Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Atteinte hépatique

Des cas d’élévation des transaminases hépatiques sériques, d’hépatite, d’hépatite auto‑immune et de rares cas d’insuffisance hépatique sévère ont été signalés avec les médicaments à base d’interféron bêta. Une élévation des enzymes hépatiques a été observée après administration du peginterféron bêta‑1a. Les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe de lésion hépatique éventuelle (voir rubrique 4.8).

Dépression

Le peginterféron bêta-1a doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles dépressifs (voir rubrique 4.3). Il a été observé une augmentation de la fréquence de survenue des dépressions chez les patients atteints de sclérose en plaques et chez les patients traités par interféron. Il est recommandé aux patients de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d’idées suicidaires.

Les patients présentant une dépression devront être étroitement surveillés durant le traitement et devront avoir un traitement approprié. L’arrêt du traitement par peginterféron bêta-1a devra alors être considéré (voir rubrique 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

De rares cas de réactions graves d’hypersensibilité, y compris des cas d’anaphylaxie, ont été rapportés avec l’interféron bêta, y compris avec le peginterféron bêta-1a. Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter d’utiliser le traitement par peginterféron bêta-1a et consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes d’anaphylaxie ou d’hypersensibilité sévère. Le traitement par peginterféron bêta-1a ne devra pas être repris (voir rubrique 4.8).

Réactions au site d’injection

Des réactions au point d’injection incluant des nécroses, ont été rapportées après administration sous‑cutanée d’interféron bêta. Afin de minimiser les risques de réactions au point d’injection, des instructions seront données au patient pour qu’il utilise une technique d’injection aseptique. Les consignes d’auto‑injection par le patient seront vérifiées périodiquement notamment en cas de réactions au site d’injection. En cas de lésion cutanée, éventuellement accompagnée d’un gonflement ou d’un suintement au site d’injection, on conseillera au patient de consulter son médecin traitant. Dans les essais cliniques, une nécrose au site d’injection avec le peginterféron bêta-1a SC a été rapportée chez un patient traité par peginterféron bêta-1a. La décision d’interrompre le traitement en cas de nécrose au niveau d’un seul site d’injection dépendra de l’étendue de la nécrose (voir rubrique 4.8).

Diminution des valeurs de la numération sanguine

Une diminution des valeurs de la numération de toutes les lignées cellulaires, incluant de rares cas de pancytopénie ainsi qu’une thrombocytopénie sévère ont été rapportés chez les patients traités par interféron bêta. Des cytopénies, incluant de rares cas de sévères neutropénies et thombocytopénies ont été observées chez les patients traités par peginterféron bêta-1a. Les patients doivent être surveillés afin que des signes ou symptômes indicateurs d’une diminution des valeurs de la numération sanguine puissent être détectés (voir rubrique 4.8).

Affections rénales et urinaires

Syndrome néphrotique (effet de classe)

Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous‑jacentes, notamment une hyalinose segmentaire et focale (HSF), des lésions glomérulaires minimes (MCD), une glomérulonéphrite membrano‑proliférative (MPGN) et une glomérulopathie extra‑membraneuse (GEM, ont été rapportés durant le traitement par des médicaments à base d’interféron‑bêta. Les évènements ont été rapportés sur des durées variables de traitement et ils peuvent se manifester après plusieurs années de traitement par interféron‑bêta. Il est recommandé d’effectuer des contrôles périodiques pour détecter tout signe ou symptôme précoce tel qu’un œdème, une protéinurie ou une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients exposés à un plus grand risque de néphropathie. Un traitement rapide du syndrome néphrotique doit être instauré et une interruption du traitement par peginterféron bêta-1a doit être considérée.

Insuffisance rénale sévère

L’administration du peginterféron bêta-1a doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT) (effet de classe)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP) ou de syndrome hémolytique et urémique, y compris des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l’interféron bêta. Des évènements indésirables ont été signalés sur des durées variables du traitement et peuvent se produire après plusieurs années de traitement par interféron‑bêta. Les aspects cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, de l’hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une microangiopathie thrombotique comportent une thrombopénie ainsi qu’une élévation du taux sérique de lacticodéshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d’hématie) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de microangiopathie thrombotique, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d’évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic d’une microangiopathie thrombotique est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d’échanges plasmatiques) et il est recommandé d’interrompre immédiatement le traitement par peginterféron bêta-1a.

