Copaxone doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Copaxone ne peut pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

L’acétate de glatiramère peut provoquer des réactions post-injection ainsi que des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.8) :

Réactions post-injection

Le médecin traitant doit expliquer au patient que, dans les minutes qui suivent l’injection de Copaxone, une réaction comprenant au moins un des signes suivants peut survenir : vasodilatation (rougeurs), douleur dans la poitrine, dyspnée, palpitations ou tachycardie (voir rubrique 4.8). La majorité de ces symptômes est de courte durée et disparaît spontanément sans la moindre séquelle. Si un effet indésirable grave est observé, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par Copaxone et contacter son médecin ou un service médical d’urgence. Un traitement symptomatique peut être instauré selon l’avis du médecin.

Il n’y a pas de données suggérant qu’un groupe particulier de patients soit plus spécialement à risque vis à vis de ces réactions. Cependant, la prudence est requise lorsqu’on administre Copaxone à des patients ayant des troubles cardiaques préexistants. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques peuvent se produire peu de temps après l’administration d’acétate de glatiramère, mais également plusieurs mois voire plusieurs années après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8). Des cas d’issue fatale ont été rapportés. Certains signes et symptômes peuvent être communs aux réactions anaphylactiques et aux réactions post-injection.
Tous les patients traités par Copaxone et leurs aidants doivent être informés des signes et symptômes spécifiques des réactions anaphylactiques et de la nécessité de recevoir des soins médicaux d’urgence en cas de survenue de ces symptômes (voir rubrique 4.8).
En cas de réaction anaphylactique, le traitement par [nom du produit] doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients sous traitement journalier chronique par Copaxone. Le taux maximal d'anticorps a été atteint en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ce taux a décru et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur à sa valeur de base.

Il n’y a pas de données suggérant que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de Copaxone.

Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée pendant qu’ils sont traités par Copaxone. Bien qu’il n’y ait pas d’évidence de dépôt glomérulaire de complexes immuns chez les patients, la possibilité ne peut en être exclue.

De rares cas de lésion hépatique sévère (y compris hépatite avec ictère, insuffisance hépatique et, dans des cas isolés, transplantation du foie) ont été observés. Une lésion hépatique est survenue de quelques jours à quelques années après le début du traitement par Copaxone. Dans la plupart des cas, les lésions hépatiques sévères se sont résolues avec l’arrêt du traitement. Dans certains cas, ces réactions se sont produites dans le contexte d’une consommation excessive d’alcool, une lésion hépatique existante ou des antécédents de lésion hépatique et l’utilisation d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler tout signe de lésion hépatique et ils doivent recevoir pour instruction de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes de lésion hépatique. En cas de lésion hépatique cliniquement significative, l’arrêt du traitement par Copaxone doit être envisagé.

Les interactions entre Copaxone et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.

Des observations des essais cliniques existants ainsi que des expériences post-commercialisation ne suggèrent pas d'interactions significatives de Copaxone avec des thérapies qui sont couramment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, y compris l'utilisation concomitante de corticostéroïdes pendant une période jusqu'à 28 jours.

Les données disponibles in vitro, suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par, et ne déplace pas, la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Copaxone possède, théoriquement, la capacité d'affecter la distribution des molécules se liant aux protéines plasmatiques, la coprescription de telles substances doit se faire sous stricte surveillance.

Grossesse 
Un grand nombre de données portant sur les femmes enceintes (plus de 1000 issues exposées) démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale.

