Les mises en garde spéciales et les précautions rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en tant que substances individuelles doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène
Administrer avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allergie.
L'utilisation simultanée de dexkétoprofène et d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible possible pendant une durée la plus courte possible nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.2 et risques gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

Sécurité gastro-intestinale
Ont été rapportées aves tous les AINS : des hémorragies, des ulcérations ou des perforations gastro-intestinales qui peuvent être fatales, à tout moment pendant le traitement, avec ou sans symptômes d'alarme ou antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. Lorsqu'il se produit une hémorragie ou une ulcération gastro-intestinale chez des patients recevant du dexkétoprofène, le traitement doit être arrêté.
Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale est plus élevé avec des doses croissantes d'AINS, chez les patients avec antécédents d'ulcère, en particulier si ce dernier est compliqué par une hémorragie ou une perforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les sujets âgés.

Comme il est recommandé pour tous les AINS, il convient d’analyser tout antécédent d’oesophagite, de gastrite et/ou d’ulcère peptique afin de s’assurer de leur guérison totale, avant d’instaurer un traitement par du dexkétoprofène. On sera particulièrement attentif à l’apparition de troubles digestifs, spécialement d’hémorragie gastro-intestinale chez des patients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents d’affections gastro-intestinales.
Les AINS doivent être administrés avec prudence aux patients avec des antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de Crohn) parce que leur affection peut être exacerbée (voir rubrique 4.8).
Un traitement combiné avec des agents protecteurs (par ex.: le misoprostol ou les inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, mais aussi pour les patients qui doivent recevoir en même temps une faible dose d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).
Les patients avec des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier une hémorragie gastro-intestinale), surtout dans les premiers stades du traitement.
La prudence est recommandée chez les patients qui reçoivent des médicaments concomitants qui pourraient augmenter le risque d'ulcération et d'hémorragie, par exemple, les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les agents antiplaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

Sécurité rénale
Il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut résulter en une détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et un œdème. La prudence est également indiquée chez les patients traités par diurétiques ou chez les patients qui pourraient développer une hypovolémie, vu le risque majoré de néphrotoxicité.
Il faut veiller à un apport adéquat de liquides pendant le traitement afin de prévenir la déshydratation et le risque augmenté de néphrotoxicité qui peut y être associé.

Comme tous les AINS, ce médicament peut augmenter l’urémie et la créatininémie. Comme d’autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut provoquer des effets indésirables sur le système rénal, susceptibles d'aboutir à une néphrite glomérulaire, une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et insuffisance rénale aiguë.

Sécurité hépatique
Il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique. Comme les autres AINS, ce médicament peut provoquer de faibles élévations transitoires de certains paramètres hépatiques, et des augmentations significatives de l’aspartate aminotransférase (AST), aussi appelée la transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et l’alanine aminotransférase (ALT), aussi appelée la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT). Dans le cas d’une augmentation marquée de tels paramètres, le traitement doit être interrompu.

Sécurité cardiovasculaire et cérébrovasculaire
Une surveillance et des conseils adéquats sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, étant donné qu’une rétention hydrique et un œdème ont été rapportés en association à un traitement par AINS. Une prudence particulière s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque, en particulier ceux ayant déjà présenté des épisodes d'insuffisance cardiaque, parce qu'il existe un risque accru de déclencher une insuffisance cardiaque.

Les études cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (particulièrement en cas de fortes doses et de traitement à long terme) peut être associée à un risque légèrement majoré d'incidents thrombotiques artériels (par exemple : infarctus myocardique ou accident vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour exclure un tel risque pour le dexkétoprofène.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique connue, une maladie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale, ne doivent être traités par du dexkétoprofène qu'après une évaluation soigneuse. Une évaluation similaire doit être effectuée avant d'instaurer un traitement à plus long terme chez les patients présentant des facteurs de risque de pathologie cardiovasculaire (par ex. : hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et allonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines. Il est dès lors déconseillé d'utiliser le dexkétoprofène chez des patients qui reçoivent un autre traitement qui interfère avec l'hémostase, comme la warfarine ou autres dérivés de la coumarine ou de l’héparine (voir rubrique 4.5).

