Tolérance et Trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance)
Une accoutumance (tolérance), une dépendance physique et psychologique, et un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (TUO) peuvent apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes. L'abus ou le mésusage intentionnel d'opioïdes peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).
Les patients devront être surveillés afin de détecter tout signe de comportements de recherche compulsive du produit (par exemple, demande de renouvellement trop précoce de la prescription). Dans ce cadre, les opioïdes et les médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.

Les médecins doivent être attentifs aux symptômes de sevrage après une administration répétée de tapentadol et éviter un arrêt brutal (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés
L’utilisation concomitante de PALEXIA retard et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte-tenu de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique.
Si la décision est prise de prescrire PALEXIA retard de façon concomitante avec des médicaments sédatifs, une réduction de la posologie de l'un voire des deux agents thérapeutiques devra être envisagée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible. 
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation.
A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de faire attention à  ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Dépression respiratoire
A doses élevées ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteurs morphiniques µ, PALEXIA retard peut induire une dépression respiratoire liée à la dose. PALEXIA retard doit dès lors être administré avec prudence aux patients présentant une altération de la fonction respiratoire. D’autres analgésiques sans activité agoniste sur les récepteurs morphiniques µ doivent être envisagés et chez ce type de patients PALEXIA retard ne sera utilisé que sous surveillance médicale stricte et à la plus faible dose efficace sur le plan analgésique. En cas de survenue d’une dépression respiratoire, celle-ci devra être  traitée comme une dépression respiratoire induite par un agoniste des récepteurs morphiniques µ (voir rubrique 4.9).

Traumatisme crânien et hypertension intracrânienne
PALEXIA retard ne sera pas utilisé chez des patients susceptibles d’être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens d’une rétention de CO2, tels que les patients présentant des signes d’hypertension intracrânienne, une baisse du niveau de conscience ou un coma. Les analgésiques possédant une activité agoniste sur les récepteurs morphiniques µ peuvent masquer l’évolution clinique de patients présentant un traumatisme crânien. PALEXIA retard doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien ou une tumeur cérébrale.

Convulsions
PALEXIA retard n’a pas été évalué de façon systématique chez les patients présentant un trouble convulsif et ce type de patients a été exclu des essais cliniques. Néanmoins, comme c’est le cas pour d’autres analgésiques possédant une activité agoniste sur les récepteurs morphiniques µ, PALEXIA retard n’est pas recommandé chez les patients présentant des antécédents de trouble convulsif ou dans toute situation augmentant le risque de convulsions pour le patient. Le tapentadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale
PALEXIA retard n’a pas été étudié dans le cadre d’essais d’efficacité contrôlés chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère; son utilisation n’est dès lors pas recommandée dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique
Des sujets en insuffisance hépatique légère et modérée ont présenté respectivement une multiplication par 2 et par 4,5 de l’exposition systémique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
PALEXIA retard doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2), notamment au début du traitement.
PALEXIA retard n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation n’est dès lors pas recommandée dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation en cas de maladies du pancréas/ des voies biliaires
Les substances actives possédant une activité agoniste sur les récepteurs morphiniques µ peuvent provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. PALEXIA retard doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie des voies biliaires, y compris une pancréatite aiguë.

Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque de ACS en fonction de la dose. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes peut être envisagée.

Opioïdes à activité mixte agoniste/antagoniste
Une attention particulière doit être portée lors de l’administration de PALEXIA retard avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs mu-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels mu-opioïdes (tel que la buprénorphine). Chez les patients maintenus sous buprénorphine pour le traitement de la dépendance aux opioïdes, des alternatives thérapeutiques (telles que, par exemple, l’arrêt temporaire de la buprénorphine) doivent être envisagées si l’administration d’un agoniste complet mu-opioïde (tel que le tapentadol) devient nécessaire pour soulager des douleurs aigues. Lors de l’utilisation concomitante avec la buprénorphine, la nécessité d’augmenter les doses des agonistes aux récepteurs mu-opioïdes a été rapportée, et une surveillance étroite des effets indésirables comme la dépression respiratoire est nécessaire dans ces cas-là.

