Photosensibilisation et exposition à la lumière

Les patients traités par Visudyne restent photosensibles pendant 48 heures après la perfusion. Pendant cette période, les patients doivent éviter d'exposer la partie de leur peau non protégée, les yeux ou les autres zones corporelles, à un ensoleillement direct ou à une lumière intérieure forte comme celle des salons de bronzage, des lampes halogènes de forte intensité ou des lampes scialytiques puissantes des blocs opératoires ou des cabinets de chirurgie dentaire. Une exposition prolongée à la lumière émise par des appareils médicaux électroluminescents tels que les sphygmo-oxymètres doit également être évitée pendant 48 heures après l’administration de Visudyne.

Au cas où les patients doivent sortir dans la journée pendant les premières 48 heures suivant le traitement, ils doivent protéger leur peau et leurs yeux en portant des vêtements protecteurs et des lunettes de soleil haute protection. Les écrans solaires UV ne sont pas efficaces contre les réactions de photosensibilisation.

La lumière intérieure ambiante est sans danger. Les patients ne doivent pas rester dans l'obscurité et doivent être encouragés à s’exposer à la lumière ambiante de façon à accélérer l’élimination du médicament accumulé dans la peau, par un processus dit « photobleaching ».

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou d’obstruction des voies biliaires

En l'absence d'étude appropriée, Visudyne doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou d'obstruction des voies biliaires. La vertéporfine étant excrétée d’abord par voie biliaire (hépatique), une augmentation de l’exposition à la vertéporfine est possible.

Risque de diminution importante de la vision

Dans le cas d'une perte de vision importante (équivalente à 4 lignes ou plus) dans la semaine qui suit le traitement, les patients ne doivent pas subir de nouveau traitement, du moins tant que la vision n'est pas revenue à l'état initial et que le rapport bénéfice/risque d'un nouveau traitement n'a pas été réévalué par le médecin traitant.

Extravasation de la solution pour perfusion

L'extravasation de Visudyne peut provoquer de vives douleurs, une inflammation, un œdème, la formation de vésicules ou un changement de coloration au site d'injection, en particulier si la zone affectée est exposée à la lumière. Le soulagement de ces douleurs peut nécessiter un traitement analgésique. Des nécroses (cutanées) localisées au site d’injection après une extravasation ont également été rapportées. En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Protéger complètement la surface atteinte de la lumière directe vive jusqu’à disparition de l’œdème et du changement de coloration, et appliquer des compresses froides au niveau du site d’injection. Afin d'éviter toute extravasation, une voie intraveineuse à écoulement libre doit être posée avant le début de la perfusion, et contrôlée par monitoring. La veine la plus large du bras, de préférence la veine antécubitale, doit être utilisée pour la perfusion, en évitant si possible les petites veines du dos de la main.

Réactions d’hypersensibilité

Des douleurs thoraciques, des réactions vasovagales et des réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion de Visudyne ont été rapportées. Les réactions vasovagales et d’hypersensibilité sont associées à des signes généraux tels que syncope, sueurs, sensations vertigineuses, rash, dyspnée, bouffées vasomotrices ou modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans de rares cas, ces réactions peuvent être graves et peuvent potentiellement entraîner des convulsions. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne.

Des cas de réactions anaphylactiques ont été observés chez les patients recevant Visudyne. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction allergique grave survient pendant ou après la perfusion, l’administration de Visudyne doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être initié.

Anesthésie

On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à l'utilisation de Visudyne chez des patients anesthésiés. Une étude chez des porcs anesthésiés ou sous traitement sédatif a montré qu'une dose de Visudyne significativement supérieure à celle recommandée chez l'homme, administrée en bolus, a provoqué d'importants effets hémodynamiques pouvant aller jusqu’au décès, probablement en raison d'une activation du complément. Une prémédication par la diphénhydramine permet de diminuer ces effets, ce qui tendrait à prouver que l’histamine pourrait avoir un rôle dans leur apparition. Ces effets n'ont pas été observés chez le porc conscient sans sédation ou chez toute autre espèce y compris l'homme. La vertéporfine, utilisée à une concentration 5 fois supérieure aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients, induit, in vitro, une activation faible du complément. Bien qu’il n’ait pas été observé d’activation du complément cliniquement significative chez les patients inclus dans les essais cliniques, des réactions anaphylactiques ont été rapportées depuis la commercialisation de Visudyne. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne et l’utilisation de Visudyne sous anesthésie générale ne pourra être envisagée qu’avec prudence.