Réactions cutanées
De graves réactions cutanées dont certaines fatales, notamment une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'AINS (voir rubrique 4.8). Les patients semblent courir le plus haut risque de présenter ces réactions en tout début de traitement, la réaction débutant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le dexkétoprofène doit être arrêté dès les premiers signes d'éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Sujets âgés
Les patients âgés présentent une fréquence accrue d’effets indésirables aux AINS, en particulier l’hémorragie et la perforation gastro-intestinale qui peuvent s’avérer fatales (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencer le traitement avec la plus petite dose disponible.
Les personnes âgées sont davantage susceptibles de souffrir d'un trouble de la fonction rénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique 4.2).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente
Le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas de pneumonies communautaires d’origine bactérienne et de complications bactériennes de la varicelle. Lorsque ce médicament est administré pour soulager la douleur liée à une infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.
La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de complications infectieuses graves au niveau de la peau et des tissus mous. Jusqu'à présent, le rôle contributif des AINS dans l'aggravation de ces infections n'a pas pu être exclu. Il est donc conseillé d'éviter l'utilisation du dexkétoprofène en cas de varicelle.

Autres informations
Une prudence particulière est requise chez les patients présentant:

• un trouble congénital du métabolisme des porphyrines (par ex. porphyrie intermittente aiguë)
• une déshydratation
• immédiatement après une chirurgie majeure.

Des réactions graves d'hypersensibilité aiguë (choc anaphylactique par ex.) ont été observées à de très rares occasions. Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de réaction d'hypersensibilité grave faisant suite à la prise de dexkétoprofène. En fonction des symptômes, les mesures médicales requises devront être prises par des professionnels de la santé spécialisés.

Les patients souffrant d'asthme en combinaison avec une rhinite chronique, une sinusite chronique, et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevé d’allergie à l’acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de la population. L’administration de ce médicament peut provoquer des crises d’asthme ou des bronchospasmes, en particulier chez les personnes allergiques à l’acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Le dexkétoprofène doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux disséminé ou de connectivite mixte.

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Skudexa chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Par conséquent, Skudexa ne peut pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Tramadol
Le tramadol devra être utilisé avec une prudence particulière chez les patients dépendants, les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, une diminution de l’état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.
Le produit devra être utilisé avec prudence chez les patients sensibles aux opioïdes.
La prudence est de mise chez les patients traités pour dépression respiratoire, ou si des médicaments déprimant le SNC sont administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée a été significativement dépassée (voir rubrique 4.9) étant donné que l'on ne peut exclure
le risque d'une dépression respiratoire dans de telles situations.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients, recevant le tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions peut augmenter si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg).
Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres médicaments qui abaissent le seuil convulsivant (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions devront être traités par tramadol uniquement en cas de nécessité.
Une tolérance, ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuvent survenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par tramadol devra être uniquement administré pendant des périodes brèves, sous surveillance médicale stricte. En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Risque en cas d’utilisation concomitante de sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés
L’utilisation concomitante de Skudexa et de sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés peut résulter en une sédation, une dépression respiratoire, le coma et le décès. A cause de ces risques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels des options thérapeutiques alternatives ne sont pas possibles. S’il a été décidé de prescrire Skudexa en même temps que des sédatifs, la dose efficace la plus basse doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent être suivis de près pour des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Dans ce contexte, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants pour qu’ils soient au courant de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée

Insuffisance surrénalienne
Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution de l’appétit et perte de poids.

Métabolisme par le CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de présenter des effets indésirables liés à la toxicité des opioïdes.
Les symptômes généraux liés à la toxicité des opioïdes comprennent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.
Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Population            % de prévalence
Africains/Éthiopiens          29 %
Afro-américains            de 3,4 % à 6,5 %
Asiatiques             de 1,2 % à 2 %
Caucasiens            de 3,6 % à 6,5  %
Grecs               6,0 %
Hongrois            1,9 %
Européens du Nord          de 1 % à 2 %

Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas où le tramadol a été administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement d’une apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des  opioïdes, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de pathologie neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opioïdes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude clinique n’a été effectuée afin d’évaluer l’impact potentiel d’interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité du Skudexa. Toutefois, celles rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol comme substances individuelles doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène
Les interactions suivantes sont d’application pour les anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) en général :