Anomalies biologiques

Le traitement par interférons peut perturber le bilan biologique. En plus des analyses habituellement réalisées au cours du suivi des patients atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan sanguin complet avec numération-formule sanguine et plaquettaire, ainsi qu’un bilan biochimique comprenant des tests de la fonction hépatique (par exemple mesure des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT)), avant le traitement puis à intervalles réguliers après l’instauration du traitement par peginterféron bêta-1a, et ensuite périodiquement en l’absence de symptômes cliniques.

Chez les patients présentant une myélosuppression un contrôle plus fréquent et plus poussé de la numération‑formule sanguine et plaquettaire peut être nécessaire.

Des hypothyroïdies et des hyperthyroïdies ont été observées chez des patients traités par interféron bêta. Des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance thyroïdienne ou selon les symptômes cliniques.

Crises d’épilepsie

Le peginterféron bêta-1a sera administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d’épilepsie et les patients sous traitement antiépileptique, notamment si les crises ne sont pas contrôlées de façon satisfaisante par traitement antiépileptique (voir rubrique 4.8).

Pathologie cardiaque

Une aggravation de leur pathologie cardiaque a été rapportée chez des patients traités par interféron bêta. L’incidence des événements cardiovasculaires était similaire entre le groupe peginterféron bêta-1a (125 microgrammes toutes les 2 semaines) et le groupe placebo (7 % dans chaque groupe). Aucun effet cardiovasculaire grave n’a été rapporté chez les patients traités par peginterféron bêta-1a dans l’étude ADVANCE. Néanmoins, les patients atteints d’une maladie cardiaque préexistante, telle que insuffisance cardiaque congestive, angor ou arythmie, devront faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler toute aggravation de leur état cardiaque, notamment en début de traitement.

Immunogénicité

Les patients sont susceptibles de développer des anticorps contre le peginterféron bêta-1a. Les données issues de patients traités jusqu’à 2 ans par peginterféron bêta-1a administré par voie SC suggèrent que moins de 1 % (5/715) des patients ont développé des anticorps neutralisants persistants contre la fraction interféron bêta-1a du peginterféron bêta-1a. Les anticorps neutralisants peuvent potentiellement être associés à une diminution de l’efficacité clinique. Cependant, le développement d’anticorps contre la fraction interféron du peginterféron bêta-1a n’a pas eu d’influence notable sur la tolérance ni sur l’efficacité clinique, bien que l’analyse ait été limitée par la faible incidence de l’immunogénicité.

Trois pour cent des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre la fraction pégylée du peginterféron bêta‑1a. Dans l’étude clinique réalisée, le développement d’anticorps contre la fraction pégylée du peginterféron bêta‑1a n’a pas eu d’influence notable sur la tolérance ni sur l’efficacité clinique (notamment taux annualisé de poussées, lésions imagerie par résonance magnétique (IRM) et progression du handicap).

Insuffisance hépatique

Le peginterféron bêta-1a devra être administré sous surveillance étroite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Ces patients devront faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler tout signe d’atteinte hépatique et la prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante avec d’autres médicaments connus pour provoquer des atteintes hépatiques (voir les rubriques 4.8 et 5.2).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins d’un mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent être traités par peginterféron bêta-1a et prendre des corticostéroïdes lors des poussées. Il a été rapporté que les interférons réduisaient l’activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l’homme et l’animal. Il convient d’être prudent en cas d’administration simultanée de peginterféron bêta-1a avec d’autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l’élimination dépend largement du cytochrome P450 hépatique, comme par exemple certaines classes d’antiépileptiques et d’antidépresseurs.

