Mises en garde
Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Levorichter 30 doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Levorichter 30 doit être discutée entre le médecin et la patiente.

1.                Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, comme Levorichter 30, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliser Levorichter 30 doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à Levorichter 30, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Des études épidémiologiques chez des femmes qui utilisent des contraceptifs oraux combinés à faible dose (<50 µg d’éthinylestradiol) ont révélé que sur 10 000 femmes, entre 6 et 12 environ développeront une TEV en un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6^[1] développeront une TEV sur une période d’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Dans des cas extrêmement rares, des thromboses ont été rapportées chez des femmes prenant des CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, par ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de COC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

Levorichter 30 est contre-indiquée chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le COC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant «Fertilité, grossesse et allaitement», voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :
- gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
- douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
- sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :
- apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
- toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
- douleur thoracique aiguë ;
- étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
- battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHCs et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, l’accident vasculaire cérébral). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau).

Levorichter 30 est contre-indiquée chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
- apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
- apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
- apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
- apparition soudaine de difficultés à voir d’un oeil ou des deux yeux ;
- céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
- perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.
Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :
- douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
- sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
- sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
- transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
- faiblesse extrême, anxiété ou essoufflement ;
- battements cardiaques rapides ou irréguliers.

2.                Tumeurs

Cancer du col utérin
Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COCs à long terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais on continue à se demander dans quelle mesure cette observation serait imputable à un biais lié au comportement sexuel et à d’autres facteurs tels que le papillomavirus humain (HPV).

Cancer du sein
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) du diagnostic de cancer du sein chez les femmes utilisant des COCs. Cette augmentation du risque disparaît progressivement dans les dix années qui suivent l’arrêt de l’utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveur d'une relation de causalité.

Cette augmentation du risque pourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COCs ont tendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez des femmes n’ayant jamais utilisé de COCs.

Tumeurs hépatiques
Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes (par exemple, adénome hépatique, hyperplasie nodulaire focale), et encore plus rarement, de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COCs ont été rapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnostic différentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévères de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des femmes sous COC.
L’utilisation de CHC à haute dose (50 µg d’éthinylestradiol) réduit le risque de cancer de l’endomètre et des ovaires. Ceci n’a pas encore été confirmé avec les CHC à plus faible dose.

3.                Autres affections

Dépression
L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Hypertriglycéridémie
Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou avec une prédisposition héréditaire à cette affection pourraient présenter un risque accru de pancréatite quand elles prennent des COCs.

Troubles hépatiques
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’arrêt de l’utilisation des COC jusqu’à normalisation des paramètres de la fonction hépatique.

Hypertension
Bien que de légères élévations de la tension artérielle aient été décrites chez de nombreuses femmes prenant des COCs, les élévations cliniquement significatives sont rares. L’arrêt immédiat de l’utilisation de COC ne se justifie que dans ces rares cas. En cas d’hypertension préexistante durant l’utilisation d’un COC, si des valeurs tensionnelles élevées persistantes ou une augmentation significative de la tension artérielle ne répondent pas correctement au traitement antihypertenseur, il convient d’interrompre la prise du COC. Lorsque cela est jugé pertinent, le traitement par COC pourra être repris si le traitement antihypertenseur a permis la restauration des valeurs tensionnelles normales.

Angiœdème  
Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angiœdème héréditaire ou acquis.

Intolérance au glucose/diabète
Bien que les COCs puissent influer sur l’insulinorésistance périphérique et sur la tolérance au glucose, rien n’indique qu’il soit nécessaire de modifier le schéma thérapeutique chez les femmes diabétiques utilisant des COCs faiblement dosés (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestradiol). Cependant, les femmes diabétiques doivent être surveillées attentivement, en particulier au début de l’utilisation des COC.

Autres
Une récidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors de l’utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l’arrêt des COC.

L’apparition ou une aggravation des pathologies suivantes ont été décrites tant pendant la grossesse que lors de l’utilisation de COCs, sans qu’une corrélation avec ces derniers n’ait été mise en évidence: ictère et/ou prurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolyticourémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Certains cas d’aggravation d’une dépression endogène, d’une maladie de Crohn et d’une rectocolite hémorragique ont été décrits lors de l’utilisation de COCs.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendance au chloasma doivent éviter l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu’elles prennent des COCs.