Associations déconseillées:

• Autres AINS (incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2), y compris les doses élevées de salicylés ( 3 g/jour): l'administration concomitante de plusieurs AINS peut majorer le risque d'ulcères gastro-intestinaux et d'hémorragies par un effet de synergie.
• Anticoagulants : les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants tels que la warfarine, en raison de la liaison élevée aux protéines plasmatiques du dexkétoprofène ainsi que de l'inhibition de la fonction plaquettaire et l'endommagement de la muqueuse gastroduodénale. Si la combinaison ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un suivi des valeurs biologiques s'imposent.
• Héparines: augmentation du risque d'hémorragie (en raison de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'endommagement de la muqueuse gastroduodénale). Si la combinaison ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un suivi des valeurs biologiques s'imposent.
• Corticostéroïdes: il existe un risque accru d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale.
• Lithium (décrit en association à différents AINS) : les AINS accroissent les taux sanguins de lithium, qui peuvent atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètre requiert donc une surveillance lors de l’initialisation, de l’ajustement et de l’arrêt d'un traitement par dexkétoprofène.
• Méthotrexate utilisé aux doses élevées de 15 mg/semaine ou davantage: accroissement de la toxicité hématologique du méthotrexate suite à une diminution de sa clairance rénale par les agents anti-inflammatoires en général.
• Hydantoïnes (incluant la phénytoïne) et sulfamides : risque d'augmenter les effets toxiques de ces substances.

Associations nécessitant la prudence :

• Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), aminoglycosides antibactériens et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : le dexkétoprofène peut réduire l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Chez certains patients dont la fonction rénale est compromise (par exemple des patients déshydratés ou des patients âgés ayant une fonction rénale compromise), l'administration concomitante d'agents qui inhibent la cyclo-oxygénase et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d’aminoglycosides antibactériens peut se traduire par une détérioration supplémentaire de la fonction rénale, qui est habituellement réversible. En cas de prescription combinée de dexkétoprofène et d'un diurétique, il est indispensable de s'assurer que le patient est hydraté de manière adéquate et de surveiller la fonction rénale en début de traitement et périodiquement par après. L’administration simultanée de dexkétoprofène et de diurétiques d’épargne potassique peut conduire à une hyperkaliémie. Le suivi des concentrations de potassium dans le sang est indispensable (voir rubrique 4.4).
• Méthotrexate, à doses inférieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité hématologique du

     méthotrexate par diminution de sa clairance rénale sous l'effet des anti-inflammatoires en général.
     Surveillance hebdomadaire de la numération sanguine pendant les premières semaines                              d'administration de la combinaison. Surveillance accrue en présence d'une fonction rénale même              légèrement altérée, ainsi que chez les sujets âgés.

• Pentoxifylline : risque accru de saignement. Renforcer la surveillance clinique et vérifier plus souvent le temps de saignement.
• Zidovudine : risque d'accroissement de la toxicité sur la lignée érythrocytaire par action sur les      réticulocytes, et anémie sévère survenant une semaine après le début de l'administration des AINS.

     Vérifier la numération de la formule sanguine totale et celle des réticulocytes une ou deux semaines         après le début de l’administration des AINS.

• Sulfonylurées: les AINS peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées par déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques.

Associations à prendre en considération :

• Bêta-bloquants : un traitement par AINS peut réduire l’effet antihypertenseur en inhibant la synthèse

  des prostaglandines.

• Ciclosporine et tacrolimus : les AINS risquent de renforcer la néphrotoxicité par des effets médiés par les prostaglandines rénales. Au cours d’un traitement combiné, il convient de mesurer la fonction

     rénale.

• Thrombolytiques : risque accru de saignement.
• Agents antiplaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : risque accru d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
• Probénécid : les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent être augmentées ; cette      interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur au site de la sécrétion tubulaire rénale et de la      glucuronoconjugaison, et exige des ajustements de la dose de dexkétoprofène.
• Glycosides cardiaques : les AINS peuvent augmenter la concentration plasmatique des glycosides.
• Mifépristone : à cause d’un risque théorique que les inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase puissent altérer l’efficacité de la mifépristone, les AINS ne devraient pas être utilisés pendant 8-12 jours après l’administration de mifépristone.