Grossesse

Un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses) issues de registres et de la surveillance post-commercialisation, n’a pas mis en évidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition à l’interféron bêta précédant la conception ou au cours du premier trimestre de grossesse. Néanmoins, la durée de l’exposition au cours du premier trimestre est incertaine, car les données ont été recueillies alors que l’utilisation de l’interféron bêta était contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l’exposition durant le deuxième et troisième trimestres de la grossesse sont très limitées.

D’après les données chez l’animal (voir rubrique 5.3) le risque d’avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne permettent pas d'évaluer correctement le risque d'avortement spontané, mais ces données, à ce jour, ne suggèrent pas d’augmentation de ce risque

Si l’état clinique de la patiente le nécessite, l’ utilisation de peginterféron bêta-1a peut être envisagée pendant la grossesse.

Allaitement

Les données limitées disponibles concernant le passage de l’interféron bêta-1a/du peginterféron bêta‑1a dans le lait maternel, associées aux caractéristiques physico-chimiques de l’interféron bêta, suggèrent que les taux d’interféron bêta-1a/de peginterféron bêta‑1a excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet nocif n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités.

Le peginterféron bêta-1a peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur les effets du peginterféron bêta‑1a sur la fertilité humaine n’est disponible. Chez l’animal, des effets anovulatoires ont été observés à très hautes doses (voir rubrique 5.3). Aucune donnée n’est disponible sur les effets du peginterféron bêta-1a sur la fertilité chez l’animal mâle.

Le peginterféron bêta-1a n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, les patients seront éventuellement hospitalisés pour observation et un traitement approprié leur sera administré.

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs, immunostimulants, interférons, Code ATC : L03AB13

Le peginterféron bêta-1a est un interféron bêta‑1a conjugué à une molécule linéaire unique de méthoxy poly(éthylèneglycol)‑O‑2‑méthylpropionaldéhyde (20 kDa mPEG‑O‑2‑méthylpropionaldéhyde) de 20 000 Da à raison d’un taux de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 44 kDa dont la fraction protéique constitue environ 23 kDa.

Mécanisme d’action

On ne connaît pas le mécanisme d’action exact du peginterféron bêta‑1a dans la sclérose en plaques (SEP). Le peginterféron bêta-1a se lie au récepteur de type I de l’interféron à la surface des cellules et induit une série d’évènements intracellulaires menant à la régulation de l’expression du gène sensible à l’action de l’interféron. Les effets biologiques qui peuvent être induits par peginterféron bêta-1a incluent une régulation à la hausse des cytokines anti-inflammatoires (par exemple IL‑4, IL‑10, IL‑27), une régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (par exemple IL‑2, IL‑12, IFN‑γ, TNF‑α) et l’inhibition de la migration des cellules T activées à travers la barrière hémato-encéphalique. D’autres mécanismes peuvent cependant être impliqués. Sachant que la physiopathologie de la SEP n’est pas clairement établie, il n’est pas possible de savoir si le mécanisme d’action du peginterféron bêta-1a dans la SEP correspond au même processus que celui des effets biologiques décrits ci-dessus.

Effets pharmacodynamiques

Le peginterféron bêta-1a est un interféron bêta‑1a conjugué à une molécule linéaire unique de méthoxy poly(éthylèneglycol) de 20 kDa au niveau du groupe alpha-aminé du résidu d’acides aminés en position N‑terminale.

Les interférons sont une famille de protéines synthétisées naturellement par des cellules en réponse à des stimuli biologiques et chimiques et entraînent de nombreuses réactions cellulaires classées selon leur nature (antivirale, antiproliférative, et immunomodulatrice). Les propriétés pharmacologiques du peginterféron bêta-1a concordent avec celles de l’interféron bêta‑1a et pourraient être médiées par la partie protéique de la molécule.

