Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

AVONEX doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles dépressifs ou des antécédents de dépression, avec ou sans idées suicidaires (voir rubrique 4.3). L’incidence des dépressions et des idées suicidaires est accrue chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par des interférons. Il est recommandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme de dépression et/ou d’idées suicidaires à leur médecin traitant.

Les patients présentant une dépression doivent faire l’objet d’une surveillance particulière durant le traitement et être traités de façon appropriée. L’arrêt du traitement par AVONEX devra être envisagé (voir aussi les rubriques 4.3 et 4.8).

La prudence s’impose lors de l’administration d’AVONEX chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie et /ou sous traitement antiépileptique, en particulier si les crises ne sont pas contrôlées de façon satisfaisante par le traitement antiépileptique (voir les rubriques 4.5 et 4.8).

Le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale sévère et des patients présentant une myélosuppression sévère devra être envisagé avec prudence et ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Microangiopathie thrombotique (MAT) : des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l’interféron bêta. Ces évènements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d’hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d’évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d’échanges plasmatiques) et l’arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé.

Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été rapportés au cours d’un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu’un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l’objet d’un traitement rapide et il convient alors d’envisager l’arrêt du traitement par interféron.

Une atteinte hépatique avec élévation des taux sériques des enzymes hépatiques, une hépatite, une hépatite auto-immune et une insuffisance hépatique ont été rapportées sous traitement par interféron bêta après commercialisation (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, ces événements sont apparus en présence d’autres médicaments connus pour entraîner des atteintes hépatiques. Le risque de potentialisation des effets dus à la prise multiple de médicaments différents ou d’autres substances hépatotoxiques (par ex. alcool) n’a pas été établi. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler tout signe d’atteinte hépatique et la prudence est de rigueur lorsque des interférons sont administrés en même temps que d’autres médicaments connus pour provoquer une atteinte hépatique.

Les patients atteints d’une maladie cardiaque, telle qu’angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler une aggravation éventuelle de leur état clinique durant le traitement par AVONEX. Les symptômes pseudo-grippaux observés lors du traitement par AVONEX peuvent entraîner un risque de décompensation pour les patients atteints de troubles cardiaques sous-jacents.

L’utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés au cours du suivi des patients souffrant de SEP, il est recommandé d’effectuer, durant le traitement par AVONEX, une numération-formule sanguine et plaquettaire, ainsi que des tests de la fonction hépatique. Chez les patients immunodéprimés, un contrôle plus fréquent des numérations-formule sanguine et plaquettaire peut éventuellement être nécessaire.

Des patients sont susceptibles de développer des anticorps contre AVONEX. Chez certains de ces patients, ces anticorps réduisent l’activité de l’interféron bêta‑1a in vitro (anticorps neutralisants). Les anticorps neutralisants sont associés à une diminution de l’activité biologique in vivo d’AVONEX et peuvent potentiellement être associés à une diminution de l’efficacité clinique. On estime que l’incidence de la formation d’anticorps neutralisants atteint un plateau après douze mois de traitement. Des données récentes émanant de patients traités jusqu’à trois ans avec AVONEX suggèrent qu’environ 5 à 8 % d’entre eux développent des anticorps neutralisants.

Le fait d’utiliser différentes méthodes de dosage pour détecter les anticorps sériques contre les interférons limite la possibilité de comparer l’antigénicité des différents produits entre eux.

Des cas de nécrose au site d’injection ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Afin de réduire le risque de réactions au site d’injection, il doit être recommandé aux patients d’utiliser une technique d’injection aseptique et d’alterner les sites d’injection lors de l’administration de chaque dose.

Les consignes d’auto-injection par le patient seront vérifiées périodiquement notamment en cas de réactions au site d’injection. En cas de lésion cutanée, éventuellement accompagnée d’un gonflement ou d’un suintement au site d’injection, on conseillera au patient de consulter son médecin. La décision d’interrompre ou non le traitement à la suite d’une nécrose au niveau d’un seul site d’injection dépendra de l’étendue de la nécrose. Si le traitement par AVONEX est poursuivi après la survenue d’une nécrose au site d’injection, l’administration d’AVONEX dans la zone atteinte doit être évitée jusqu’à la cicatrisation complète. En cas d’apparition de plusieurs lésions, il convient de changer de site d’injection ou d’interrompre le traitement jusqu’à la cicatrisation.

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été réalisée chez l’homme.

L’interaction entre AVONEX et les corticostéroïdes ou l’hormone adrénocorticotrope (ou corticostimuline ou ACTH) n’a pas été étudiée de façon systématique. L’expérience clinique a montré que les patients atteints de SEP peuvent recevoir AVONEX et des corticostéroïdes ou de l’ACTH au cours des poussées.