Une évidence limitée suggère que l’administration simultanée d’AINS le jour de l’administration d’une prostaglandine n’influence pas défavorablement les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale et la contractilité utérine et ne réduit pas l’efficacité clinique de l’interruption médicale de la grossesse.

• Antibiotiques de la famille des quinolones : des données chez l’animal indiquent que de hauts dosages de quinolones associés aux AINS peuvent augmenter le risque de développer des convulsions.
• Ténofovir : l’utilisation concomitante d’AINS peut augmenter l’azote uréïque et la créatinine plasmatiques, la fonction rénale doit être surveillée afin de contrôler une influence synergique potentielle sur la fonction rénale.
• Déférasirox : l’utilisation concomitante d’AINS peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le déférasirox est combiné avec de telles substances.
• Pémétrexed : l’utilisation concomitante d’AINS peut diminuer l’élimination de pémétrexed. Il faut donc être prudent lors de l’administration de doses élevées d’AINS. Chez les patients avec une  insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 45 à 79 ml/min), l’administration concomitante de pémétrexed avec des doses d’AINS doit être évitée pendant 2 jours avant et 2 jours après l’administration de pémétrexed.

Tramadol

Associations déconseillées:

• Le tramadol ne peut pas être associé aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3). Chez des patients traités par des inhibiteurs de la MAO 14 jours avant l’usage de l’opioïde péthidine, des interactions potentiellement mortelles agissant sur le système nerveux central, les fonctions respiratoire et cardiovasculaire ont été constatées. Les mêmes interactions avec des inhibiteurs de la MAO lors du traitement par du tramadol ne peuvent pas être exclues.
• Suite à des cas rapportés avec une augmentation de l’INR accompagnée d’hémorragies intenses et de l’apparition d’ecchymoses chez certains patients, la prudence est recommandée pendant un traitement concomitant de tramadol avec les dérivés de la coumarine (p.ex. warfarine).
• La combinaison d’agonistes/antagonistes mixtes de récepteurs opioïdes (p.ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol est déconseillée parce que l’effet analgésique d’un agoniste pur peut, en théorie, être réduit dans de telles circonstances.

Associations nécessitant la prudence :

• Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel de déclenchement de convulsions des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments abaissant le seuil convulsivant (tels que le buproprion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).
• L’utilisation thérapeutique concomitante du tramadol et de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs séléctifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs MAO) (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent provoquer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).
• L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, à cause de l’effet déprimant additionnel sur le système nerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en considération :

• L’administration concomitante de tramadol avec d’autres médicaments dépresseurs centraux ou l’alcool, peut potentialiser les effets du tramadol sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).
• Les résultats des études pharmacocinétiques ont montré jusqu’à présent que l’administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement importantes.
• L’administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d’action.
• Dans un nombre limité d’études, l’usage pré- ou post-opératoire de l’ondansétron, antiémétique antagoniste 5-HT₃, a augmenté le besoin de tramadol chez les patients souffrant de douleurs post-opératoires.
• D’autres substances actives, connues pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telle interaction n’a pas fait l’objet d’études.

Grossesse
Aucun cas de grossesse ne s’est produit au cours du développement clinique de Skudexa. Le profil de sécurité de Skudexa pendant la grossesse n’a pas été établi pendant les études cliniques incluses dans cette rubrique. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en tant que substances individuelles doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet préjudiciable sur la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données émanant d'études épidémiologiques suscitent une inquiétude concernant une augmentation du risque de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire a été augmenté de moins de 1% jusqu'à environ 1,5%. Le risque augmente apparemment avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, on a montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines se traduit par une augmentation de la perte pré- et post-implantation et de la mortalité embryonnaire et fœtale. En outre, on a fait état d'incidence accrue de diverses malformations, notamment de malformations cardiovasculaires, chez des animaux auxquels on a administré un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant l’organogenèse. Néanmoins, les études animales menées avec le dexkétoprofène n'ont pas révélé de toxicité reproductive (voir rubrique 5.3).
À partir de la 20e semaine d’aménorrhée, l’utilisation de dexkétoprofène peut provoquer un oligoamnios résultant d’une dysfonction rénale foetale. Cet effet peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l’arrêt de celui-ci. En outre, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés suite à un traitement au cours du deuxième trimestre. La plupart de ces cas étaient résolus l’arrêt du traitement.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

• une toxicité cardiopulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• une dysfonction rénale (voir ci-dessus);

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent être exposés à :

• un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut se produire même à de très faibles doses ;
• une inhibition des contractions utérines se traduisant par un retard ou un allongement du travail.