Les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées en mesurant l’induction des gènes sensibles à l’interféron, y compris les gènes codants pour la 2′-5′‑ oligo adénylate synthétase (2′-5′‑OAS), la protéine résistante au myxovirus A (MxA), et plusieurs chemokines et cytokines, ainsi que la néoptérine (D‑érythro‑1, 2, 3,-trihydroxypropylptérine), un produit de l’enzyme induite par l’interféron, la GTP‑cyclohydrolase I. L’induction de gène chez les sujets humains sains était la plus importante en terme de niveau de pic et d’exposition (aire sous la courbe des effets) pour le peginterféron bêta-1a que pour l’interféron bêta‑1a (IM) non pégylé lors de l’administration d’une dose à activité équivalente (6 MIU). La durée de cette réponse était maintenue et prolongée pour le peginterféron bêta-1a, avec des élévations détectées jusqu’à 15 jours versus 4 jours pour l’interféron bêta-1a non pégylé. Des hausses de concentration de néoptérine ont été observées chez les sujets sains et les patients atteints de SEP traités par peginterféron bêta-1a, avec une élévation maintenue et prolongée sur 10 jours versus 5 jours pour l’interféron bêta-1a non pégylé. Les concentrations de néoptérine reviennent à la valeur initiale après l’intervalle posologique de deux semaines.

Efficacité et sécurité cliniques par la voie sous-cutanée

L’efficacité et la sécurité du peginterféron bêta-1a ont été évaluées versus placebo après un an dans l’étude clinique randomisée en double aveugle d’une durée de 2 ans réalisée chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude ADVANCE). 1 512 patients randomisés ont reçu 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a par injection sous‑cutanée toutes les 2 (n = 512) ou 4 (n = 500) semaines comparativement à un groupe placebo (n = 500).

Le critère d’évaluation principal était le taux annualisé de poussées sur 1 an.
Le schéma de l’étude et les caractéristiques des patients sont présentés dans le Tableau 3.

Il n’existe pas de données disponibles issues d’études cliniques d’efficacité/sécurité comparant directement l’interféron bêta‑1a pégylé et non pégylé chez les adultes ; de même il n’existe pas de données disponibles provenant de patients passant d’un traitement par l’interféron non pégylé à un traitement par l’interféron pégylé.

Tableau 3 : Schéma de l’étude

SEP récurrente-rémittente : sclérose en plaques récurrente-rémittente
EDSS : expanded disability status scale
Gd+ : lésions rehaussées par le gadolinium

Le peginterféron bêta-1a administré toutes les 2 semaines a significativement réduit le taux annualisé de poussées de 36 % par rapport au groupe placebo (p = 0,0007) à un an (Tableau 4) avec une réduction similaire du taux annualisé de poussées dans les différents sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion. Le peginterféron bêta-1a a également réduit significativement le risque de poussées de 39 % (p = 0,0003), le risque de progression du handicap confirmé à 12 semaines de 38 % (p=0,0383) et à 24 semaines (analyse post-hoc) de 54 % (p = 0,0069), le nombre de nouvelles lésions T2 ou lésions élargies en T2 de 67 % (p < 0,0001), le nombre de lésions rehaussées Gd de 86 % (p < 0,0001) et le nombre de nouvelles lésions T1 hypointenses de 53 % par rapport au placebo (p < 0,0001). Un effet thérapeutique a été observé dès 6 mois avec le peginterféron bêta-1a 125 microgrammes toutes les 2 semaines montrant une réduction de 61 % (p<0,0001) des nouvelles lésions T2 ou lésions élargies en T2 par rapport au placebo. Sur l’ensemble des critères d’évaluation des poussées et des critères IRM, le peginterféron bêta-1a 125 microgrammes administré toutes les deux semaines a eu un effet thérapeutique numériquement plus important à un an que le peginterféron bêta-1a administré toutes les quatre semaines.

Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l’efficacité était maintenue au-delà de la première année de l’étude versus placebo. Sur deux ans, les patients traités par peginterféron bêta-1a toutes les 2 semaines ont présenté une diminution statistiquement significative par rapport aux patients traités par peginterféron bêta-1a administré toutes les 4 semaines, dans une analyse post-hoc des critères d’évaluation comprenant le taux annualisé de poussées (24 %, p = 0,0209), le risque de poussées (24 %, p = 0,0212), le risque de progression du handicap confirmée à 24 semaines (36 %, p = 0,0459), et les critères d’évaluation IRM (lésions T2 nouvelles ou élargies en T2 60 %, Gd+ 71 %, et les nouvelles lésions hypointenses T1 53 % ; p < 0,0001 pour tous les critères). Dans l’étude d’extension ATTAIN, l’efficacité à long terme du peginterféron bêta-1a a été maintenue avec le traitement continu pendant une durée allant jusqu’à 4 ans, comme le montrent les évaluations cliniques et IRM de l’activité de la SEP. Sur 1 468 patients au total, 658 patients ont poursuivi le traitement par peginterféron bêta-1a pendant au moins 4 ans.

Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats cliniques et IRM

IC : intervalle de confiance
* La progression confirmée du handicap était définie comme étant une augmentation d’au moins 1 point chez les patients avec un EDSS initial ≥ 1 ou une augmentation de 1,5 chez les patients présentant une valeur initiale EDSS de 0, maintenue sur 12/24 semaines.
^n = 477

Les patients en échec d’un traitement de la SEP précédent n’ont pas été inclus dans l’étude.
Des sous‑groupes de patients présentant une maladie plus active ont été définis par le nombre de poussées et les critères IRM, comme décrit ci-dessous, avec les résultats d’efficacité suivants :

• Pour les patients ayant eu ≥ 1 poussée l’année précédente et ≥ 9 lésions T2 ou ≥ 1 lésion Gd+ (n = 1401), le taux annualisé de poussées à 1 an était de 0,39 pour le groupe placebo, 0,29 pour le groupe peginterféron bêta-1a toutes les 4 semaines et 0,25 pour le groupe peginterféron bêta-1a toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous‑groupe étaient comparables à ceux de la population générale.

• Pour les patients ayant eu ≥ 2 poussées l’année précédente et au moins 1 lésion Gd+ (n = 273), le taux annuel de poussée à 1 an était de 0,47 pour le groupe placebo, 0,35 pour le groupe peginterféron bêta-1a toutes les 4 semaines et 0,33 pour le groupe peginterféron bêta-1a toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous‑groupe étaient numériquement comparables à ceux de la population générale mais n’étaient pas statistiquement différents.

Étude de bioéquivalence IM et SC
Une étude croisée en ouvert a inclu 136 sujets en vue d’évaluer la bioéquivalence de doses uniques de 125 microgrammes de Plegridy administrées par injection SC et IM chez des volontaires sains.

La concentration sérique de néoptérine, un marqueur de l’activité de l’interféron bêta, après l’administration de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a IM et SC, a été mesurée pour l’analyse pharmacodynamique (PD).

La concentration sérique de néoptérine en fonction du temps après l’administration  de doses uniques de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a SC ou de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a IM était similaire, les concentrations maximales (E_pic) étant atteintes à une E_Tmax médiane de 40,1 heures et de 44,0 heures, respectivement. La moyenne géométrique des taux de néoptérine, entre l’administration de la dose et la concentration maximale, a augmenté de manière similaire entre les 2 voies d’injection, passant de 8,0 à 22,6 nmol/L pour la voie SC et de 8,1 à 23,2 nmol/L pour la voie IM. L’exposition systémique totale à la néoptérine (EASC_0-336h et EASC_0-504h) était également similaire entre les 2 voies d’administration.

La bioequivalence ayant été démontrée entre les voies d’administration IM et SC, un profil d’efficacité similaire est attendu entre le peginterféron bêta-1a IM et SC

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du peginterféron bêta-1a chez les enfants et les adolescents atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a) en groupes parallèles chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente âgés de 10 à moins de 18 ans.

Cent cinquante-deux (152) patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement soit par le peginterféron bêta-1a à une dose de 125 microgrammes en injection SC toutes les deux semaines, soit par l’interféron bêta-1a à une dose de 30 microgrammes en injection IM une fois par semaine pendant 48 semaines. Cent vingt-quatre (124) patients (peginterféron bêta-1a : n = 66 ; interféron bêta-1a : n = 58) ont terminé les 48 semaines de l’étude.

Le critère d’évaluation principal, le taux annualisé de poussées ajusté à la semaine 48, était numériquement plus faible chez les patients traités par le peginterféron bêta-1a (0,386) que chez les patients qui recevaient l’interféron bêta-1a (0,521).