Examen médical/consultation médicale
Avant l’instauration ou la reprise du traitement par Levorichter 30, il sera nécessaire d’obtenir un historique médical complet (y compris les antécédents familiaux) et d’écarter toute grossesse éventuelle. Il sera également nécessaire de mesurer la pression artérielle et de réaliser un examen clinique, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Levorichter 30 comparé à celui associé aux autres COCs, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose. La femme devra également être informée de la nécessité de lire attentivement la notice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens pratiqués reposeront sur les recommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

La patiente devra être informée que les contraceptifs oraux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles (MST).

Efficacité réduite
L’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite en cas d’oubli de comprimés, de vomissements (voir rubrique 4.2), de diarrhée (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Diminution du contrôle du cycle
Des saignements irréguliers (petites pertes sanglantes ou hémorragies utérines secondaires) peuvent survenir avec la prise de contraceptifs oraux de type combiné, en particulier au cours des premiers mois. L’évaluation de la survenue de saignements irréguliers ne sera donc pertinente qu’après une période d’adaptation d’environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers surviennent après des cycles antérieurs réguliers, des causes non hormonales seront envisagées et des précautions diagnostiques adéquates seront prises pour éliminer la possibilité d’une tumeur maligne ou d’une grossesse. Ces mesures peuvent comporter un curetage.

Certaines femmes n’ont pas de saignement menstruel pendant la période sans comprimés. Si les pilules contraceptives ont été prises conformément aux instructions décrites au paragraphe 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Si les comprimés n’ont pas été pris conformément aux instructions avant le premier saignement menstruel absent, ou si deux saignements menstruels sont absents, il faudra s’assurer de l’absence d’une grossesse avant de poursuivre l'utilisation des COC.

Élévations des ALAT
Dans les études cliniques patientes infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) qui utilisaient des médicaments contenant ombitasvir/paritaprévir/ritovanir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées significativement plus fréquentes chez femmes qui utilisaient des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs). Des élévations des ALAT ont également été observées avec des médicaments antiviraux contre l’hépatite C contenant du glécaprévir/pibrentasvir et du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (voir la rubrique 4.3 et 4.5).

Excipients
Lactose et saccharose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Note: Il convient de vérifier les informations relatives à la prescription des médicaments concomitants pour identifier d’éventuelles interactions.

Les interactions entre les contraceptifs combinés et d'autres substances peuvent entraîner une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d'œstrogènes et de progestatifs.
La réduction des concentrations plasmatiques d'œstrogènes et de progestatifs peut entraîner une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et réduire l'efficacité du contraceptif combiné.

Associations contre-indiquées
+ Millepertuis (voir rubrique 4.3)
Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de diminution de l'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être graves (grossesse).
+ Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir (voir rubrique 4.3)
Augmentation de l’hépatotoxicité.

Interactions pharmacodynamiques

L’administration concomitante de médicaments contenant ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, dasabuvir, avec ou sans ribavirin, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir la rubrique 4.3 et 4.4). Par conséquent, les patientes qui prennent Levorichter 30 doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l’instauration de ces médicaments. Vous pouvez recommencer à prendre Levorichter 30 2 semaines après la fin du traitement avec ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

• Effets d'autres médicaments sur Levorichter 30

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent les enzymes microsomales. Cela peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et provoquer une hémorragie de privation et/ou l’échec du contraceptif.

Prise en charge
L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée dans les quelques semaines qui suivent. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se poursuivre pendant 4 semaines environ.

Traitement à court terme
Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode contraceptive en plus du COC. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant ainsi que pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt de celui-ci.
Si le traitement se poursuit après que la patiente arrive à la fin de sa plaquette de 21 comprimés de COC, elle devra commencer la plaquette suivante directement après la précédente sans respecter la semaine habituelle sans comprimés.