Tramadol
Des études sur animaux avec le tramadol ont montré, à des doses très élevées, des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité des animaux nouveaux-nés. Des effets tératogènes n’ont pas été observés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Chez l’humain, on ne dispose pas de preuves suffisantes concernant la sécurité du tramadol en cas de grossesse.
Le tramadol, administré avant ou pendant l’accouchement, n’a pas d’influence sur la contractilité utérine. Il peut provoquer chez les nouveaux-nés des modifications de la fréquence respiratoire, généralement sans importance clinique. L’usage chronique au cours de la grossesse peut provoquer des symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

En prenant en considération les données ci-dessus, Skudexa est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement
Aucune étude contrôlée n’a été effectuée afin d’étudier l’excrétion de Skudexa dans le lait humain. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol comme substances individuelles doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène
Il n’est pas connu si le dexkétoprofène est excrété dans le lait humain.

Tramadol
Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en de petites quantités dans le lait humain.
Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.

En prenant en considération les données ci-dessus, Skudexa est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité
Comme c'est le cas avec d'autres AINS, l'utilisation de dexkétoprofène peut altérer la fertilité des femmes et n'est pas recommandée chez les femmes qui essaient de concevoir. Chez les femmes qui éprouvent des difficultés à concevoir ou qui doivent subir des tests de fertilité, il faut envisager d'arrêter le dexkétoprofène.

Les effets connus pour les composants individuels de Skudexa s’appliquent à la combinaison fixe.

Dexkétoprofène
Le dexkétoprofène a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines, en raison de la possibilité de vertiges ou de somnolence.

Tramadol
Même pris en conformité avec les instructions, le tramadol peut causer des effets tels que de la somnolence et des vertiges et par conséquent il peut perturber les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines.
Cette considération s’applique en particulier lors de l’association avec d’autres substances psychotropes et de l’alcool.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté pendant les études cliniques. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en tant que substances individuelles doivent être prises en compte.

Symptômes

Dexkétoprofène
La symptomatologie en cas de surdosage par dexkétoprofène n’est pas connue.
Des médicaments contenant du dexkétoprofène ont occasionné des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) et du système nerveux (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées).

Tramadol
En cas de surdosage avec le tramadol, les mêmes symptômes surviennent en principe que ceux provoqués par tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes). Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Traitement

Dexkétoprofène
En cas de prise accidentelle ou excessive, entamer immédiatement un traitement symptomatique en fonction de l'état clinique du patient.
Il convient d'administrer du charbon actif si plus de 5 mg/kg ont été ingérés par un adulte ou un enfant dans l'heure qui précède.
Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol
Maintenir les voies respiratoires ouvertes (et eviter l’inhalation), maintenir la respiration et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
En cas d'intoxication orale, une décontamination gastro-intestinale au charbon actif est recommandée dans les 2 heures après la prise de tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais il est éliminé de manière minimale du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë par du tramadol à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seules n’est pas approprié en vue d’une détoxification.