Les comprimés à libération prolongée de PALEXIA retard contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, le déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique
Les mêmes mises en garde et précautions d'emploi de PALEXIA retard s'appliquent aux enfants, avec les considérations supplémentaires suivantes :

PALEXIA retard n'a pas été étudié chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir sections 4.1 et 4.2) et son utilisation dans cette population n'est donc pas recommandée.

PALEXIA retard n'a pas été systématiquement évalué chez les enfants et les adolescents souffrant d'obésité ; par conséquent, les patients pédiatriques souffrant d'obésité doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

PALEXIA retard n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, l'utilisation dans cette population n'est donc pas recommandée (voir sections 4.2 et 5.2).

Médicaments à action centrale/dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l'alcool et les stupéfiants dépresseurs du SNC:
L’utilisation concomitante de PALEXIA Retard avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (autres opioïdes, antitussifs ou traitements de substitution, barbituriques, antipsychotiques, anti-histamine H1, alcool) augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet cumulatif de dépression du SNC. Par conséquent lorsqu’une association de PALEXIA Retard avec un dépresseur du système respiratoire ou du système nerveux central est envisagée, une diminution de la posologie de l’un ou des deux produit(s) doit être envisagée et la durée de l'utilisation concomitante doit être limitée (voir rubrique 4.4). L'utilisation concomitante d'opioïdes et de gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) augmente le risque de surdosage en opioïdes, de dépression respiratoire et de décès.

Opioïdes à activité mixte agoniste/antagoniste:
Une attention particulière doit être portée lors de l’utilisation concomitante de PALEXIA retard avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs mu-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels mu-opioïdes (comme la buprénorphine) (voir également rubrique 4.4).

PALEXIA retard peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Des cas de syndromes sérotoninergiques ont été rapportés lors de l’utilisation thérapeutique de tapentadol en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques. La présence d’un syndrome sérotoninergique est probable si l’un des symptômes suivants est observé :
• Clonus spontané
• Clonus inductible ou oculaire et agitation ou diaphorèse
• Tremblement et hyperréflexie
• Hypertonie, température corporelle > 38°C et clonus oculaire inductible
L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.
La voie d’élimination principale du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique par le biais de l’enzyme uridine diphosphate transférase (UGT), principalement sous ses isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. L’administration simultanée de  puissants inhibiteurs de ces isoenzymes (tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’acide méclofénamique) pourrait entraîner une augmentation de l’exposition systémique au tapentadol (voir rubrique 5.2).

Chez les patients sous traitement par tapentadol, la prudence est de mise en cas d’instauration ou d’arrêt d’un traitement concomitant par un inducteur enzymatique puissant (exemple : rifampicine, phénobarbital, millepertuis (hypericum perforatum)) étant donné que ceci peut entraîner respectivement une diminution de l’efficacité ou un risque d’effets indésirables.

Le traitement avec PALEXIA retard doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des 14 derniers jours en raison des effets additifs potentiels sur les concentrations synaptiques de noradrénaline qui peuvent provoquer des effets indésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives.

Grossesse
Il existe très peu de données à propos de l’utilisation chez la femme enceinte.
Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence lors des études chez l’animal. Néanmoins, un retard de développement et une embryotoxicité ont été observés à des doses entraînant des effets pharmacologiques excessifs (effets mu-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la marge thérapeutique).
Des effets sur le développement postnatal ont déjà été observés à des doses sans effet nocif observé (NOAEL) chez la mère (voir rubrique 5.3).
PALEXIA retard ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices éventuels l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus. L'utilisation maternelle à long terme d'opioïdes pendant la grossesse coexpose le fœtus. Le nouveau-né peut par conséquent souffrir d'un syndrome de sevrage néonatal (NOWS). Le syndrome de sevrage néonatal lié aux opioïdes peut menacer le pronostic vital s'il n'est pas reconnu et traité. Un antidote pour le nouveau-né doit être directement disponible.