Autre

Visudyne contient de petites quantités d’hydroxytoluène butylé (E321), qui peut être irritant pour les yeux, la peau et les muqueuses. Par conséquent, il faudra rincer abondamment à l’eau en cas de contact direct.

Aucune étude d’interaction n'a été réalisée chez l'homme.

Autres agents photosensibilisants

Il est possible que l'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants (tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurées, médicaments hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques et griséofulvine) puisse augmenter le risque de réaction de photosensibilisation. La prudence est de rigueur lorsque Visudyne est utilisé de façon simultanée avec d’autres médicaments photosensibilisants (voir « Photosensibilisation et exposition à la lumière » en rubrique 4.4).

Agents augmentant l’absorption de la vertéporfine dans l’endothélium vasculaire

Des agents tels que les inhibiteurs calciques, la polymixine B et la radiothérapie sont connus pour altérer l’endothélium vasculaire. Sur la base de données théoriques et malgré le manque de preuve clinique, ces agents pourraient provoquer une augmentation de l’absorption tissulaire de la vertéporfine lors d’une administration concomitante.

Capteurs de radicaux libres

Bien qu’il n’existe pas de preuve clinique, les données théoriques suggèrent que les antioxydants (par exemple le bêta-carotène) ou les médicaments qui piègent les radicaux libres (par exemple le diméthylsulfoxide (DMSO), le formiate, le mannitol ou l’alcool) sont susceptibles de piéger les espèces réactives de l’oxygène générées par la vertéporfine, provoquant une diminution de l’activité de la vertéporfine.

Médicaments qui antagonisent l’occlusion des vaisseaux sanguins

L’occlusion des vaisseaux sanguins constituant le mécanisme d’action principal de la vertéporfine, il est en théorie possible que des agents comme les vasodilatateurs et ceux diminuant la coagulation et l’agrégation plaquettaire (par exemple les inhibiteurs du thromboxane A2) puissent antagoniser l’action de la vertéporfine.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la vertéporfine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes chez une espèce (rat) (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Visudyne ne doit pas être utilisé à moins d’une nécessité absolue (uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru par le fœtus).

Allaitement

La vertéporfine et son métabolite diacide sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel humain. En conséquence, Visudyne ne doit pas être administré aux femmes allaitantes, ou bien l'allaitement doit être interrompu pendant les 48 heures suivant l'administration.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant la fertilité humaine pour la vertéporfine. Dans les études non-cliniques, ni altération de la fertilité, ni génotoxicité n’ont été observées (voir rubrique 5.3). Les conséquences au niveau clinique ne sont pas connues. Les patientes en âge de procréer doivent être informées du manque de données de fertilité, et Visudyne ne doit être administré qu’après considération des risques et bénéfices individuels.

Après traitement par Visudyne, les patients peuvent développer des troubles visuels tels qu’une vision anormale, une diminution de l'acuité visuelle, ou une altération du champ visuel susceptible de gêner la conduite des véhicules et l’utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines tant que les symptômes persistent.

Un surdosage du médicament et/ou de lumière appliquée à l'œil traité peut provoquer une non perfusion non sélective des vaisseaux rétiniens normaux, avec possibilité de perte de vision sévère.

Les patients exposés à un surdosage du médicament peuvent présenter une photosensibilité cutanée prolongée. Dans ce cas, le patient doit porter des lunettes de soleil sombres et éviter l’exposition directe au soleil ainsi qu’à une lumière intérieure forte pendant une période proportionnelle au surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : Ophtalmologie, Médicaments contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA01

Mécanisme d’action

La vertéporfine est le dérivé mono-acide d'une benzoporphyrine (BPD-MA), constitué d'un mélange 1:1 des régio-isomères BPD-MA_C et BPD-MA_D possédant une activité équivalente. La vertéporfine est un médicament activé par la lumière (agent photosensibilisant).