Il a été signalé, chez l’homme et l’animal, que les interférons réduisaient l’activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P-450. L’action d’AVONEX, administré à hautes doses, sur le métabolisme lié au cytochrome P-450 a été évaluée chez le singe et aucune modification du métabolisme hépatique n’a été mise en évidence. Il convient d’être prudent en cas d’administration simultanée d’AVONEX avec d’autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l’élimination dépend largement du cytochrome P-450 comme, par exemple certaines classes d’antiépileptiques et d’antidépresseurs.

Grossesse

Un grand nombre de données (plus de 1000 grossesses) issues de registres et de la surveillance post-commercialisation n’a pas mis en évidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition à l’interféron bêta précédant la conception ou au cours du premier trimestre de grossesse.

Néanmoins, la durée de l’exposition au cours du premier trimestre de la grossesse est incertaine car les données ont été recueillies alors que l’utilisation de l’interféron bêta était contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l’exposition durant le deuxième et le troisième trimestre sont très limitées.

D’après les données chez l’animal (voir rubrique 5.3), le risque d’avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l’interféron bêta ne permettent pas d’évaluer correctement le risque d’avortement spontané, mais à ce jour, ces données ne suggèrent pas d’augmentation de ce risque.

Si l’état clinique de la patiente le nécessite, l’utilisation d’Avonex peut être envisagée pendant la grossesse.

Allaitement

Les données limitées disponibles concernant concernant le passage de l’interféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux caractéristiques physico-chimiques de l’interféron bêta suggèrent que les taux d’interféron bêta-1a excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités.

Avonex peut être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Des études sur la fertilité et le développement ont été menées chez le singe rhésus avec une forme associée d’interféron bêta-1a. Avec des doses très élevées, on a observé des effets anovulatoires et abortifs chez les animaux testés (voir rubrique 5.3).
Aucune information concernant les effets de l’interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n’est disponible.

Les effets d’AVONEX sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Chez les sujets sensibles, les effets indésirables sur le système nerveux central peuvent avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Toutefois, en cas de surdosage, les patients doivent être hospitalisés pour observation et un traitement symptomatique approprié leur sera administré.

Classe pharmacothérapeutique : interférons, Code ATC : L03 AB07.

Les interférons sont une famille de protéines d’origine naturelle produites par les cellules eucaryotes en réponse à une infection virale et à d’autres inducteurs biologiques. Les interférons sont des cytokines médiatrices d’activités antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice. On peut distinguer trois formes majeures d’interférons : les interférons alpha, bêta et gamma. Les interférons alpha et bêta sont classés en type I et l’interféron gamma est en type II. Ces interférons ont des activités biologiques qui se chevauchent tout en étant clairement identifiables. Ils peuvent également se différencier par leurs sites cellulaires de synthèse.

L’interféron bêta est produit par divers types de cellules dont les fibroblastes et les macrophages. L’interféron bêta naturel et AVONEX (interféron bêta‑1a) sont glycosylés et disposent d’un seul complexe carbohydraté lié à une terminaison azotée. La glycosylation d’autres protéines est connue pour modifier leur stabilité, leur activité, leur distribution et leur demi-vie plasmatique. Cependant, les effets de l’interféron bêta liés à la glycosylation ne sont pas complètement élucidés.

Mécanisme d’action

AVONEX exerce ses effets biologiques en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules humaines. Cette liaison déclenche une cascade complexe d’événements intracellulaires qui mène à l’expression d’un grand nombre de produits et de marqueurs génétiques induits par les interférons. Ceux-ci incluent une protéine CMH de classe I, la protéine Mx, la 2’‑5’‑oligoadénylate synthétase, la ß2‑microglobuline et la néoptérine. Certains de ces produits ont été dosés dans le sérum et dans les cellules sanguines recueillies chez des patients traités par AVONEX. Après l’administration intramusculaire d’une dose unique d’AVONEX, les taux sériques de ces produits restent élevés pendant au moins quatre jours et jusqu’à une semaine.

Sachant que la physiopathologie de la SEP n’est pas clairement établie, il n’est pas possible de savoir si le mécanisme d’action d’AVONEX dans la SEP correspond au même processus que celui des effets biologiques décrits ci-dessus.