Si cela s’avère cliniquement nécessaire, Copaxone peut être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement 
Les propriétés physico-chimiques et la faible absorption orale suggèrent que l'exposition à l'acétate de glatiramère des nouveau-nés/nourrissons allaités dont la mère est traitée par Copaxone est négligeable. Une étude rétrospective non interventionnelle menée auprès de 60 nourrissons allaités par des mères exposées à l'acétate de glatiramère, comparée à 60 nourrissons allaités par des mères n'ayant été exposées à aucun traitement modificateur de la maladie, ainsi que des données limitées après la commercialisation chez l'Homme, n'ont révélé aucun effet négatif de l'acétate de glatiramère. Copaxone peut être utilisé pendant l'allaitement.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Symptômes
Quelques cas de surdosage avec Copaxone (jusqu’à 300 mg d’acétate de glatiramère) ont été rapportés. Ces cas n’ont été associés à aucun effet indésirable autre que ceux mentionnés sous la rubrique 4.8.

Gestion
En cas de surdosage, le patient doit être suivi et un traitement symptomatique et de soutien approprié sera instauré.

Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques et immunomodulants, autres immunostimulants.
Code ATC: L03AX13.

Mécanisme d’action
Le mécanisme par lequel le glatiramère exerce ses effets thérapeutiques chez une sclérose en plaques récurrente n'est pas encore complètement élucidé, mais il est présumé qu’il agit en modifiant les processus immunologiques. Des études sur des animaux et des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules immunitaires innées, y compris les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui à leur tour modulent les fonctions adaptatives ou les cellules B et T, induisant une sécrétion de cytokine anti-inflammatoire et régulatrice. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus, parce que la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.

Efficacité et sécurité cliniques
RRMS
Au total 269 patients ont été traités par Copaxone dans 3 études cliniques contrôlées. La première était une étude de deux ans sur 50 patients (Copaxone n = 25, placebo n = 25) avec un diagnostic de sclérose en plaques récidivante rémittente établi sur base des critères standards alors appliqués et qui avaient au moins deux attaques de dysfonctionnement neurologique (aggravation) au cours des deux années précédentes. La deuxième étude appliquait les mêmes critères d’inclusion et incluait 251 patients traités pendant des périodes allant jusque 35 mois (Copaxone n = 125, placebo n= 126). La troisième était une étude de 9 mois incluant 239 patients (Copaxone n = 119, placebo n = 120) dans laquelle les critères d’inclusion étaient identiques à ceux de la première et de la deuxième étude avec le critère additionnel pour les patients de présenter au moins une lésion rehaussée par le gadolinium lors du dépistage de la sclérose en plaques par IRM

Dans les essais cliniques chez les patients ayant une sclérose en plaques recevant du Copaxone, une réduction significative du nombre de rechutes, comparativement au groupe sous placebo, a été observée.

Dans la plus grande étude contrôlée, le taux de rechutes était réduit de 32% ; de 1,98 dans le groupe sous placebo à 1,34 dans le groupe sous acétate de glatiramère.

Des données d’exposition au produit pendant un période allant jusqu’à 12 ans chez 103 patients traités par Copaxone sont disponibles.

Copaxone a également montré des effets bénéfiques par rapport au placebo sur les paramètres IRM en rapport avec la sclérose en plaques récidivante et rémittente.

Copaxone 20 mg/mL : Dans l'étude contrôlée 9001/9001E, qui a inclus 251 patients, suivis pendant 35 mois (incluant une extension en phase aveugle 9001E de l'étude 9001), le pourcentage cumulé de patients ayant développé une progression de l'invalidité confirmée à 3 mois était de 29,4% pour le placebo et de 23,2% pour les patients traités par Copaxone (p = 0,199).

Il n'y a pas de preuve qu'un traitement par Copaxone ait un effet sur la durée ou la gravité d'une rechute.
Actuellement, il n'y a pas de données pour l'usage de Copaxone chez les patients ayant une sclérose en plaques progressive primaire ou secondaire.