La dose de vertéporfine cliniquement recommandée n'est pas en elle-même cytotoxique. Elle engendre des agents cytotoxiques uniquement après son activation par la lumière en présence d'oxygène. Lorsque l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, un singulet d'oxygène transitoire et hautement réactif est généré. Le singulet d'oxygène entraîne des lésions au niveau des structures biologiques, conduisant à une occlusion vasculaire locale, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire.

La sélectivité de la PDT avec la vertéporfine est basée, outre l'exposition lumineuse localisée, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur la rétention de la vertéporfine par les cellules à prolifération rapide, et en particulier l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens.

Efficacité et sécurité cliniques

Dégénérescence maculaire liée à l’âge avec néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires à prédominance visible

Visudyne a été étudié au cours de deux études randomisées multicentriques, en double aveugle, avec contrôle placebo (BPD OCR 002 A et B ou Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy [TAP]). Au total, 609 patients ont été inclus (402 Visudyne, 207 placebo).

L’objectif était de démontrer l'efficacité et la tolérance à long terme de la photothérapie dynamique avec la vertéporfine pour limiter la baisse de l'acuité visuelle chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes rétrofovéolaires au cours d’une dégénérescence maculaire liée à l'âge.

Le critère principal d’efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12^ème mois, moins de 15 lettres (équivalent à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision de départ.

Les critères d'inclusion pour le traitement étaient les suivants : patients de plus de 50 ans, présence de NVC secondaires à une DMLA, présence de néovaisseaux choroïdiens visibles (définie comme une zone bien limitée à l'angiographie en fluorescence), NVC rétrofovéolaires (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), surface de NVC visibles plus NVC occultes 50 % de la surface totale de la lésion, dimension linéaire maximale de la lésion totale 9 zones de disque maculaire à la photocoagulation (étude MPS), et acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (c'est-à-dire environ 20/40 et 20/200) pour l'œil à traiter. La présence de NVC occultes (fluorescence mal délimitée à l'angiographie) était autorisée.

Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15 % entre les groupes de traitement (61 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46 % chez les patients sous placebo, p<0,001, analyse ITT). Cette différence de 15 % s’est maintenue à 24 mois (53 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 38 % chez les patients sous placebo, p<0,001).

Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (N=243; Visudyne 159, placebo 84), était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28 % était observée entre les 2 groupes (67 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39 % pour les patients sous placebo, p<0,001) ; le bénéfice persistait à 24 mois (59 % vs 31 %, p<0,001).

Phase d’extension de l’étude TAP :
Chez les patients suivis au-delà de 24 mois et traités par Visudyne au cours d’une phase d’extension non-contrôlée en ouvert si nécessaire, les données d’extension à long terme suggèrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois peuvent être maintenus jusqu’à 60 mois.

Au cours de l’étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2^nde année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, et de 1,3 pour la 3^ème année, 0,4 pour la 4^ème année et 0,1 pour la 5^ème année au cours de la phase d’extension en ouvert.

Aucun problème supplémentaire de tolérance n’a été identifié.

Dégénérescence maculaire liée à l’âge avec néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles

Le bénéfice du produit n’a pas été démontré de manière constante dans la population atteinte de DMLA présentant des NVC rétrofovéolaires occultes montrant des signes d’évolution récente ou en cours de la maladie.

Deux études multicentriques, randomisées, contrôlées, en double insu, versus placebo (BPD OCR 003 AMD ou Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD] et BPD OCR 013 ou Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]), avec un suivi des patients pendant 24 mois ont été conduites chez des patients atteints de DMLA et présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles.