Le principal critère d’évaluation secondaire à la semaine 48 était le nombre de patients ne présentant pas de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou élargies en T2 sur les images d’IRM cérébrale. À la semaine 48, 0,136 patient (IC à 95 % : 0,064 – 0,243) du groupe peginterféron bêta-1a ne présentait pas de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou élargies en T2 contre 0,065 (IC à 95 % : 0,018 – 0,157) dans le groupe recevant l’interféron bêta-1a.

La demi‑vie plasmatique du peginterféron bêta‑1a est prolongée par rapport à celle de l'interféron bêta-1a non pégylé. Les concentrations sériques du peginterféron bêta‑1a étaient proportionnelles aux doses comprises dans l’intervalle de 63 à 188 microgrammes comme observé dans une étude à dose unique et une étude à dose multiple chez les sujets sains. Les données pharmacocinétiques observées chez les patients atteints de SEP étaient comparables aux données des sujets sains.

Absorption

Suite à l’administration sous‑cutanée de peginterféron bêta‑1a chez des patients atteints de SEP, le pic de concentration a été atteint entre 1 et 1,5 jours après l’administration d’une dose. La C_max observée (moyenne ± ES) était de 280 ± 79 pg/mL suite à une administration répétée de 125 microgrammes toutes les deux semaines.
L’administration sous‑cutanée d’une seule dose de 63 (6 MUI), 125 (12 MUI) et 188 (18 MUI) microgrammes respectivement de peginterféron bêta‑1a a donné des valeurs d’exposition environ 4, 9, et 13 fois plus élevées (ASC_168h) et une concentration maximale environ 2, 3,5 et 5 fois plus élevée, par comparaison à l'administration intramusculaire de 30 (6 MUI) microgrammes d'interféron bêta‑1a non pégylé.

Distribution

Après des doses répétées de 125 microgrammes toutes les deux semaines par injection sous‑cutanée, le volume de distribution non corrigé pour la biodisponibilité (moyenne ± ES) était de 481 ± 105 L.

Biotransformation et élimination

La clairance urinaire (rénale) semble être la voie d’excrétion principale du peginterféron bêta-1a. Le procédé de conjugaison covalente d’un groupement PEG à une protéine peut modifier les propriétés in vivo de la protéine non modifiée, y compris une baisse de la clairance rénale et de la protéolyse, d'où l’allongement de la demi-vie circulante. Par conséquent, la demi-vie (t_1/2) du peginterféron bêta‑1a est approximativement 2 fois plus longue que celle de l’interféron bêta-1a non pégylé chez les sujets volontaires sains. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, la demi-vie t_1/2 (moyenne ± ES) du peginterféron bêta-1a était de 78 ± 15 heures à l’état d’équilibre. La clairance moyenne du peginterféron bêta‑1a à l’état d’équilibre était de 4,1 ± 0,4 L/h.

Populations particulières

Patients âgés

L’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Cependant, les résultats issus d’une analyse pharmacocinétique de population (chez des patients jusqu’à 65 ans) suggèrent que l’âge ne modifie pas la clairance du peginterféron bêta-1a.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta‑1a dans la population pédiatrique a été évalué dans une étude en ouvert randomisée contrôlée versus comparateur actif en groupes parallèles chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente âgés de 10 à moins de 18 ans. L’analyse pharmacocinétique de population a montré un chevauchement important à l’état d’équilibre entre les expositions individuelles chez les patients de pédiatrie et les niveaux observés chez les adultes, bien que les expositions moyennes à l’état d’équilibre chez les patients de pédiatrie correspondaient à environ 2,5 fois celles observées chez les patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente.