Traitement à long terme
Chez les femmes sous traitement à long terme par inducteurs enzymatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive fiable non hormonale.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COCs (diminution de l’efficacité du COCs par induction enzymatique), par ex.
les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine et les médicaments anti-VIH ritonavir, névirapine et efavirenz, et éventuellement le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Les substances ayant des effets variables sur la clairance des COCs:
Lorsqu’elles sont administrées conjointement à des COCs, de nombreuses associations d’inhibiteurs de protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques des œstrogènes ou des progestatifs. L’effet net de ces modifications peut se révéler cliniquement pertinent dans certains cas.

C’est pourquoi il convient de consulter les informations de prescription des produits concomitants contre le VIH/VHC pour connaître les interactions éventuelles et les recommandations qui y sont associées. En cas de doute, les femmes sous inhibiteur de protéase ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse devront utiliser une méthode contraceptive complémentaire de type barrière.

• Effets de Levorichter 30 sur d’autres médicaments

Les COCs peuvent affecter le métabolisme de certaines autres substances actives. Ainsi, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent s'élever (par ex., cyclosporine) ou diminuer (par ex., lamotrigine).

• Autres formes d’interaction

Modafinil
Risque de réduction de l'efficacité contraceptive pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de son potentiel inducteur enzymatique.
Utiliser une contraceptive orale à dose habituelle ou une autre méthode contraceptive.

Vémurafénib
Risque de réduction des concentrations d'œstrogènes et de progestatifs, avec un risque conséquent de manque d'efficacité.

Pérampanel
Pour les doses de pérampanel supérieures ou égales à 12 mg/j: risque de diminution de l'efficacité contraceptive.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Ulipristal
Risque d'antagonisme des effets du progestatif. Ne pas reprendre une contraception combinée pendant au moins 12 jours après l'arrêt de l'ulipristal.

Rufinamide
Réduction modérée des concentrations d'éthinylestradiol. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Etoricoxib
Augmentation des concentrations d'éthinylestradiol avec l'étoricoxib.

Analyses de laboratoire
L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains examens de laboratoire, dont les paramètres biochimiques fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux plasmatiques de protéines (de transport) (p. ex. globuline de liaison aux corticostéroïdes et fractions lipidique / lipoprotéique), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications demeurent généralement dans les limites des valeurs normales de laboratoire.

Grossesse
Levorichter 30 n’est pas indiqué en cas de grossesse.

En cas de grossesse pendant la prise de Levorichter 30, le traitement doit être immédiatement arrêté.
Les études épidémiologiques complètes n’ont révélé aucun risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes ayant pris des COCs avant la grossesse, ni aucun effet tératogène en cas de prise non intentionnelle de pilules contraceptives au début de la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Levorichter 30 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement
La lactation pourrait être influencée par l’utilisation de pilules contraceptives étant donné qu’elles peuvent diminuer la quantité de lait maternel et en modifier la composition. Par conséquent, l’utilisation des contraceptifs oraux de type combiné n’est généralement pas recommandée tant que l’enfant n’est pas complètement sevré. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait. Ces quantités peuvent avoir des répercussions sur l’enfant. Si la femme souhaite allaiter, d’autres méthodes de contraception doivent être proposées.

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucun effet n’a été observé chez les utilisatrices d’un COC sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des symptômes de surdosage de contraceptifs oraux ont été rapportés chez les adultes, les adolescents et les enfants 12 ans et moins. Les symptômes de surdosage peuvent se manifester par des nausées, des vomissements, des douleurs aux seins, un engourdissement, des douleurs abdominales une somnolence/fatigue, et chez les jeunes filles, de faibles saignements vaginaux. Il n’y a pas d’antidote et le traitement sera uniquement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique:Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale; Progestatifs et œstrogènes, associations fixes ; Code ATC: G03AA07

Mécanisme d’action
L’action contraceptive de Levorichter 30 dépend de l’interaction de différents facteurs. Les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et la modification de l’endomètre et de la sécrétion cervicale.

Les contraceptifs oraux combinés, lorsqu’ils sont pris correctement, sont associés à un taux d’échec d’environ 1% par an. Le taux d’échec peut augmenter en cas d’oubli ou de prise incorrecte de la pilule.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 femmes âgées de 18 à 40 ans. L’Index de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles de traitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à 95%: 0,30 – 1,36).