L’étude VIO a inclus des patients présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles dont les scores d’acuité visuelle allaient de 73‑34 lettres (20/40-20/200) ainsi que des patients présentant des lésions >4 surfaces papillaires et une acuité visuelle initiale <65 lettres (<20/50). 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d’efficacité principal était le même que dans l’étude TAP (voir ci-dessus), avec un critère d’évaluation supplémentaire à 24 mois. Un autre critère d’efficacité était également défini: la proportion de patients ayant perdu, aux 12^ème et 24^ème mois, moins de 30 lettres (équivalent à 6 lignes) d'acuité visuelle par rapport à la vision de départ. L’étude n’a pas mis en évidence de résultats statistiquement significatifs sur le critère d’efficacité principal au 12^ème mois (taux de répondeurs 15 lettres: 62,7 % versus 55,0 %, p=0,150; taux de répondeurs 30 lettres: 84,0 % versus 83,3 %, p=0,868) ou au 24^ème mois (taux de répondeurs 15 lettres: 53,3 % versus 47,5 %, p=0,300; taux de répondeurs 30 lettres: 77,5 % versus 75,0 %, p=0,602). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, par rapport à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des évènements indésirables (88,1 % versus 81,7 %), incluant des évènements suspectés d’être liés au traitement (23,0 % versus 7,5 %), des évènements conduisant à un arrêt de traitement (11,9 % versus 3,3 %) et des évènements d’évolution fatale (n=10 [4,1 %] versus n=1 [0,8 %]). Aucun décès n’a été considéré comme étant lié au traitement.

L’étude VIP-AMD a inclus des patients présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles dont les scores d’acuité visuelle étaient >50 lettres (20/100). Cette étude a également inclus des patients présentant des NVC visibles dont les scores d’acuité visuelle étaient >70 lettres (20/40). 339 patients (225 sous vertéporfine, 114 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d’efficacité était le même que dans les études TAP et VIO (voir ci-dessus). Au 12^ème mois, l’étude n’a pas montré de résultats statistiquement significatifs sur le critère principal d’efficacité (taux de répondeurs de 49,3 % versus 45,6 %, p=0,517). Au 24^ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9 % en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2 % versus 33,3 %, p=0,023). Un sous-groupe de patients ayant des néovaisseaux occultes sans néovaisseaux visibles (n=258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7 % en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2 % versus 31,5 %, p=0,032). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, par rapport à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des évènements indésirables (89,3 % versus 82,5 %), incluant des évènements suspectés d’être liés au traitement (42,7 % versus 18,4 %), des évènements conduisant à un arrêt de traitement (6,2 % versus 0,9 %). Un pourcentage plus faible de patients traités par Visudyne a présenté des évènements d’évolution fatale (n=4 [1,8 %] versus n=3 [2,6 %]). Aucun décès n’a été considéré comme étant lié au traitement.

Myopie forte

Une étude multicentrique, randomisée, en double insu, versus placebo (étude BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie forte. Au total, 120 patients ont été inclus dans l’étude (81 patients dans le groupe Visudyne, 39 patients dans le groupe placebo). Les modalités de traitement (posologie et nombre de traitements) ont été identiques à celles des études conduites chez les patients présentant une DMLA.

Au 12^ème mois, il y a eu un bénéfice pour Visudyne, sur le critère principal d’efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d’acuité visuelle), de 86 % pour Visudyne contre 67 % pour le placebo, p=0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes était de 72 % pour Visudyne et de 44 % pour le placebo (p=0,003).

Au 24^ème mois, 79 % des patients sous Visudyne contre 72 % des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d’acuité visuelle (p=0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes était de 64 % pour Visudyne et de 49 % pour le placebo (p=0,106).

Ceci indique que le bénéfice clinique peut diminuer au cours du temps.

Phase d’extension de l’étude VIP-PM :
Chez les patients suivis au-delà de 24 mois et traités par Visudyne au cours d’une phase d’extension non-contrôlée en ouvert si nécessaire, les données d’extension à long terme suggèrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois peuvent être maintenus jusqu’à 60 mois.

Au cours de l’étude VIP-PM dans l’indication myopie forte, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2^nde année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, et de 0,4 pour la 3^ème année, 0,2 pour la 4^ème année et 0,1 pour la 5^ème année au cours de la phase d’extension en ouvert.

Aucun problème supplémentaire de tolérance n’a été identifié.