Insuffisance rénale

Une étude à dose unique réalisée chez des volontaires sains et des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale (légère, modérée et sévère ainsi que des sujets atteints de maladie rénale en phase terminale) a montré une hausse fractionnelle de l’aire sous la courbe (ASC 13‑62 %) et de la C_max (42‑71 %) chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé de 50 à ≤ 80 mL/min/1,73 m²), modérée (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à  50 mL/min/1,73 m²), et sévère (débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,7 3m²), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimée de > 80 mL/min/1,73 m²). Les sujets présentant une maladie rénale en phase terminale nécessitant une hémodialyse 2 à 3 fois par semaine ont présenté une ASC et une C_max similaires par rapport aux sujets à fonction rénale normale. Chaque hémodialyse a réduit la concentration du peginterféron bêta‑1a d’environ 24 %, ce qui suggère que l’hémodialyse élimine partiellement le peginterféron bêta‑1a de la circulation systémique.

Fonction hépatique

Le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta‑1a n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Sexe

Aucun effet du sexe sur le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta‑1a n’a été mis en évidence dans l’analyse pharmacocinétique de la population.

Race

Aucun effet de la race sur le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a n’a été mis en évidence dans une analyse pharmacocinétique de la population.

Étude de bioéquivalence IM et SC

Les profils pharmacocinétiques (PK) après l’administration de doses uniques de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a IM et de 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a SC chez des volontaires sains étaient similaires, avec des concentrations maximales atteintes 40,0 heures après l’administration de la dose (pour la voie SC et la voie IM), et des valeurs t_1/2 de 97,1 heures et de 79,1 heures, respectivement. L’analyse statistique de la C_max et l’ASC_∞ a, en outre, démontré la bioéquivalence entre 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a IM et SC. Le rapport de la moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90 %) entre la voie IM et la voie SC pour la C_max était de 1,08 (0,98 à 1,20) et de 1,09 (1,02 à 1,16) pour l’ASC_∞. Ces valeurs se situent dans les bornes d’équivalence définies de 0,80 à 1,25.

Toxicité

Suite à l’administration sous‑cutanée répétée de peginterféron bêta‑1a chez les singes rhésus avec des doses atteignant 400 fois (sur la base de l’exposition, l’ASC) la dose thérapeutique recommandée, aucun effet autre que les faibles réactions pharmacologiques à l’interféron bêta‑1a connues chez les singes rhésus n’a été observé suite à la première et la deuxième dose hebdomadaire. Des études de toxicologie en administration répétée ont été limitées à 5 semaines du fait que l’exposition était largement réduite à partir de 3 semaines en raison de la formation d’anticorps anti interféron‑bêta‑1a humain chez les singes rhésus. Par conséquent, la sécurité à long terme de l’administration chronique de peginterféron bêta-1a chez les patients ne peut être évaluée sur la base de ces études.

Mutagenèse

Le peginterféron bêta‑1a n’est pas mutagène in vitro dans le test des mutations bactériennes inverses (test d’Ames) ni clastogène dans un essai in vitro sur lymphocytes humains.

Cancérogenèse

Le peginterféron bêta‑1a n’a pas été testé pour vérifier la carcinogénicité chez les animaux. Selon le profil pharmacologique connu de l’interféron bêta‑1a et l’expérience clinique avec l’interféron bêta, le potentiel de carcinogénicité serait faible.

Toxicité sur la reproduction

Le peginterféron bêta‑1a n’a pas été testé chez les animaux en gestation pour évaluer sa toxicité sur la reproduction. Des études de fertilité et de développement ont été menées chez les singes rhésus avec l’interféron bêta‑1a non pégylé. À très hautes doses, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez l’animal. Aucune information n’est disponible sur les effets potentiels du peginterféron bêta‑1a sur la fertilité chez le mâle. Suite à l’administration répétée de peginterféron bêta‑1a chez les singes femelles ayant atteint la maturité sexuelle, des effets sur la durée du cycle menstruel et les taux de progestérone ont été observés. La réversibilité des effets sur la durée du cycle menstruel a été démontrée. La validité d’extrapolation de ces données non cliniques chez l’être humain n’est pas connue.

Les données provenant d’études menées sur d’autres produits contenant de l’interféron bêta n’ont pas révélé de potentiel tératogène. Les informations sur les effets de l’interféron bêta‑1a durant les périodes péri- et post‑natales sont limitées.

