En l'absence de données, Gabitril n’est généralement pas recommandé dans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiques comportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formes apparentées. Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine et les données de l'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par Gabitril ne peut être exclu.
La Tiagabine n’est pas recommandée  chez l’enfant de moins de 12 ans en raison de l’absence de données de sécurité et d’efficacité (voir rubrique 4.2).

Les données observées après la commercialisation de Gabitril ont montré que l’utilisation de Gabitril chez des patients non épileptiques peut déclencher des crises convulsives ou un état de mal épileptique. Bien que les convulsions aient été rapportées chez des patients traités avec une dose journalière normale de tiagabine, la majorité des cas ont été rapportés dans un contexte de surdosage (voir rubrique 4.9) ou suite à une adaptation trop rapide de la posologie. D’autres facteurs tels que l’état de santé sous-jacent des patients ou l’administration concomitante d’autres médicaments susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène pourraient favoriser la survenue de ces convulsions chez les patients non épileptiques.

Une titration rapide et/ou des augmentations importantes de la dose de tiagabine peuvent être mal tolérées et doivent donc être évitées (voir rubrique 4.2).

Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines.

Chez les sujets ayant des antécédents de troubles du comportement sévères, y compris des antécédents d’anxiété généralisée et de dépression, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par Gabitril, comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d'instaurer le traitement avec une posologie initiale plus faible, dans le cadre d'une surveillance clinique attentive.

Une idéation et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idéation et de comportement suicidaires.  On ne connaît pas le mécanisme de ce risque, et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque par la tiagabine.
Dès lors, les patients doivent être surveillés sous l'angle des signes d'idéation et de comportements suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et à leurs soignants) de demander un avis médical si des signes d'idéation et de comportement suicidaires apparaissent.

Comme avec d’autres antiépileptiques, certains patients traités par la tiagabine peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises convulsives ou l’apparition de crises de type différent. Ce phénomène peut être la conséquence d’un surdosage, d’une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques associés, de l’évolution de la maladie ou d’un effet paradoxal.

Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé de vérifier la numération-formule sanguine y compris les plaquettes en cas d’ecchymoses.

De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d’apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie.

En raison de la présence de lactose, les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Gabitril n’ont été prouvées dans aucune autre indication que le traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans.

En association avec des médicaments inducteurs du CYP 3A4/5 :
Les agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (inducteurs du cytochrome P450) tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone, stimulent le métabolisme de la tiagabine.

En raison de l'induction puissante du CYP3A4 par le millepertuis (Hypericum perforatum) en augmentant le métabolisme du tiagabine, l'association de tiagabine avec du millepertuis peut conduire à une exposition plus faible et une perte d'efficacité de tiagabine. Par conséquent, la combinaison de tiagabine avec le millepertuis est contre-indiquée (voir également la rubrique 4.3).

La rifampicine (inducteur du cytochrome P450) stimule également le métabolisme de la tiagabine.

En cas d’association avec un ou plusieurs de ces médicaments (agents antiépileptiques, rifampicine), la posologie de la tiagabine pourra être adaptée : augmentation de la posologie journalière et/ou de la fréquence d’administration en fonction de la réponse clinique.

En association avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques :
Après administration d’une dose donnée de tiagabine, la concentration plasmatique de  tiagabine observée chez les patients non induits est plus de deux fois supérieure à celle observée chez les patients recevant des médicaments inducteurs enzymatiques. Pour obtenir des concentrations plasmatiques en tiagabine similaires à celles des patients induits, les patients non induits doivent prendre des doses de tiagabine plus faibles et plus espacées dans le temps. Ces patients nécessitent également une phase d’adaptation de la posologie plus lente.

Gabitril n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate, warfarine, digoxine, théophylline et les hormones des contraceptifs oraux.

La cimétidine n'a pas d'effet  cliniquement significatif sur les taux plasmatiques de la tiagabine.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la tiagabine.
Cependant, il a été mis en évidence une toxicité péri et post-natale de la tiagabine à très forte dose chez l’animal.

Grossesse
L'expérience de l'administration de Gabitril chez la femme enceinte est limitée.