Travail et accouchement
On ne connaît pas l’effet du tapentadol sur le travail et l’accouchement chez la femme. PALEXIA retard n’est pas indiqué chez la femme pendant et juste avant le travail et l’accouchement. En raison de l’activité agoniste du tapentadol sur les récepteurs morphiniques µ, les nouveau-nés de mère ayant pris du tapentadol doivent être surveillés en portant attention à une éventuelle dépression respiratoire.

Allaitement
Il n’existe aucune information concernant l’excrétion du tapentadol dans le lait maternel humain. Il ressort d’une étude portant sur des ratons allaités par des mères ayant reçu du tapentadol, que le tapentadol est excrété par le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu. PALEXIA retard ne devra pas être utilisé pendant la période d’allaitement.

Fertilité
Aucune donnée humaine sur l'effet de PALEXIA sur la fertilité n'est disponible. Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

PALEXIA retard peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines compte tenu du fait que PALEXIA retard peut avoir un effet négatif sur les fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.8). Cela peut se produire en particulier au début du traitement, lors d’un changement de dosage ou lorsque PALEXIA retard est utilisé en combinaison avec l’alcool ou des tranquillisants (voir section 4.4). Il est nécessaire de renseigner les patients quant à la possibilité de conduire ou d’utiliser des machines.

Symptômes
Les expériences de surdosage de tapentadol chez l’homme sont très limitées. Les données précliniques indiquent qu’en cas d’intoxication par le tapentadol, il faut s’attendre à des symptômes semblables à ceux des autres analgésiques à action centrale possédant une activité agoniste sur les récepteurs morphiniques µ. En principe, en fonction du contexte clinique, les symptômes de surdosages sont les suivants : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, altération du niveau de conscience pouvant aller jusqu’au coma,  convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu’à l’arrêt respiratoire,

Prise en charge
Le traitement d’un surdosage doit cibler le traitement des symptômes en relation avec les effets agonistes morphiniques µ. Si l’on suspecte un surdosage de tapentadol, on veillera d’abord à restaurer la perméabilité des voies aériennes et à instaurer une ventilation assistée ou contrôlée.
Des antagonistes purs des récepteurs morphiniques, tels que la naloxone, sont des antidotes spécifiques de la dépression respiratoire suite à un surdosage en opiacés. Une dépression respiratoire après un surdosage peut dépasser la durée de l’effet de l’antagoniste des récepteurs morphiniques. L’administration d’un antagoniste des récepteurs morphiniques ne remplace pas la surveillance continue des voies aériennes, de la respiration et de la circulation après un surdosage morphinique. Si la réponse aux antagonistes des récepteurs morphiniques est insuffisante ou si elle n’est que de courte durée, une dose supplémentaire de l’antagoniste (exemple naloxone) devra être administrée, selon les instructions du fabricant du produit.  Une décontamination digestive peut être envisagée afin d’éliminer la substance active non absorbée. Dans les deux heures suivant la prise, on peut envisager une décontamination digestive par du charbon activé ou par lavage gastrique. Avant d’essayer une décontamination digestive, il faudra veiller à protéger les voies respiratoires.

Groupe pharmaco-thérapeutique : analgésiques, opioïdes, autres opioïdes
Code ATC : N02AX06

Le tapentadol est un analgésique puissant possédant des propriétés agonistes sur les récepteurs morphiniques µ ainsi que des propriétés d’inhibition de la recapture de la noradrénaline. Le tapentadol exerce directement ses effets analgésiques, sans l’intervention d’un métabolite pharmacologique actif.

