZOLADEX et de ZOLADEX Long Acting chez les hommes présentant un risque particulier d’obstruction de l’uretère ou de compression de la moelle épinière doit être envisagée avec prudence et ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois de traitement. On doit envisager l’utilisation initiale d’un anti-androgène (par ex. acétate de cyprotérone 300 mg par jour pendant trois jours avant et trois semaines après le début du traitement par la goséréline) à l’instauration d’un traitement par un analogue de la LHRH, car il a été rapporté qu’il pourrait prévenir les séquelles éventuelles de l’augmentation initiale de la testostérone sérique. En présence d’une compression de la moelle épinière ou d’une insuffisance rénale due à une obstruction de l’uretère, un traitement standard spécifique doit être instauré contre ces complications.

Il est peu probable que les patients présentant un cancer de la prostate non-hormono-dépendant bénéficieront d’un tel traitement. Ce caractère réfractaire peut ressortir d’une absence de réponse à une castration ou à un traitement hormonal.

Il est conseillé de doser la testostéronémie avant l’instauration du traitement afin de permettre une évaluation du bénéfice thérapeutique.

L’utilisation d’agonistes de la LHRH peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse. Les données préliminaires obtenues chez l’homme indiquent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association avec un agoniste de la LHRH pourrait réduire la perte de densité minérale osseuse.
Une prudence particulière est de mise pour les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires d’ostéoporose (par ex. consommation excessive chronique d'alcool, tabagisme, traitement à long terme par des anti-convulsivants ou des corticoïdes, antécédent familial d'ostéoporose).

Les patients présentant une dépression connue et les patients hypertendus doivent être soigneusement surveillés.

Il existe un risque accru de dépression (qui peut être sévère) survenant chez les patients traités avec des agonistes GnRH, tels que la goséréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LHRH. Elle peut se manifester sous la forme d’un diabète ou, chez les patients ayant déjà un diabète sucré, par une perte du contrôle de la glycémie. On doit donc envisager de surveiller les taux sanguins de glucose.

Une insuffisance cardiaque et un infarctus du myocarde ont été observés lors d’une étude pharmaco-épidémiologique des agonistes de la LHRH utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semble augmenter lorsqu’utilisé en association avec des anti-androgènes.

Femmes :
Indication dans le cancer du sein (uniquement ZOLADEX)
Diminution de la densité minérale osseuse
L’utilisation d’agonistes de la LHRH peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse. Après deux ans de traitement contre un cancer du sein précoce, la perte moyenne de densité minérale osseuse a été de 6,2% et 11,5% au niveau du col du fémur et de la colonne lombaire respectivement. Il a été montré que cette perte est en partie réversible, au cours du suivi d’un an sans traitement, avec une récupération de 3,4% et 6,4% comparativement à l’inclusion au niveau du col du fémur et de la colonne lombaire respectivement, bien que cette récupération soit fondée sur des données très limitées.
Pour la majorité des femmes, les données actuellement disponibles suggèrent que la récupération de la perte osseuse survient après l’arrêt du traitement.

Les données préliminaires suggèrent que l’utilisation de la goséréline en association avec le tamoxifène chez les patientes atteintes d’un cancer du sein peut réduire la déminéralisation osseuse.

Indications bénignes (ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting)
Perte de densité minérale osseuse
L’utilisation d’agonistes de la LHRH est susceptible d’entraîner une réduction de la densité minérale osseuse de 1% par mois en moyenne pendant un traitement de six mois. Toute diminution de 10% de la densité minérale osseuse est liée à un risque de fracture deux à trois fois supérieur.
Pour la majorité des femmes, les données actuellement disponibles suggèrent que la récupération de la perte osseuse survient après l’arrêt du traitement.
Chez les patientes traitées par la goséréline pour une endométriose, il a été montré que l’ajout d’un traitement hormonal substitutif (HRT) réduit la perte de densité minérale osseuse ainsi que les symptômes vasomoteurs. On ne dispose d’aucune expérience d’hormonothérapie de substitution chez les femmes ayant reçu ZOLADEX Long Acting.

Aucune donnée spécifique n’est disponible pour les patients atteints d’une ostéoporose établie ou présentant des facteurs de risque d’ostéoporose (par ex. consommation excessive chronique d’alcool, tabagisme, traitement à long terme par des médicaments réduisant la densité minérale osseuse, par ex. anti-convulsivants ou corticoïdes, antécédent familial d’ostéoporose, malnutrition, par ex. anorexie mentale). Puisque la réduction de la densité minérale osseuse est susceptible d’être plus nocive pour ces patients, le traitement par la goséréline doit être envisagé au cas par cas et ne doit être instauré que si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques d’après une évaluation très approfondie. On doit envisager de prendre des mesures supplémentaires visant à contrer la perte de densité minérale osseuse.

Hémorragie de privation
Au début du traitement par la goséréline, certaines femmes peuvent avoir une hémorragie vaginale de durée et d’intensité variables. Lorsqu’une hémorragie vaginale survient, c’est généralement au cours du premier mois suivant le début du traitement. Cette hémorragie correspond probablement à une hémorragie de privation d’œstrogène et devrait s’arrêter spontanément. Si elle persiste, il faudra en rechercher la cause.