Classe pharmacothérapeutique: Opioïdes en combinaison avec des analgésiques non-opioïdes
Code ATC: N02AJ14

Mécanisme d’action
Dexkétoprofène est le sel de trométhamine d’acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl)propionique, un médicament analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique, qui appartient au groupe des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).
Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Une inhibition spécifique de la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, la PGG₂ et la PGH₂ (prostaglandines G₂ et H₂) a lieu d'où la production de prostaglandines PGE₁, PGE₂, PGF_2 et PGD₂ ainsi que de prostacycline PGI₂ et de thromboxanes (TxA₂ et TxB₂). De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l’inflammation comme les kinines, provoquant une action indirecte qui s’ajouterait à l'action directe.
L’expérimentation animale et humaine montrent que le dexkétoprofène est un inhibiteur des COX-1 et COX-2.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. C’est un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs opioïdes μ, δ et κ, avec une affinité plus elevée pour les récepteurs μ. L'activité opioïde est due à la fois à la liaison de faible affinité du composé initial et une liaison d’affinité plus élevée du métabolite O-déméthylé M1 pour les récepteurs d’opioïdes μ. Dans les modèles animaux, M1 est jusqu'à 6 fois plus puissant que le tramadol pour générer une analgésie et 200 fois plus puissant en ce qui concerne la liaison aux opioïdes μ. L’analgésie induite par le tramadol est seulement partiellement neutralisée par l’antagoniste des opioïdes, la naloxone dans plusieurs essais sur les animaux. La contribution relative du tramadol et M1 à l'analgésie humaine dépend de la concentration plasmatique de chaque composé.
On a démontré que le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et la sérotonine in vitro, comme certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes peuvent contribuer indépendamment au profil analgésique global du tramadol.
Le tramadol exerce un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, des doses analgésiques de tramadol couvrant une large gamme ne présentent pas d’effets dépresseurs respiratoires. La motilité gastrointestinale est également moins influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine.

Effets pharmacodynamiques
Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre les substances actives, observée sur les deux modèles d'inflammation, aiguë et chronique, et suggèrent que des doses inférieures de chaque substance active permettent d’obtenir une analgésie efficace.

Efficacité et sécurité cliniques
Des études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de la douleur nociceptive modérée à sévère (y compris la douleur dentaire, la douleur somatique et la douleur viscérale) ont démontré une activité analgésique efficace du Skudexa.
Dans une étude à dose multiple, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles chez 606 patients atteints de douleur modérée à sévère après une hystérectomie abdominale, avec un âge moyen de 47,6 ans (intervalle de 25 à 73), l'efficacité analgésique de la combinaison par rapport aux composants individuels a été évaluée au moyen de la somme des valeurs de différence d'intensité de la douleur sur un intervalle de 8 heures (SPID8) après la première dose de médicament à l'étude, avec l’intensité de la douleur évaluée sur une échelle visuelle analogique de 100 mm (VAS). Une valeur plus élevée de SPID témoigne d’un plus grand soulagement de la douleur. Le traitement avec Skudexa a donné lieu à un effet analgésique significativement supérieur à celui des composants individuels donnés à la même dose (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg), les résultats étant comme suit: Skudexa (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3). Au cours des 8 premières heures suivant Skudexa, les patients ont rapporté une intensité de la douleur significativement plus faible (moyenne PI-VAS = 33,6) avec une différence statistiquement significative (p < 0,0001) avec 25 mg de dexkétoprofène (moyenne PI-VAS = 42,6) et 100 mg de tramadol (moyenne PI-VAS = 42,9). Une analgésie supérieure a également été démontrée au cours des 56 heures après l'administration de doses répétées administrées selon le schéma posologique dans une population « ITT » (selon l’intention de traiter) où les patients qui ne recevaient pas de traitement actif comme première dose unique étaient exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0,0001) entre Skudexa et 25 mg de dexkétoprofène (-8,4) et 100 mg de tramadol (-5,5).
Les patients traités avec Skudexa avaient besoin de moins de traitement de secours pour contrôler la douleur (11,8% des patients en comparaison avec 21,3% (p = 0,0104) et 21,4% (p = 0,0097) sous 25 mg dexkétoprofène et 100 mg tramadol, respectivement). Lorsque l'impact du traitement de secours est pris en compte, l'effet analgésique supérieur du Skudexa lors d’une utilisation répétée au cours de 56 heures devient plus évident, atteignant une différence de PI-VAS favorisant le Skudexa par rapport au dexkétoprofène (-11,0) et le tramadol (-9,1) avec une signification statistique de p = < 0,0001.