Les deux régio-isomères de la vertéporfine présentent des propriétés pharmacocinétiques de distribution et d’élimination similaires, par conséquent, d’un point de vue pharmacocinétique, les deux isomères sont considérés comme de la vertéporfine.

Distribution

Chez les patients traités par une perfusion de Visudyne de 6 et 12 mg/m² pendant 10 minutes, les C_max sont respectivement de 1,5 et 3,5 µg/ml. Un volume de distribution d’environ 0,60 l/kg au point d’équilibre et une clairance d’environ 101 ml/h/kg ont été observés après une perfusion de 10 minutes dans un intervalle de doses de 3‑14 mg/m². Pour chaque dose de vertéporfine administrée, les variations interindividuelles observées des C_max (immédiatement après la fin de la perfusion) et de la concentration au moment de l'exposition à la lumière ont été au maximum d’un facteur 2.

Dans le sang humain, 90 % de la vertéporfine sont liés au plasma et 10 % sont liés aux cellules sanguines, dont un très faible pourcentage est lié aux membranes. Dans le plasma, 90 % de la vertéporfine sont liés aux lipoprotéines et environ 6 % à l'albumine.

Biotransformation

Le groupe ester de la vertéporfine est hydrolysé par des estérases plasmatiques et hépatiques, ce qui entraîne la formation de dérivé diacide de la benzoporphyrine (BPD-DA). Le BPD-DA est également un photosensibilisant mais l’exposition systémique au BPD-DA est faible. Elle ne représente que 5 à 10 % de l'exposition à la vertéporfine, ce qui laisse supposer que la majeure partie de la substance active est éliminée inchangée. Les études in vitro n'ont pas montré l’existence d’un métabolisme oxydatif médié par le cytochrome P450.

Élimination

Les valeurs moyennes de la demi-vie d'élimination plasmatique de la vertéporfine sont approximativement de 5 à 6 heures.

L'excrétion combinée de vertéporfine et de BPD-DA, dans l'urine humaine, était inférieure à 1 %, ce qui suggère une excrétion biliaire.

Linéarité/non-linéarité

L’ampleur de l’exposition et la concentration plasmatique maximale sont proportionnelles à la dose lorsque celle-ci est comprise entre 6 et 20 mg/m².

Populations particulières

Sujets âgés (âgés de 65 ans ou plus)
Bien que les valeurs plasmatiques moyennes de la C_max et de l’AUC chez les personnes âgées recevant de la vertéporfine soient plus élevées que chez les volontaires sains ou patients jeunes, ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.

Insuffisance hépatique
Dans une étude réalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (définis comme ayant deux tests de la fonction hépatique anormaux lors de l’inclusion), l’AUC et la C_max n’étaient pas significativement différentes par rapport au groupe contrôle. En revanche, la demi-vie était significativement plus élevée d’environ 20 %.

Insuffisance rénale
Aucune étude sur la pharmacocinétique de la vertéporfine chez des patients insuffisants rénaux n’a été conduite. L’excrétion rénale de la vertéporfine et de ses métabolites est minime (<1 % de la dose de vertéporfine) et par conséquent, des changements cliniquement significatifs de l’exposition à la vertéporfine chez les patients insuffisants rénaux sont peu probables.

Groupes ethniques/races
Il a été rapporté que la pharmacocinétique de la vertéporfine est similaire chez les hommes sains caucasiens et chez les japonais après une dose de 6 mg/m² administrée en perfusion de 10 minutes.

Effets du genre
A la dose prévue, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement affectés par le sexe.

Toxicité à dose unique et répétée

En raison de l’effet pharmacologique de la PDT avec la vertéporfine, la toxicité aigüe de la vertéporfine dépendante de la lumière était caractérisée par des altérations dose-dépendantes localisées des tissus profonds. La toxicité observée après l’administration de plusieurs doses de vertéporfine en l’absence de lumière a été principalement associée à des effets sur le système hématopoïétique. L’étendue et la sévérité de ces effets ont été constantes au cours de toutes les études et étaient dépendantes de la dose de médicament et de la durée d’administration.