Acétate de sodium trihydraté
Acide acétique glacial
Arginine chlorhydrate
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables

Sans objet.

3 ans

Plegridy pour administration SC ou IM peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) jusqu’à 30 jours au maximum à condition d’être à l’abri de la lumière. Plegridy laissé à température ambiante pendant un total de 30 jours doit être, soit utilisé, soit détruit. Si on ne sait pas si Plegridy a été laissé à température ambiante pendant 30 jours ou plus, il doit être détruit.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Voir la rubrique 6.3 pour plus d’informations sur les consignes de conservation à température ambiante.

Seringue préremplie/stylo prérempli (voie sous-cutanée)

Seringue préremplie en verre (type I) de 1 mL avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et protège‑aiguille rigide en thermoplastique et polypropylène, contenant 0,5 mL de solution. La seringue est munie d’une aiguille préfixée de29 G et de 12,7 mm.

Une seringue préremplie de Plegridy est contenue dans un stylo injecteur à ressort, à usage unique, jetable,et dénommé Stylo Plegridy. La seringue à l’intérieur du stylo est une seringue préremplie en verre (type I) de 1 mL avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un protège-aiguille rigide en thermoplastique et polypropylène, et contenant 0,5 mL de solution. La seringue est munie d’une aiguille préfixée 29 G de 12,7 mm.

Présentations
Le coffret d’initiation Plegridy contient une seringue préremplie de 63 microgrammes (seringue avec une étiquette orange, 1^re dose) et une seringue préremplie de 94 microgrammes (seringue avec une étiquette bleue, 2^e dose) dans des barquettes hermétiques en plastique.

Le coffret d’initiation Stylo Plegridy contient 1 stylo prérempli de 63 microgrammes (stylo portant une étiquette orange, 1^re dose) et 1 stylo prérempli de 94 microgrammes (stylo portant une étiquette bleue, 2^e dose) dans une barquette protectrice en plastique.

Boîte de deux ou six seringues préremplies de 125 microgrammes (seringues à étiquette grise) dans des barquettes hermétiques en plastique.

Boîte de deux stylos préremplis de 125 microgrammes (stylos portant une étiquette grise) dans une barquette protectrice en plastique.

Conditionnements multiples de 6 (3 boîtes de 2) stylos préremplis de 125 microgrammes (stylos portant une étiquette grise). L’emballage contient 3 boîtes. Chaque boîte contient 2 stylos dans une barquette protectrice en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Seringue préremplie (voie intramusculaire)

Seringue Luer Lock préremplie en verre (type I) de 1 mL avec bouchon en caoutchouc bromobutyle contenant 0,5 mL de solution et fournie avec une aiguille de 23 G et de 31,75 millimètres. Une seringue préremplie seule contient 0,5 mL de solution de Plegridy contenant 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a.

Boîte de deux ou six seringues préremplies de 125 microgrammes dans des barquettes hermétiques en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les seringues (pour administration IM et SC) et le stylo (pour administration SC) préremplis Plegridy sont à usage unique.

Avant utilisation, vérifiez la forme pharmaceutique à utiliser. Elle ne doit présenter aucune fissure ou dommage et la solution doit être limpide, incolore et exempte de particule.

Une fois sorti(e) du réfrigérateur, laissez la seringue ou le stylo prérempli(e) Plegridy à utiliser atteindre la température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant environ 30 minutes.

N’utilisez pas de sources de chaleur externes telles que de l’eau chaude pour réchauffer la seringue ou le stylo prérempli(e) Plegridy
La titration des doses de Plegridy pour les patients débutant le traitement est décrite à la rubrique 4.2.

Seringue préremplie/stylo prérempli (voie sous-cutanée)
Les patients débutant un traitement par Plegridy par administration SC doivent utiliser les coffrets d’initiation.

Seringue préremplie (voie intramusculaire)
Les patients débutant un traitement par Plegridy par administration IM doivent utiliser les clips de titration Plegridy qui peuvent être fixés à la seringue pour limiter la dose.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 18 juillet 2014
Date du dernier renouvellement : 25 mars 2019