Dans une étude à dose multiple, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles chez 641 patients atteints de douleur modérée à sévère après une arthroplastie totale de la hanche, atteignant un âge moyen de 61,9 ans (rang 29 à 80), l'efficacité analgésique de la combinaison par rapport aux composants individuels a été évaluée sur 8 heures après la première dose du médicament à l'étude (SPID8). Le traitement avec Skudexa a donné lieu à un effet analgésique significativement supérieur à celui des composants individuels donnés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol); Skudexa (246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).
Au cours des 8 premières heures suivant la prise de Skudexa, les patients ont rapporté une intensité de la douleur significativement plus faible (moyenne PI-VAS = 26,3) avec une différence statistiquement significative (p < 0,0001) avec 25 mg de dexkétoprofène (moyenne PI-VAS = 33,6) et 100 mg de tramadol (moyenne PI-VAS = 33,7).
Une analgésie supérieure a également été démontrée au cours des 56 heures suivant l'administration de doses répétées administrées selon le schéma posologique dans une population ITT où les patients qui ne recevaient pas de traitement actif comme première dose unique étaient exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0,0001) entre Skudexa et 25 mg dexkétoprofène (-8,1) et 100 mg tramadol (-6,3), respectivement.

Un traitement de secours pour contrôler la douleur a été requis par 15,5% des patients sous Skudexa, par rapport à 28,0% (p = 0,0017) et 25,2% (p = 0,0125) sous respectivement 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol. Lorsque l'impact du traitement de secours est pris en compte, l'effet analgésique supérieur du Skudexa en cas d'utilisation répétée pendant 56 heures devient plus évident, atteignant une signification statistique (p = < 0,0001) en ce qui concerne le PI-VAS favorisant le Skudexa par rapport au dexkétoprofène (-10,4 ) et au tramadol (-8,3).

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le Skudexa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la douleur aiguë d'intensité modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’administration concomitante du dexkétoprofène et du tramadol n’avait pas d’effets sur les paramètres pharmacocinétiques de chaque composant chez des sujets en bonne santé.
Chez des adultes normaux en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes en environ 30 min (fourchette de 15 à 60 min) et 1,6 à 2 heures, respectivement.

Dexkétoprofène

Absorption
Après l'administration orale de dexkétoprofène chez l’homme, la C_max est atteinte après 30 minutes (de 15 à 60 minutes).
Lors de l’administration en même temps que des aliments, l’aire sous la courbe (ASC) ne change pas, pourtant, la C_max du dexkétoprofène diminue et sa vitesse d'absorption est ralentie (t_max accru).

Distribution
Les valeurs de demi-vie de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sont de respectivement 0,35 et 1,65 heures. Comme pour d'autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques (99%), le volume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 l/kg.
Dans des études pharmacocinétiques, portant sur des doses multiples, on a observé que l’aire sous la courbe (ASC) après la dernière administration ne diffère pas de celle obtenue après une dose unique, preuve de l'absence d'accumulation de la substance.

Biotransformation et élimination
Après administration de dexkétoprofène, seul l’énantiomère S-(+) est détecté dans les urines, preuve de l'absence de conversion en énantiomère R-(-) chez l'homme.
L'élimination du dexkétoprofène repose principalement sur la glucurono-conjugaison, suivie de l'excrétion rénale.

Tramadol

Absorption
Plus de 90% du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d’approximativement 70%, indépendamment de la prise concomitante de nourriture. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. Après administration orale, l’effet de premier passage est au maximum de 30%.
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V_d,β=203±40 l). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20%.

Suite à l’administration d'une seule dose orale de 100 mg de tramadol sous forme de capsules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables en environ 15 à 45 minutes avec une C_max moyenne de 280 à 208 mcg/l et une T_max de 1,6 à 2 h.

Distribution
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. De très faibles quantités de la substance active et de son dérivé O-déméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02 % de la dose administrée).

Biotransformation
Chez l’homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l’O-déméthylation avec l’acide glucuronique. Seul l’O-déméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. A ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l’O-déméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d’un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t_½β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et est approximativement identique à celle du tramadol.
L’inhibition de l’un ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, le CYP3A4 et le CYP2D6 qui participent à la biotransformation du tramadol, peut avoir un effet sur la concentration plasmatique du tramadol ou de l’un de ses métabolites actifs.