A l’arrêt du traitement de ZOLADEX Long Acting, le retour des menstruations peut, chez certaines femmes, prendre plus de temps (la durée moyenne de l’aménorrhée secondaire après arrêt de ZOLADEX Long Acting est de 7-8 mois). Si un retour rapide des menstruations est important, ZOLADEX est recommandé.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets du traitement de pathologies gynécologiques bénignes par la goséréline pendant plus de six mois.

L’utilisation de goséréline pourrait entraîner une augmentation de la résistance cervicale ; il convient donc d’être prudent lors de la dilatation du col de l’utérus.

Les femmes fertiles doivent utiliser des méthodes de contraception non hormonales pendant le traitement par la goséréline et jusqu’au rétablissement des règles après l’arrêt du traitement par la goséréline.
Les patients présentant une dépression connue et les patients hypertendus doivent être soigneusement surveillés.

Il existe un risque accru de dépression (qui peut être sévère) survenant chez les patients traités avec des agonistes GnRH, tels que la goséréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Le traitement par la goséréline peut donner des réactions positives aux tests anti-dopage.

Aucune interaction pharmacologique n’a été constatée.

Puisque le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de ZOLADEX/ZOLADEX Long Acting avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments capables d’induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… doit être évaluée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Grossesse
ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting ne peuvent pas être administrés pendant la grossesse étant donné qu’il existe un risque théorique d’avortement ou d’anomalies fœtales lors de l’administration d’agonistes de la LHRH durant la grossesse. Un examen minutieux chez les femmes potentiellement fécondes est nécessaire afin d’exclure la possibilité d’une grossesse.
Au cours du traitement, il y a lieu de recourir aux techniques de contraception non hormonales jusqu’au retour des menstruations.

Allaitement
L’utilisation de ZOLADEX ou de ZOLADEX Long Acting pendant la période d’allaitement n’est pas recommandée.

Fertilité
Chez la femme : les analogues de la LHRH tels que ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting sont destinés à supprimer la LH et la FSH. En conséquence, il peut se produire un effet sur la libido (voir rubrique 4.8) et une suppression réversible de l’ovulation et des menstruations, et, de ce fait, un effet négatif mais réversible sur la fertilité de la femme. Durant le traitement avec des analogues de la LHRH, les patients peuvent entrer en ménopause de manière naturelle. Rarement, chez certaines femmes, les menstruations ne reviennent pas après l’arrêt du traitement. Des études chez les rats indiquent que les effets sur la fertilité féminine sont réversibles.

Chez l’homme : les analogues de la LHRH tels que ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting sont destinés à supprimer la LH et la FSH. En conséquence, il peut se produire une dysfonction érectile et un effet sur la libido (voir rubrique 4.8) et probablement un effet sur la spermatogénèse. Bien qu’aucune donnée sur la fertilité humaine chez l’homme ne soit disponible, sur base de la réversibilité des effets de la fertilité chez les rats et la réversibilité des changements histopathologiques du système reproducteur chez le chien après un an de traitement par ZOLADEX, on peut s’attendre à ce que les effets reproductifs chez les hommes soient réversibles.

ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting n’ont pas d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L’expérience relative au surdosage chez l’homme est limitée. On n’a observé aucun effet indésirable cliniquement significatif en cas de ré-administration précoce ou d’administration de doses plus élevées de ZOLADEX ou ZOLADEX Long Acting.
Des expérimentations animales ont démontré que des doses plus élevées n’entraîneront pas d’effets autres que les effets thérapeutiques escomptés au niveau des concentrations d’hormones sexuelles et du système reproducteur.
Lors d’un surdosage, un traitement symptomatique approprié sera instauré.

Classe pharmacothérapeutique : LHRH-analogues, code ATC : L02A E03.
L’acétate de goséréline (D-Ser(But)6Azgly10LHRH) est un décapeptide synthétique, analogue à la LHRH (Luteinising Hormone Releasing Hormone) naturelle.

Chez l’homme
L’administration chronique de ZOLADEX et de ZOLADEX Long Acting provoque l’inhibition de la sécrétion par l’hypophyse de l’hormone lutéinisante (LH), entraînant une réduction des concentrations sériques de testostérone.
Au début du traitement, les concentrations sériques de testostérone augmentent de manière transitoire, comme c’est le cas pour d’autres agonistes de la LHRH.
Les taux sériques de testostérone seront réduits 3 semaines environ après la première injection, atteignant des valeurs analogues à celles observées après castration chirurgicale, et restent à ce niveau lors d’une administration de ZOLADEX tous les 28 jours ou de ZOLADEX Long Acting tous les 3 mois.
Si, dans des circonstances exceptionnelles, on n’administre pas à nouveau du ZOLADEX Long Acting après 3 mois, les données démontrent que les taux de testostérone peuvent être maintenus à des valeurs analogues à ceux obtenus après castration chirurgicale,  et cela jusqu’à 16 semaines chez la majorité des patients.
Cette inhibition entraîne la régression de la tumeur prostatique ainsi qu’une amélioration symptomatique chez la plupart des patients.