Le tapentadol a fait preuve d’efficacité dans des modèles précliniques de douleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire. Son efficacité a été vérifiée dans le cadre d’essais cliniques utilisant des comprimés à libération prolongée de tapentadol et qui portaient sur des cas de douleur nociceptive et neuropathique chroniques non malignes ainsi que des cas de douleur chronique liée à une tumeur. Les essais menés dans les douleurs dues à l’arthrose et à des lombalgies chroniques ont montré que les effets analgésiques du tapentadol sont similaires à ceux d’un morphinique puissant utilisé comme comparateur. Dans l’étude portant sur les douleurs neuropathiques périphériques liées au  diabète, le tapentadol s’est distingué du placebo qui était utilisé comme comparateur.

Effets sur le système cardiovasculaire : lors d’un essai minutieux portant sur l’intervalle QT chez l’homme, aucun effet sur l’intervalle QT n’a été mis en évidence après administration de doses multiples, thérapeutiques ou supra-thérapeutiques, de tapentadol. De même, le tapentadol n’exerçait aucun effet significatif sur les autres paramètres électrocardiographiques (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée du complexe QRS, morphologie de l’onde T ou de l’onde U).

Population pédiatrique
L'extension de l'indication aux enfants âgés de plus de 6 ans est basée sur une approche d'extrapolation de la correspondance de l'exposition étayée par des simulations de modèles popPK. Avec les doses recommandées chez l'enfant, l'exposition au tapentadol est la même que chez l'adulte.

Une étude de non-infériorité randomisée, contrôlée activement et ouverte (KF5503/66) a été réalisée chez 69 enfants âgés de 6 à moins de 18 ans souffrant d'une douleur sévère qui devait nécessiter un traitement opioïde pendant au moins 14 jours. 45 de ces enfants ont été randomisés pour recevoir le tapentadol PR. Les enfants ont été traités avec des doses ajustées au poids entre 25 mg et 250 mg de tapentadol PR deux fois par jour ou des doses équivalentes du médicament de comparaison pendant une période de traitement de 14 jours. Le profil de sécurité du tapentadol PR chez ces enfants était comparable au médicament de comparaison et similaire au profil de sécurité observé chez les adultes traités par tapentadol PR. Le profil de sécurité du tapentadol PR a été maintenu chez 9 enfants au cours d'une période d'extension ouverte allant jusqu'à un an.

Données post-marketing
Deux études post-marketing ont été conduites pour évaluer l’utilisation en vie réelle du tapentadol.
L’efficacité du tapentadol en comprimés à libération prolongée a été vérifiée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles chez des patients souffrant de lombalgie chronique avec une composante neuropathique (KF5503/58). Les réductions de l’intensité moyenne de la douleur ont été similaires dans le groupe tapentadol et dans le groupe comparateur c’est-à-dire recevant une association de tapentadol en comprimés à libération prolongée et prégabaline en comprimé à libération immédiate.
Dans une étude ouverte, multicentrique, randomisée chez des patients souffrant de lombalgies sévères chroniques avec une composante neuropathique (KF5503/60), le tapentadol en comprimés à libération prolongée a été associé à des diminutions significatives de l’intensité moyenne de la douleur.  

Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne après administration d’une dose unique (à jeun) de PALEXIA retard est d’environ 32% en raison d’un effet de premier passage important. En général, les concentrations sériques maximales du tapentadol s’observent entre 3 et 6 heures environ après l’administration de comprimés à libération prolongée. Après administration de comprimés à libération prolongée correspondant à la fourchette des doses thérapeutiques, on observe une augmentation de l’ASC  proportionnelle à la dose.
Un essai avec administration répétée de doses allant de 86 mg à 172 mg de tapentadol, deux fois par jour, sous la forme de comprimés à libération prolongée a mis en évidence un rapport d’accumulation d’un peu près 1,5 pour la substance mère active. Ces rapports d’accumulation sont déterminés principalement par l’intervalle d’administration et par la demi-vie apparente du tapentadol. L’état d’équilibre des concentrations sériques de tapentadol est atteint le 2^e jour de traitement.