Efficacité et sécurité cliniques

Les effets du traitement par AVONEX ont été démontrés dans une étude contrôlée versus placebo, chez 301 patients (AVONEX, n = 158 ; placebo, n = 143) présentant une forme de SEP évoluant par poussées caractérisée par au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes ou au moins une poussée dans l’année précédant l’inclusion dans l’étude si l’ancienneté de la maladie était inférieure à 3 ans. Les patients avec un EDSS compris entre 1,0 et 3,5 à l’inclusion ont été inclus dans l’essai. Compte tenu du protocole de l’étude, les patients ont été suivis pendant des durées variables. Cent cinquante patients traités par AVONEX ont été traités pendant un an et quatre-vingt-cinq pendant deux ans. Dans cette étude, le pourcentage cumulé de patients ayant présenté une progression du handicap à la fin des deux ans (selon l’analyse par courbes de survie de Kaplan-Meier) était de 35 % pour les patients du groupe placebo et de 22 % pour les patients traités par AVONEX. La progression du handicap était définie comme une augmentation d’un point sur l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale), maintenue pendant au moins six mois. Il a aussi été démontré une réduction d’un tiers du taux de poussées annualisé. Cet effet clinique a été observé après plus d’un an de traitement.

Une étude randomisée en double aveugle de comparaison de doses incluant 802 patients atteints de SEP rémittente (AVONEX 30 microgrammes, n = 402, AVONEX 60 microgrammes, n = 400) n’a montré aucune différence statistiquement significative ou tendance à une différence entre les doses de 30 microgrammes et de 60 microgrammes d’AVONEX sur les paramètres cliniques et en général sur les paramètres IRM.

Les effets du traitement par AVONEX dans la SEP ont également été démontrés dans une étude randomisée en double insu conduite chez 383 patients (AVONEX, n = 193 ; placebo, n = 190) ayant présenté un seul événement démyélinisant associé à au moins deux lésions IRM cérébrales compatibles avec un diagnostic de SEP. Une réduction du risque de présenter un second évènement a été observée dans le groupe traité par AVONEX. Un effet sur les paramètres IRM a également été observé. Le risque estimé de survenue d’un deuxième évènement démyélinisant était de 50 % à trois ans et de 39 % à deux ans dans le groupe placebo et de 35 % (trois ans) et de 21 % (deux ans) dans le groupe traité par AVONEX. Une analyse post-hoc a montré que les patients dont l’IRM initiale comportait au moins une lésion rehaussée par le gadolinium et neuf lésions T2 avaient un risque de présenter un deuxième évènement à deux ans de 56 % dans le groupe placebo et 21 % dans le groupe traité par AVONEX. Cependant, l’impact d’un traitement précoce par AVONEX est inconnu, même dans ce sous-groupe à haut risque car l’étude a été principalement conçue pour évaluer le délai d’apparition d’un second évènement plutôt que l’évolution à long terme de la maladie. De plus, il n’y a pas à ce jour, de définition bien établie des patients à haut risque, bien qu’une approche plus conservatrice soit d’accepter au moins neuf lésions T2 hyperintenses sur l’IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins trois mois après l’IRM initiale. Dans tous les cas, le traitement ne sera envisagé que pour les patients classés à haut risque.

Population pédiatrique

Des données limitées sur l efficacité/sécurité d’utilisation de 15 microgrammes d'AVONEX par voie IM une fois par semaine (n = 8), comparativement à « l’absence de traitement » (n = 8), avec un suivi allant jusqu’à 4 ans sont disponibles. Les résultats dans la population pédiatrique sont comparables à ceux obtenus chez les adultes, bien que le score EDSS ait augmenté au cours des 4 ans de suivi dans le groupe traité, montrant ainsi une progression de la maladie. Aucune comparaison directe avec la dose actuellement recommandée chez l’adulte n’est disponible.

AVONEX 30 microgrammes/0,5 mL solution injectable a été évalué en tant que comparateur actif dans deux études cliniques contrôlées menées chez des enfants et adolescents âgés de 10  à moins de 18 ans atteints de sclérose en plaques rémittente‑récurrente (voir rubrique 4.2).

Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre comparateur actif, 150 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le diméthyl fumarate, administré par voie orale à la dose de 240 mg deux fois par jour, ou AVONEX, administré à la dose de 30 microgrammes une fois par semaine en injection intramusculaire (IM) pendant 96 semaines.

Dans la population en ITT, la proportion de patients ne présentant pas de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies à la semaine 96 était plus élevée dans le groupe traité par le diméthyl fumarate que dans le groupe traité par AVONEX [respectivement 12,8 % versus 2,8 %], par rapport à la valeur de référence.