Chez la femme
L’administration chronique de ZOLADEX ou de ZOLADEX Long Acting provoque l’inhibition de la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) par l’hypophyse, ce qui entraîne une réduction des concentrations sériques d’œstradiol.
En début de traitement, à l’instar des autres agonistes de la LHRH, les concentrations sériques d’œstradiol augmentent de manière transitoire.

a) ZOLADEX
Les concentrations sériques d’œstradiol seront réduites 3 semaines après la première injection. Lors d’une administration chronique tous les 28 jours, ces concentrations restent réduites et atteignent les valeurs observées chez les femmes post-ménopausées.

b) ZOLADEX Long Acting
Les concentrations sériques d’œstradiol seront réduites environ 4 semaines après la première injection et le resteront jusqu’à la fin du traitement. Les patientes chez qui les concentrations sériques d’œstradiol ont déjà été réduites par un analogue de la LHRH, garderont des concentrations peu élevées à l’instauration de ZOLADEX Long Acting.
Cette suppression s’accompagne d’une décroissance de l’endomètre (ZOLADEX) ainsi que d’une réponse positive sur le cancer du sein hormono-dépendant (tumeurs à récepteurs d’œstrogène et/ou de progestérone positives) (ZOLADEX), de l’endométriose (ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting) et des fibromes utérins (ZOLADEX et ZOLADEX Long Acting) et entraînera une aménorrhée chez la majorité des patientes.
Au cours d’un traitement par des analogues de la LHRH, une ménopause naturelle peut se produire. C’est très rare que les règles ne réapparaissent pas à l’arrêt du traitement.
Au début du traitement, des saignements vaginaux de durée et d’intensité variables peuvent apparaître chez certaines patientes. Il s’agit vraisemblablement d’hémorragies de privation d’œstrogènes qui cesseront spontanément.

L’acétate de goséréline est libéré de manière continue à partir de l’implant et deux semaines après l’administration, les taux sanguins atteignent leur maximum.
La biodisponibilité est presque complète. Lors d’une administration de ZOLADEX toutes les 4 semaines ou de ZOLADEX Long Acting tous les 3 mois, les concentrations optimales de goséréline sont maintenues et aucune accumulation cliniquement significative ne survient.
La goséréline n’est que faiblement liée aux protéines sériques et la demi-vie d’élimination est de 2 à 4 heures chez les patients dont la fonction rénale est normale (comparé à 13 minutes pour la LHRH naturelle).
En cas d’insuffisance rénale, cette demi-vie est prolongée.
Aucune adaptation de la posologie n’est toutefois nécessaire, étant donné que lors de l’administration de l’implant de ZOLADEX (chez l’homme et la femme) toutes les 4 semaines ou de ZOLADEX Long Acting (tous les 3 mois chez l’homme et toutes les 12 semaines chez les femmes), il ne se produit pas d’accumulation ; de plus, la clairance est probablement hépatique et non rénale.
Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

L’administration prolongée de ZOLADEX à des rats mâles augmente l’incidence de tumeurs bénignes de l’hypophyse.
Bien que des tumeurs semblables aient été rapportées pour cette espèce animale après castration chirurgicale, leur signification clinique n’a pas été établie chez l’homme.
Lors de l’administration prolongée de doses élevées à des souris, des modifications histologiques ont été observées dans certaines parties du système digestif, telles qu’une hyperplasie cellulaire pancréatique et une prolifération bénigne au niveau du pylore de l’estomac. Elles ont été également rapportées comme lésions spontanées chez ces espèces animales.
On ne connaît pas la signification clinique de ces observations.

ZOLADEX : copolymère lactide/glycolide jusqu’à 18,0 mg.
ZOLADEX Long Acting : copolymère lactide/glycolide jusqu’à 36,0 mg.

Sans objet.

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

Chaque conditionnement contient un implant à libération contrôlée en seringue pré-remplie pourvue d’un mécanisme de protection de type SafeSystem^®.

La seringue est emballée dans une pochette scellée contenant un dessicant.
L’implant est un petit cylindre blanc ou crème.

Remarque
Tous les matériaux de l’emballage, excepté la boîte, ont été stérilisés par irradiation gamma.

Afin d’utiliser correctement ZOLADEX/ZOLADEX Long Acting, veuillez consulter les instructions sur la pochette et à la fin de ce RCP.

Administrer selon les instructions du médecin. Une prudence particulière doit être observée lors de l’administration de ZOLADEX/ZOLADEX Long Acting chez les patients qui ont un IMC bas et/ou qui reçoivent un traitement anticoagulant complet (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Uniquement pour injection sous-cutanée.
A utiliser immédiatement après l’ouverture de la pochette.
A n’utiliser que si l’emballage est intact.

A.  Date de première autorisation :   ZOLADEX : 07/09/1987.
          ZOLADEX Long Acting : 23/10/1996.
B.  Date de dernier renouvellement : 11/06/2007.