Effets des aliments
L’ASC et le  C_max augmentaient respectivement de 8% et de 18% lorsque les comprimés à libération prolongée étaient administrés après un petit déjeuner riche en graisses et en calories. Ceci fut considéré non cliniquement significatif car tombant dans la fourchette de variabilité interindividuelle normale des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol. PALEXIA retard peut être pris avec ou sans aliments.

Distribution
Le tapentadol est largement distribué dans l’organisme. Après administration intraveineuse, le volume de distribution (Vz) du tapentadol est de 540 +/- 98 l. Le taux de fixation aux protéines sériques est faible et s’élève à environ 20%.

Biotranformation
Chez l’homme, le tapentadol est largement métabolisé. Environ 97% de la substance mère est métabolisé. La principale voie de métabolisation du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique pour produire des métabolites glucuronoconjugués. Après administration orale, environ 70% de la dose est excrété dans les urines sous forme conjuguée (55% de dérivés glucuronoconjugués et 15% de sulfate de tapentadol). L’enzyme uridine diphosphate glucuronyl transférase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la réaction de glucuronoconjugaison (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total,  3%  de la substance active est excrétée dans les urines sous forme inchangée. De plus, le tapentadol est métabolisé en N-demésthyl-tapentadol (13%) par les cytochromes CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol  (2%) par le cytochrome CYP2D6, qui sont ensuite métabolisés par conjugaison. La biotransformation de la substance active par le biais du système cytochrome P450 est donc moins importante que la glucuronoconjugaison.
Aucun métabolite ne contribue aux effets analgésiques.

Elimination
Le  tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%) par les reins. La clairance totale après administration par voie intraveineuse est de 1530 /- 177 ml/min. Après administration orale, la demi-vie terminale est en moyenne de 5-6 heures.

Populations particulières
Patients âgés
Dans un essai portant sur des sujets âgés (65 à 78 ans), l’exposition moyenne (ASC) au tapentadol était similaire à celle observée chez les jeunes adultes (19 à 43 ans), mais le C_max moyen observé était diminué de 16% dans le groupe des sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

Insuffisance rénale
L’ASC et le C_max du tapentadol étaient comparables chez des sujets présentant divers niveaux de  fonction rénale (allant d’une fonction normale à une insuffisance rénale sévère). Par contre, on a observé que l’exposition (ASC) au tapentadol-O-glucuronide augmentait avec le niveau d’insuffisance rénale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l’ASC du tapentadol-O-glucuronide était respectivement 1.5, 2.5, et 5.5 fois plus élevée que chez ceux avec une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique
L’administration de tapentadol a entraîné des expositions plus élevées au tapentadol ainsi que des taux sériques plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, par rapport à ceux avec une fonction hépatique normale. Le rapport des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol chez les groupes en insuffisance hépatique légère et modérée par rapport au groupe avec une fonction hépatique normale était respectivement de 1,7 et 4,2 pour l’ASC, respectivement de 1,4 et 2,5 pour le Cmax et respectivement de 1,2 et 1,4 pour le t1/2. Plus l’insuffisance hépatique était importante, plus la formation du tapentadol-O-glucuronide était lente.

Interactions pharmacocinétiques
Le tapentadol est principalement métabolisé par glucuronoconjugaison et seule une faible quantité est métabolisée par des voies oxydatives.
Etant donné que la glucuronoconjugaison est un système avec une capacité élevée et avec une faible affinité, et qui n’est pas facilement saturé, même en cas de pathologie et, étant donné que les concentrations thérapeutiques des substances actives sont généralement largement inférieures à celles nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuronoconjugaison, la survenue d’interactions cliniquement significatives provoquées par glucuronoconjugaison est peu probable. Une série d’essais d’interactions médicamenteuses utilisant le paracétamol, le naproxène, l’acide acétylsalicylique et le probénécide, a étudié l’influence éventuelle de ces substances actives sur la glucuronoconjugaison du tapentadol. Les essais utilisant des substances actives suivantes : naproxène (500 mg deux fois par jour pendant 2 jours) et probénécide (500 mg deux fois par jour pendant 2 jours) ont montré respectivement des augmentations de 17% et de 57% de l’ASC du tapentadol. Globalement, aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations sériques de tapentadol n’a été observé lors de ces essais.