Evénement clinique unique suggérant une SEP:
Une étude contrôlée contre placebo impliquant 481 sujets (Copaxone n=243, placebo n=238) a été conduite sur des patients présentant une manifestation neurologique unifocale bien définie unique et des caractéristiques IRM suggérant fortement une SEP (au moins 2 lésions cérébrales de plus de 6 mm de diamètre sur les images IRM T2-pondérées). Toute maladie autre que la SEP qui pouvait mieux expliquer les signes et les symptômes du patient devait être exclue. La phase de contrôle par placebo a été suivie d’une phase de traitement en ouvert. Les patients ayant présenté des symptômes de SEP ou ayant été asymptomatiques pendant trois ans, quel que soit l’événement survenu en premier, ont été assignés au traitement par médicament actif au cours d’une phase d’extension en ouvert d’une durée supplémentaire de deux ans, avec une durée totale de traitement de maximum 5 ans. Sur les 243 patients initialement randomisés pour recevoir Copaxone, 198 ont poursuivi le traitement par Copaxone pendant la phase en ouvert. Sur les 238 patients initialement randomisés pour recevoir le placebo, 211 sont passés au traitement par Copaxone pendant la phase en ouvert.

Au cours de la phase contrôlée contre placebo d’une durée maximum de 3 ans, Copaxone a retardé la progression du premier événement clinique vers la sclérose en plaques cliniquement certaine (CDMS) selon les critères de Poser de manière statistiquement et cliniquement significative, ce qui correspond à une réduction du risque de 45% (Hazard Ratio = 0.55; IC95% [0.40; 0.77], valeur-p = 0.0005). Copaxone a allongé le temps jusqu’à la CDMS de 386 (115%) jours, de 336 jours dans le groupe placebo à 722 jours dans le groupe Copaxone (sur base du 25^e percentile; estimations de Kaplan-Meier). La proportion de patients ayant abouti à une CDMS était de 43% dans le groupe placebo et de 25% dans le groupe COPAXONE.

L’effet bénéfique du traitement par Copaxone par rapport au placebo a également été démontré pour deux critères de jugement IRM secondaires, c'est-à-dire, le nombre de nouvelles lésions T2 et le volume des lésions T2.

Des analyses rétrospectives par sous-groupes ont été réalisées chez des patients avec caractéristiques de départ diverses, afin d’identifier la population à haut risque de développer une deuxième attaque. Chez les patients chez qui il y avait au départ à l’IRM, au moins une lésion de fixation du gadolinium en T1 et 9 ou plus de lésions T2 la progression vers la CDMS a été manifeste pour 50% des patients sous placebo contre 28% pour les patients sous COPAXONE en 2,4 ans Chez les sujets avec 9 ou plus de lésions T2 au départ, la progression vers la CDMS a été manifeste pour 45% des patients sous placebo contre 26% sous COPAXONE en 2,4 ans. Cependant, l’impact du traitement précoce par COPAXONE sur l’évolution de la maladie à long terme n’est pas connu, même si dans ces sous-groupes à haut risque l’étude a été principalement planifiée pour évaluer le moment du deuxième événement. De toute façon, le traitement doit être pris en compte uniquement pour les patients définis à haut risque.

L’effet observé pendant la phase de contrôle par placebo s’est maintenu pendant la période de suivi à long terme de maximum 5 ans. Le délai de progression entre l’observation de la première manifestation clinique et une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD) était prolongé chez les patients ayant reçu un traitement initial par Copaxone, par comparaison avec les patients ayant passé plus tardivement au traitement par Copaxone, avec une réduction de risque de 41 % avec le traitement précoce par rapport au traitement plus tardif (Hazard Ratio = 0,59 ; IC à 95 % [0,44 ; 0,80], valeur p=0,0005). La proportion des sujets du groupe « traitement plus tardif » ayant présenté une progression était plus élevée (49,6 %), par comparaison à ceux du groupe « traitement précoce » (32,9 %).