Lévonorgestrel

Absorption
Après l’administration orale de Levorichter 30, le lévonorgestrel est absorbé rapidement et presque complètement. Après l’administration orale, le pic plasmatique du lévonorgestrel est atteinte en 30 à 120 minutes. La biodisponibilité est d’environ 100 % et le lévonorgestrel ne subit pas de métabolisme de premier passage.

Distribution
Le lévonorgestrel se lie fortement à l’albumine et aux protéines SHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles) dans le plasma.

Biotransformation
Le métabolisme le plus important se produit par réduction du groupe 4-3-oxo et hydroxylation aux positions 2, 1 et 16, suivies par la conjugaison. La plupart des métabolites circulant dans le sang sont des sulfates de 3, 5-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l’élimination se fait principalement sous forme de glucuronoconjugués. Une partie du lévonorgestrel original circule également sous forme de 17-sulfate. Il y a d’importantes variations inter-individuelles dans les valeurs de clairance métabolique, ce qui pourrait expliquer en partie les différences importantes entre utilisatrices observées dans les concentrations de lévonorgestrel.

Elimination
Le lévonorgestrel a une demi-vie d’élimination d’environ 36 heures à l’état d’équilibre. Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dans les urines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans les fèces.

Ethinylestradiol

Absorption
L’éthinylestradiol est absorbé rapidement et presque complètement par le tractus gastro-intestinal. Les taux plasmatiques maximum sont atteints en 60 à 180 minutes. En conséquence de la conjugaison présystémique et du métabolisme de premier passage, la biodisponibilité moyenne est de 40 à 45%. On peut s’attendre à une légère élévation de l’aire sous la courbe et de la C_max avec le temps.

Distribution
L’éthinylestradiol se lie aux protéines plasmatiques, presque exclusivement à l’albumine, à hauteur de 98,8 %.

Biotransformation
L’éthinylestradiol subit une conjugaison présystémique dans la muqueuse de l’intestin grêle et dans le foie. L’hydrolyse des conjugués directs de l’éthinylestradiol grâce à la flore intestinale donne l’éthinylestradiol, qui peut être réabsorbé, et entraîne l’établissement d’une circulation entérohépatique. La principale voie de métabolisation de l’éthinylestradiol est l’hydroxylation médiée par le cytochrome P450, dans laquelle les principaux métabolites sont 2-OH-éthinylestradiol et 2-methoxy-éthinylestradiol. Une métabolisation complémentaire de 2-OH-éthinylestradiol donne lieu à des métabolites chimiquement réactifs.

Elimination
La demi-vie plasmatique d’élimination de l’éthinylestradiol est d’environ 29 heures (26 à 33 heures), la clairance plasmatique est comprise entre 10 et 30 L/h. Les conjugués de l’éthinylestradiol et ses métabolites sont éliminés dans les urines et les fèces (ratio 1:1).

La toxicité aiguë de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel est faible. En raison des différences marquées entre les espèces, la valeur prévisionnelle des résultats pré-cliniques sur l’application des oestrogènes chez l’homme est limitée.
Chez l’animal de laboratoire, les oestrogènes ont montré un effet embryocide à des doses relativement faibles ; des malformations de l’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Le lévonorgestrel a révélé un effet virilisant chez les fœtus femelles. Les études toxicologiques de la reproduction chez le rat, la souris et le lapin n’ont démontré aucun effet tératogène outre l’effet sur la différenciation sexuelle.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme outre ceux mentionnés dans d’autres rubriques du RCP.

Noyau :

• Silice colloïdale anhydre
• stéarate de magnésium
• talc
• amidon de maïs
• lactose monohydraté.

Enrobage :

• Saccharose
• talc
• carbonate de calcium
• dioxyde de titane (E171)
• copovidone K90
• Macrogol 6000
• silice colloïdale anhydre
• polyvidone K30
• carboxyméthylcellulose sodique.

Sans objet.

30 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquette aluminium-PVC/PVDC

Conditionnements : 1 × 21 comprimés enrobés, 3 × 21 comprimés enrobés, 6 × 21 comprimés enrobés et 13 × 21 comprimés enrobés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées..

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation: 28/08/2006
Date de dernier renouvellement: 25/05/2009