De plus, des essais d’interaction du tapentadol avec le métoclopramide et avec l’oméprazole ont été effectués pour étudier une éventuelle influence de ces substances actives sur l’absorption du tapentadol. Ces essais n’ont également pas montré d’effets cliniquement importants sur les concentrations sériques de tapentadol.
Des études in vitro n’ont pas mis en évidence de potentiel d’inhibition ou d’induction des enzymes du cytochrome P450 par le tapentadol. Il est dès lors peu probable que des interactions cliniquement significatives, médiées par le système du cytochrome P450, se produisent.

La fixation du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20%). Le risque d’interactions médicamenteuses sur le plan pharmacocinétique par déplacement à partir du site de fixation aux protéines est donc faible.

Population pédiatrique
Absorption
En utilisant un dosage ajusté au poids, les concentrations sériques moyennes de tapentadol observées dans la population pédiatrique se situaient dans l'intervalle des concentrations observées chez les sujets adultes.

Effet de l'alimentation
Aucune étude spécifique sur l'effet alimentaire n'a été réalisée chez l'enfant et l'adolescent. Dans l'essai de phase II/III réalisé chez les enfants et les adolescents, PALEXIA retard a été administré indépendamment de la prise de nourriture.
Sur la base des données d'efficacité obtenues au cours de l'essai chez les enfants et les adolescents, l'effet alimentaire ne semble pas avoir de pertinence clinique. PALEXIA retard peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution (V/F) moyen (± SD) du tapentadol après administration orale de tapentadol PR comprimés en pédiatrie était de 528 L (± 227 L) pour les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, et de 795 L (± 220 L) pour les enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans.

Biotransformation
Chez l'homme âgé de 5 mois ou plus, le tapentadol est largement métabolisé.

Élimination
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente (CL/F) moyenne (± SD) du tapentadol après administration orale de tapentadol PR comprimés en pédiatrie était de 135 L/h (± 51 L/h) pour les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, et de 180 L/h (± 45 L/h) pour les enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans.

Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
PALEXIA retard n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents souffrant d'insuffisance rénale et hépatique.

Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude dédiée aux interactions médicamenteuses n'a été réalisée chez les enfants et les adolescents.

Le tapentadol n’a pas présenté d’effets génotoxiques sur les bactéries du test Ames. Des résultats équivoques ont été observés lors d’un test in vitro d’aberrations chromosomiques, mais lorsque ce test fut répété, les résultats étaient clairement négatifs. In vivo, le tapentadol testé jusqu’à la dose maximale tolérée ne s’est pas révélé génotoxique,  les aberrations chromosomiques et la synthèse non programmée d’ADN étant les deux critères d’évaluation utilisés. Des études à long terme menées chez l’animal, n’ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène important pour l’homme.

Le tapentadol n’a aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle des rats mais à des doses élevées, on observe une diminution de la survie in utero. On ignore si ceci était dû au caractère mâle ou femelle. Après une exposition intraveineuse et sous-cutanée, le tapentadol n’avait pas d’effets tératogènes chez le rat ou le lapin. Cependant,  un retard de développement et une embryotoxicité ont été observés après administration de doses induisant des effets pharmacologiques excessifs (troubles du système nerveux central mu-opioïdes liés des doses supérieures à intervalle thérapeutique). Après administration intraveineuse à des rats, la survie in utero était diminuée. Chez le rat, des doses de tapentadol ne provoquant pas de toxicité chez la mère ont provoqué une augmentation de la mortalité de la descendance F₁ qui était directement exposée du jour 1 au jour 4 post partum via le lait maternel. Il n’y avait aucun effet sur les paramètres neurologiques et comportementaux.
L’excrétion dans le lait a été étudiée chez des ratons allaités par des mères ayant reçu du tapentadol. Les ratons ont été exposés de façon dose-dépendante au tapentadol et au tapentadol-O-glucuronide. On en a conclu que le tapentadol passait dans le lait.