Elimination
La demi-vie d’élimination t_½β est de l’ordre de 6 heures, indépendamment des modalities d’administration. Elle peut être prolongée d’un facteur approximatif de 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement entièrement par voie rénale. L’excrétion urinaire cumulée est de 90% de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Une demi-vie d’élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-déméthyltramadol), avec une demi-vie d’élimination respective de 22,3 heures et de 36 heures dans un cas extrême, a été observée chez des patients présentant une cirrhose du foie. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d’élimination était de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, respectivement 19,5 heures et 43,2 heures dans un cas extrême.

Linéarité/non-linéarité
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire aux posologies habituelles.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique de 100 ng - 300 ng/ml est habituellement efficace.

Combinaison chlorhydrate de tramadol-dexkétoprofène
Les données  non cliniques avec la combinaison, issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
La combinaison de dexkétoprofène et tramadol n’avait pas d'effet significatif sur le système cardio-vasculaire, comme évalué par des essais à la fois in vitro et in vivo. Moins d’effet sur le transit gastro-intestinal ont été observés avec la combinaison par rapport au tramadol seul.
Une étude de 13 semaines sur la toxicité chronique chez le rat, a donné des concentrations sans effet nocif observable (NOAEL : No Observed Adverse Effect Level) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (doses testées les plus élevées), administrés à la fois individuellement ou en combinaison (correspondant à l'exposition sur base de l'ASC au NOAEL après des doses uniques de 25,10 fois et 1,38 fois l'exposition humaine au dexkétoprofène et au tramadol, respectivement, à une dose clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et 75 mg de tramadol).
Aucune nouvelle toxicité, différente de celles précédemment décrites pour le dexkétoprofène ou le tramadol n’a été observée.

Dexkétoprofène
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, des fonctions de reproduction et d'immunopharmacologie, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité chronique réalisées chez des souris et des singes ont donné lieu à une concentration sans effet nocif observable (NOAEL) de 3 mg/kg/jour.
Les principaux effets indésirables associés aux doses élevées ont été des érosions et des ulcères gastro-intestinaux dose-dépendants.

Tramadol
Après administration orale et parentérale répétées de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les examens hématologiques, biochimiques et histologiques n’ont montré aucune modification liée à la substance active. Des effets sur le SNC sont survenus uniquement à doses élevées, considérablement supérieures à la fourchette thérapeutique: agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont toléré des doses orales respectives de 20 mg/kg et de 10 mg/kg de poids corporel et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg de poids corporel sans présenter de réactions anormales.
Chez le rat, des posologies de tramadol à partir de 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les femelles reproductrices et un accroissement de la mortalité des nouveau-nés. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d’anomalies de l’ossification et des retards à l’ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n’a pas été altérée.
Après l’administration de doses plus élevées (à partir de 50 mg/kg/jour), les femelles présentaient une réduction de taux de gestations. Chez le lapin, des effets toxiques chez les mères ont été mis en évidence, à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.
Au cours de certains tests in vitro des preuves d’un effet mutagène ont été montrées. Les études in vivo n’ont pas montré de tels effets.
Selon l’expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.
Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L’étude chez le rat n’a montré aucun signe en faveur d’un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié à la substance active. Dans l’étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour toutes les posologies étudiées (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

Noyau du comprimé :

• Cellulose microcristalline ;
• Amidon de maïs, prégélatinisé ;
• Croscarmellose sodique ;
• Stéarylfumarate de sodium ;
• Silice colloïdale anhydre.

Pelliculage :

• Opadry II blanc 85F18422 composé de:

Alcool polyvinylique;
Dioxyde de titane;
Macrogol/PEG 3350;
Talc.

Sans objet.

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Les comprimés pelliculés sont disponibles en plaquettes, en trois matériaux alternatifs :
plaquettes en PA/Aluminium/PVC//Aluminium ;
plaquettes en PVC/PE/PVDC//Aluminium ;
plaquettes en PVC/PVDC//Aluminium

Skudexa : 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 comprimés pelliculés par emballage ou multipacks contenant 500 (5 boîtes de 100) comprimés pelliculés par emballage.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 11 mai 2016
Date de dernier renouvellement : 13 octobre 2020