Un effet constant en faveur du traitement précoce par rapport au traitement plus tardif a été observé au cours du temps pour le nombre annualisé des lésions au cours de la durée totale de l’étude en nouvelles lésions T1 rehaussées par Gd (réduction de 54 % ; p<0,0001), nouvelles lésions T2 (réduction de 42 % ; p<0,0001) et nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 52 % ; p<0,0001). Un effet de réduction en faveur du traitement précoce par rapport au traitement plus tardif était également observé pour le nombre total de nouvelles lésions T1 rehaussées par Gd (réduction de 46 % ; p=0,001), pour le volume des lésions T1 rehaussées par Gd (différence moyenne de -0,06 ml ; p<0,001) ainsi que pour le nombre total de nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 46 % ; p<0,001), des variables qui ont été mesurées pendant toute la durée de l’étude.

Aucune différence appréciable n’a été observée entre les cohortes de traitement précoce et plus tardif au niveau du volume des lésions T1 hypo-intenses ou de l’atrophie cérébrale sur une période de 5 ans. Néanmoins, l’analyse de l’atrophie cérébrale au moyen de la dernière valeur observée (ajustée en fonction de l’exposition au traitement) a mis en évidence une réduction en faveur du traitement précoce par GA (la variation moyenne du pourcentage de volume cérébral était de 0,28 % ; p=0,0209).

Aucune étude de pharmacocinétique chez les patients n’a été réalisée. Les données in vitro et les données limitées obtenues chez des volontaires sains indiquent qu'après administration sous-cutanée de l'acétate de glatiramère, la substance active est aisément absorbée et que déjà dans le tissu sous-cutané, une grande partie de la dose est rapidement dégradée en plus petits fragments.

Les données non-cliniques provenant des études pharmacologiques de sécurité, toxicité par administration répétée, génotoxicité, cancérogénicité, toxicité des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, autre que ceux inclus dans les autres rubriques du Résumé des Caractéristiques. Par manque de données pharmacocinétiques chez l'homme, des marges d'exposition entre l'homme et l'animal ne peuvent pas être établies.

Un dépôt de complexe immun dans les glomérules des reins a été rapporté dans un petit nombre de rats et de singes traités pendant au moins 6 mois. Dans une étude de 2 ans chez le rat, aucune indication de dépôt de complexe immun dans les glomérules des reins n’a été observée.

Une anaphylaxie a été rapportée après administration à des animaux sensibilisés (cobaye et souris). La pertinence de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Une toxicité au site d'injection après administration répétée chez l’animal a été fréquemment rapportée.

Chez les rats, une diminution légère mais statistiquement significative du gain de poids chez la progéniture des mères traitées pendant la grossesse et tout au long de l’allaitement a été observée à des doses sous-cutanées ≥ 6 mg/kg/jour (2,83 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'adulte de 60 kg, basé sur mg/m²), par rapport au contrôle. Aucun autre effet significatif sur la croissance et le développement comportemental de la progéniture n'a été observé.

Mannitol
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

3 ans.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C à 8°C).

Ne pas congeler.

Si les seringues ne peuvent pas être conservées dans un réfrigérateur, elles peuvent être conservées à 15°C à 25°C, une fois, pendant 1 mois maximum.

Si, après cette période de 1 mois, les seringues n’ont pas été utilisées et sont toujours dans leur emballage d’origine, elles doivent à nouveau être conservées dans un réfrigérateur (2°C – 8°C).

Une seringue préremplie contenant une solution injectable Copaxone est constituée d'un cylindre de seringue en verre incolore de type I de 1 ml avec une aiguille fixe, une tige de piston en polypropylène (éventuellement polystyrène), un bouchon de piston en caoutchouc et un capuchon d’aiguille.

Chaque seringue préremplie est emballée séparément dans une plaquette en PVC.

Copaxone est disponible en boîtes de 7, 28 ou 30 seringues préremplies de 1 ml de solution injectable et un conditionnement multiple contenant 90 (3 paquets de 30) seringues préremplies de 1 ml de solution injectable.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Seulement pour usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

1. Date de première autorisation : 22-03-2004
2. Date de renouvellement de l’autorisation : 11-09-2007.