Les rats juvéniles ont été traités du jour postnatal 6 au jour 90, ce qui couvre la période de développement correspondant à la petite enfance, à l'enfance et à l'adolescence chez l'homme. Au cours des 3 premiers jours de traitement, une incidence numériquement plus élevée de mortalité a été observée à des doses ≥ 25 mg/kg/jour, l'exposition plasmatique au Tapentadol à la dose minimale avec effet indésirable observé (LOAEL) étant comparable à l'exposition plasmatique clinique prévue chez les enfants. Le Tapentadol a été bien toléré chez les chiots âgés de plus de 10 jours. Il n'y a pas eu de signes cliniques liés au traitement, ni d'effets sur le poids corporel, la consommation alimentaire, le développement pré-sevrage ou reproductif, la croissance des os longs, l'activité motrice, le comportement ou l'apprentissage et la mémoire. Le poids des organes et les évaluations macroscopiques ou microscopiques n'ont révélé aucun changement lié au traitement. Le tapentadol n'a pas influencé le développement sexuel, les paramètres d'accouplement ou de gestation chez les animaux traités.

[25 mg]:
Noyau du comprimé :
Hypromellose
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium

Film :
Hypromellose
Lactose monohydraté
Talc
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)

[50 mg]:
Noyau du comprimé:
Hypromellose
cellulose microcristalline
silice colloïdale anhydre
stéarate de magnésium.

Film:
Hypromellose
lactose monohydraté
talc
macrogol
propylène glycol
dioxyde de titane (E171).

[100 mg]:
Noyau du comprimé:
Hypromellose
cellulose microcristalline
silice colloïdale anhydre
stéarate de magnésium.

Film: hypromellose
lactose monohydraté
talc
macrogol
propylène glycol
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer jaune (E172).

[150 mg]:
Noyau du comprimé:
Hypromellose
cellulose microcristalline
silice colloïdale anhydre
stéarate de magnésium.

Film: hypromellose
lactose monohydraté
talc
macrogol
propylène glycol
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer jaune (E172)
oxyde de fer rouge (E172).

[200 mg]:
Noyau du comprimé:
Hypromellose
cellulose microcristalline
silice colloïdale anhydre
stéarate de magnésium.

Film: hypromellose
lactose monohydraté
talc
macrogol
propylène glycol
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer jaune (E172)
oxyde de fer rouge (E172).

[250 mg]:
Noyau du comprimé:
hypromellose,
cellulose microcristalline,
silice colloïdale anhydre,
stéarate de magnésium.

Film: hypromellose,
lactose monohydraté
talc
macrogol
propylène glycol
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer jaune (E172)
oxyde de fer rouge (E172)
oxyde de fer noir (E172).

Sans objet.

[25 mg]:
2 ans

[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
3 ans.

Pas de précaution particulière de conservation.

[25 mg]:
Plaquettes thermoformées en aluminium PVC/PVDC
Boîtes de 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimés à libération prolongée.

Plaquette thermoformées unitaires perforées en aluminium PVC/PVDC
Boîtes de 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimés à libération prolongée.

[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
Plaquettes thermoformées en aluminium PVC/PVDC/papier/PET
Boîtes de 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimés à libération prolongée.

Plaquette thermoformées unitaires perforées en aluminium PVC/PVDC/papier/PET
Boîtes de 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation
50mg – 250mg : 04 janvier 2011
25mg : 03 aout 2012

Date de renouvellement de l’autorisation
30 juin 2015