Toxicité ophtalmique

Les niveaux de toxicité oculaire, chez des lapins et des singes sains, particulièrement au niveau de la rétine/choroïde étaient corrélés aux doses du médicament, à la dose de lumière et à la durée de l’exposition lumineuse. Une étude de toxicité rétinienne menée sur le chien sain, traité avec de la vertéporfine intraveineuse et dont l’œil a été exposé à la lumière ambiante, n’a montré aucune toxicité oculaire associée au traitement.

Toxicité de la reproduction

Chez des rates gravides, des doses intraveineuses de vertéporfine de 10 mg/kg/jour (soit approximativement 40 fois l’exposition humaine à 6 mg/m² basée sur l’AUC_inf chez le rat femelle) ont été associées à une augmentation de la fréquence des anophtalmies/microphtalmies, et des doses de 25 mg/kg/jour (soit approximativement 125 fois l’exposition humaine à 6 mg/m² basée sur l’AUC _inf chez le rat femelle) ont été associées à une augmentation de la fréquence des côtes ondulées et des anophtalmies/microphtalmies. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les lapines à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (soit approximativement 20 fois l’exposition humaine à 6 mg/m² basée sur la surface corporelle).

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé chez les rats suite à l’administration intraveineuse de vertéporfine à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (soit approximativement 60 et 40 fois l’exposition humaine à 6 mg/m² basée sur l’AUC_inf chez les rats mâles et femelles, respectivement).

Carcinogénicité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel carcinogène de la vertéporfine.

Mutagénicité

La batterie habituelle des tests de génotoxicité a montré que la vertéporfine n’a pas de potentiel génotoxique en l’absence ou en présence de lumière. Cependant, la thérapie photodynamique (PDT) entraîne la formation de dérivés réactifs de l’oxygène et a été rapportée comme provoquant des dommages sur l’ADN et notamment des cassures de brins d’ADN, des sites alcali-labiles, des dégradations de l’ADN, des liaisons croisées ADN-protéine pouvant conduire à des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs (SCE) et des mutations. La manière dont se traduit le potentiel d’altération de l’ADN avec les agents PDT chez l’Homme n’est pas connue.

Lactose monohydraté
Phosphatidyl glycérol d'œuf
Dimyristoyl phosphatidyl choline
Palmitate d’ascorbyl
Butylhydroxytoluène (E321)

Visudyne précipite en solution de chlorure de sodium. Ne pas utiliser de solutions de chlorure de sodium ou d’autres solutions injectables.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Durée de conservation dans le conditionnement initial

4 ans

Durée de conservation après reconstitution et dilution

La stabilité physico-chimique dans les conditions d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 4 heures, à une température inférieure à 25°C et à l’abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

15 mg de poudre pour solution pour perfusion en flacon de verre (type I) à usage unique, scellé par un bouchon de bromobutyle et une capsule flip-off en aluminium.

Boîte contenant un flacon.

Reconstituer Visudyne dans 7,0 ml d’eau pour préparations injectables pour obtenir 7,5 ml d’une solution à 2,0 mg/ml. La solution reconstituée de Visudyne est une solution opaque, vert foncé. Un examen visuel de l’absence de particules et de décoloration de la solution reconstituée de Visudyne est recommandé avant l’administration. Diluer la quantité appropriée de solution de Visudyne dans une solution pour perfusion de dextrose 50 mg/ml (5 %) pour obtenir la dose de 6 mg/m² de surface corporelle dans un volume final de 30 ml (voir rubrique 4.2). Ne pas utiliser de chlorure de sodium pour la reconstitution et la dilution (voir rubrique 6.2). Il est recommandé d'utiliser un filtre standard pour voie veineuse à membrane hydrophile (membrane de poly-éther-sulfone par exemple) d’une porosité minimale de 1,2 µm.

Le flacon et tout reste de solution reconstituée non utilisée doivent être éliminés après usage.

En cas de renversement de la solution, essuyer avec un chiffon humide. Eviter tout contact avec la peau et les yeux. Il est conseillé d'utiliser des gants en latex ainsi que des lunettes protectrices. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 27 juillet 2000
Date de dernier renouvellement : 5 mai 2010