Allaitement
Aucune information sur Gabitril chez la femme allaitant n'est disponible.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser  Gabitril pendant la grossesse ou l’allaitement.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité.

Gabitril peut causer des vertiges et d’autres symptômes liés au S.N.C., en particulier pendant la phase initiale du traitement. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Les symptômes les plus fréquemment observés  lors d’un surdosage avec Gabitril, pris seul ou en association avec d’autres médicaments, sont : convulsions y compris l’état de mal épileptique, chez des patients présentant ou non une pathologie convulsive sous-jacente, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, amnésie, coma, spike wave stupor, encéphalopathie, somnolence, dyskinésie, myoclonies, tremblements, ataxie ou incoordination, vertiges, troubles du langage, hostilités, agitation, vomissements et des dépressions respiratoires ont été observés en associations à des convulsions.

Depuis la commercialisation de Gabitril, certains patients en surdosage ont nécessité une intubation et une assistance respiratoire dans le cadre du traitement d’un état de mal épileptique, cependant aucun cas de surdosage fatal lié à la prise de Gabitril seul n’a été rapporté (pour des doses allant jusqu’à 720 mg).

Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage. L’hospitalisation peut être recommandée dans les cas de surdosages sévères.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES, DERIVES D’ACIDES GRAS, Code ATC: N03AG06.

La tiagabine est un inhibiteur puissant et sélectif du captage du GABA, à la fois neuronal et glial.

Le traitement par Gabitril entraîne une augmentation de la concentration intra-cérébrale de GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur.

La tiagabine n'a pas d'affinité significative pour d'autres sites de liaison des récepteurs neurotransmetteurs et/ou pour d'autres sites de captage.

Absorption
La tiagabine est absorbée rapidement et totalement dans le tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue de 89 %. L'administration de tiagabine avec des aliments provoque une diminution du pic de concentration plasmatique et un retard de ce pic, mais sans modifier la quantité absorbée.

Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 1 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques de la tiagabine est d'environ 96 %.

Biotransformation - Elimination
La tiagabine est largement métabolisée chez l'homme, principalement au niveau hépatique par la voie du CYP3A.
Il n’a pas été mis en évidence de propriétés inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450 par la tiagabine. En revanche, d’autres antiépileptiques tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et primidone entraînent une augmentation de la clairance hépatique de la tiagabine lorsque celle-ci est co-administrée avec ces médicaments. Ainsi, la demi-vie  plasmatique de la tiagabine, habituellement de 7 à 9 heures, est abaissée à 2-3 heures en association avec ces médicaments.
On retrouve dans les urines moins de 1 % de la dose sous forme de tiagabine inchangée, et 14 % de la dose sous forme de 2 isomères 5-oxo-thiolènes. Le reste est retrouvé dans les fèces sous forme de métabolites. Aucun métabolite actif n'a été identifié.

Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, une étude a montré une augmentation de 50 % du pic de concentration plasmatique de tiagabine et une augmentation de la surface sous courbe de 70%. La demi-vie de la tiagabine s'allonge avec la gravité de l'insuffisance hépatique, cependant aucune insuffisance hépatique sévère n'a été incluse dans l’étude (voir rubrique 4.3).

La posologie de la tiagabine doit être modifiée chez l’insuffisant hépatique léger à  modéré (voir rubrique 4.2).

Une étude long terme de carcinogénicité a montré chez le rat femelle une légère augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires à une dose élevée de 200 mg/kg. La tiagabine n’est pas génotoxique. La pertinence clinique de ces anomalies n’est pas connue.

Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline (E460),
Acide ascorbique (E300),
Lactose,
Amidon de maïs prégélatinisé,
Crospovidone,
Silice colloïdale anhydre (E551),
Huile végétale hydrogénée (type 1)
Acide stéarique
Stéarate de magnésium.

Pelliculage :
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171).

Sans objet.

4 ans.

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

Flacon blanc en polyéthylène avec bouchon à vis blanc en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant et un agent dessicant intégré.
Flacons de 20, 30, 50 et 100 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Ce médicament ne nécessite pas de pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 02.06.1997
Date de dernier renouvellement : 14.06.2006