Dans une étude en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif, 215 patients ont été randomisés pour recevoir le fingolimod par voie orale (0,5 mg une fois par jour ou 0,25 mg une fois par jour chez les patients ayant un poids ≤ 40 kg) ou AVONEX 30 microgrammes par voie IM une fois par semaine pendant une durée allant jusqu’à 24 mois.

Le critère d’évaluation principal, le taux annualisé de poussées (TAP) à la semaine 96 ajusté, était significativement plus faible chez les patients traités par le fingolimod (0,122) que chez ceux qui recevaient AVONEX (0,675), avec une réduction relative de 81,9 % du TAP (p < 0,001).

Globalement, le profil de tolérance chez les patients recevant AVONEX dans les deux études cliniques concordait qualitativement avec celui observé antérieurement chez les patients adultes.

Le profil pharmacocinétique d’AVONEX a été évalué par une méthode de dosage indirecte qui mesure l’activité antivirale de l’interféron. Cette méthode de dosage est sensible pour les interférons mais manque de spécificité pour l’interféron bêta. Des méthodes alternatives de dosage ont présenté une sensibilité insuffisante.

Le pic d’activité antivirale sérique d’AVONEX survient normalement entre cinq et quinze heures après administration intramusculaire et cette activité diminue avec une demi-vie d’environ dix heures. En tenant compte du taux d’absorption à partir du site d’injection, la biodisponibilité calculée est d’environ 40 %. La biodisponibilité calculée sans tenir compte de cet ajustement est plus grande. L’administration par voie sous-cutanée ne peut pas se substituer à la voie intramusculaire.

Carcinogenèse : aucune donnée de carcinogénicité concernant l’interféron bêta-1a n’est disponible chez l’animal ou chez l’homme.

Toxicité chronique : une étude de toxicologie en administration répétée a été menée chez le singe rhésus pendant 26 semaines. AVONEX a été administré par voie intramusculaire une fois par semaine en association avec un autre immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti ligand‑CD40. Aucune réponse immunitaire dirigée contre l’interféron bêta 1‑a et aucun signe de toxicité chronique n’ont été observés.

Tolérance locale : l’effet irritant intramusculaire chez l’animal, suite à des injections répétées au même site d’injection, n’a pas été étudié.

Potentiel mutagène : des tests limités mais pertinents ont été réalisés. Les résultats ont été négatifs.

Atteinte de la fertilité : des études de fertilité et de développement ont été conduites chez le singe rhésus avec une forme apparentée d’interféron bêta‑1a. À très haute dose, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez les animaux traités. Des effets dose-dépendants similaires sur la reproduction ont été observés avec d’autres formes d’interférons alpha et bêta. Aucun effet tératogène ou sur le développement fœtal n’a été observé mais les données relatives à l’interféron bêta-1a sur les périodes péri- et post-natales sont limitées.

Aucune information n’est disponible sur les effets de l’interféron bêta-1a sur la fertilité masculine.

Acétate de sodium trihydraté
Acide acétique glacial
Chlorhydrate d’arginine
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables

Sans objet.

3 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

NE PAS CONGELER.

AVONEX PEN contient une seringue préremplie d’AVONEX et doit être conservé au réfrigérateur.

En l’absence de réfrigérateur, AVONEX PEN peut être conservé à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) pendant une durée n’excédant pas une semaine.

Conserver AVONEX PEN dans l’emballage intérieur à l’abri de la lumière (voir rubrique 6.5).

Une seringue préremplie d’AVONEX est contenue dans un stylo injecteur à usage unique, jetable, appelé AVONEX PEN. La seringue à l’intérieur du stylo est une seringue préremplie de 1 mL en verre (de type I) munie d’un embout de sécurité et d’un piston (bromobutyle), contenant 0,5 mL de solution.

Présentation : chaque AVONEX PEN à usage unique est conditionné dans une boîte individuelle contenant une aiguille pour injection et un capuchon de stylo. AVONEX PEN est disponible en boîtes de quatre ou de douze.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pour usage unique seulement : la solution injectable en seringue préremplie est contenue dans l’AVONEX PEN.

Une fois sorti du réfrigérateur, l’AVONEX PEN doit être amené à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) environ 30 minutes.
Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme, par exemple, de l’eau chaude pour réchauffer AVONEX 30 microgrammes, solution injectable.

Chaque stylo prérempli à usage unique, jetable, contient une seule dose d’AVONEX. La solution injectable peut être observée à travers la fenêtre d’affichage ovale située sur AVONEX PEN. Si la solution à injecter contient des particules en suspension ou si elle n’est pas limpide et incolore, le stylo prérempli ne doit pas être utilisé. L’aiguille pour l’injection est fournie. La solution ne contient pas de conservateur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 13 mars 1997
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2007