Patients pré-traités par des ARV
Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (voir rubrique 5.1) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 x 10⁶ cellules/L.

Grossesse
Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % des concentrations C_min (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6).

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l’efficacité de Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies. Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB).

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite C, veuillez également consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

L’arrêt du traitement par Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Symtuza doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement. S’il y a lieu, l’initiation d’un traitement de l’hépatite B peut être nécessaire. Chez les patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé, car une réactivation de l’hépatite après arrêt du traitement pourrait engendrer une décompensation hépatique.

Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate ou succinate, par exemple), de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l’infection par le VHB.

Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré in vitro et in vivo que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques provoquent un degré variable de dégradation mitochondriale. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH ayant été exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou en période postnatale. Les principaux effets indésirables qui ont été rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’une recherche complète d’un possible dysfonctionnement mitochondrial en cas de signes ou de symptômes significatifs. Ces constatations ne modifient pas les recommandations nationales en vigueur préconisant l’utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes afin de prévenir la transmission verticale du VIH.

Sujets âgés
L’information disponible sur l’utilisation de Symtuza chez les patients âgés de 65 ans et plus étant limitée, Symtuza doit être utilisé avec précaution, étant donné que la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Hépatotoxicité
Une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec darunavir/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C, présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire adaptés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par Symtuza et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par Symtuza, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant Symtuza, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés (voir rubrique 5.3).

Néphrotoxicité
Des cas d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë et de tubulopathie rénale proximale, ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l’exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3). Une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant, ou à l’instauration du traitement par Symtuza. Pendant le traitement, une surveillance de la fonction rénale est également recommandée chez tous les patients, selon l’appréciation clinique. L’arrêt de Symtuza doit être envisagé chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale ou des signes de tubulopathie rénale proximale.

Insuffisance rénale
Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Cet effet sur la créatinine sérique, qui entraîne une diminution de la clairance estimée de la créatinine, doit être pris en compte lorsque Symtuza est administré à des patients chez lesquels la clairance estimée de la créatinine est utilisée pour guider certaines conditions de leur prise en charge clinique, y compris l’adaptation des doses de médicaments co- administrés. Pour plus d’informations consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité de Symtuza ou de ses composants n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Symtuza est donc contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. En raison de l’augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir non lié, Symtuza devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase du VIH. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase du VIH a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Réactions cutanées sévères
Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N = 3 063), des réactions cutanées sévères, pouvant s’accompagner de fièvre et/ou d’augmentations des transaminases, ont été signalées chez 0,4% des patients. Des syndromes DRESS (éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) et des syndromes de Stevens-Johnson ont été signalés dans de rares cas (< 0,1%) et, dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de syndrome de Lyell et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été signalés. La prise de Symtuza doit être interrompue immédiatement si des signes ou symptômes d’une réaction cutanée sévère apparaissent. Il peut s’agir notamment, mais pas exclusivement, d’une éruption cutanée sévère ou d’une éruption cutanée accompagnée de fièvre, d’un malaise général, de fatigue, de douleurs musculaires ou articulaires, de lésions cutanées bulleuses, de lésions buccales, d’une conjonctivite, d’une hépatite et/ou d’une éosinophilie.

Allergie aux sulfamides
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur sur les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie VIH et/ou après une exposition prolongée à un traitement par association d’antirétroviraux. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI)
Chez les patients infectés par le VIH et traités par association d’antirétroviraux, des cas de SIRI ont été rapportés. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii) sont des exemples pertinents. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une SIRI ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Infections opportunistes
Les patients traités par Symtuza ou tout autre traitement antirétroviral peuvent développer des infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH. Par conséquent, ils doivent rester sous la surveillance clinique étroite d’un médecin expérimenté dans le traitement des pathologies associées à l’infection par le VIH.

Interactions médicamenteuses
Administration concomitante d’autres médicaments
Symtuza est un traitement complet de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 4.5). Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments nécessitant l’utilisation d’un potentialisateur pharmacocinétique comme le ritonavir ou le cobicistat. Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate), de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l’infection par le VHB.

Population pédiatrique
Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude d’interactions n’a été réalisée avec Symtuza. Les interactions qui ont été identifiées au cours des études menées avec chacun des composants de Symtuza, c’est-à-dire avec le darunavir (en association avec une faible dose de ritonavir), le cobicistat, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide, définissent les interactions pouvant survenir avec Symtuza.

Darunavir et cobicistat
Le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, un faible inhibiteur du CYP2D6 et un inhibiteur de la P-gp. Le cobicistat est un inhibiteur du CYP3A par son mécanisme d’action, et un faible inhibiteur du CYP2D6. Le cobicistat inhibe les transporteurs glycoprotéine-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3.
Aucune inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 par le cobicistat n’est attendue. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19, de l’UGT1A1 ou de la P-gp (MDR1) par le cobicistat n’est attendue.

L’administration concomitante de Symtuza et de médicaments métabolisés principalement par le CYP3A ou transporté par P‑gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3 peut conduire à une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait amplifier ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir rubrique 4.3 ou le tableau ci-dessous).

Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont l’élimination dépend fortement du CYP3A et qui, en cas d’augmentation de l’exposition systémique, sont susceptibles de provoquer des effets graves et/ou engageant le pronostic vital (marge thérapeutique étroite).

La co-administration de Symtuza et de médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du cobicistat (par exemple, éfavirenz, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir rubrique 4.3 et tableau d’interactions ci-dessous).

L’administration concomitante de Symtuza avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du cobicistat et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du cobicistat (par exemple, antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de passage du ritonavir, utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique, à ce traitement comportant du cobicistat, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par Symtuza, en particulier si les doses des médicaments co-administrés ont fait l’objet d’une titration ou d’un ajustement pendant l’utilisation du ritonavir.

Emtricitabine
Les études d’interactions in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d’interactions liées au CYP, impliquant l’emtricitabine, avec d’autres médicaments est faible.

L’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuroconjugaison d’un substrat non spécifique de l’UGT in vitro. L’administration concomitante d’emtricitabine et de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut entraîner une augmentation des concentrations de l’emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments réduisant la fonction rénale peuvent conduire à une augmentation des concentrations de l’emtricitabine.

Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments altérant fortement l’activité de la P-gp et la BCRP peuvent provoquer des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments ayant un effet inducteur sur l’activité de la P-gp (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l’absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue, ce qui peut aboutir à une perte de l’effet thérapeutique du ténofovir alafénamide et à l’apparition de résistance. En cas de co-administration de ténofovir alafénamide avec d’autres médicaments qui inhibent la P-gp (par exemple, cobicistat, ritonavir, ciclosporine), une augmentation de l’absorption et de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue. On ne sait pas si la co-administration de ténofovir alafénamide et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (fébuxostat par exemple) est susceptible d’augmenter l’exposition systémique au ténofovir.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, ce n’est pas un inhibiteur du CYP3A4. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Tableau des interactions
Le tableau 1 ci-dessous présente les interactions attendues entre Symtuza et les éventuels médicaments co-administrés qui s’appuient sur les études menées avec les composants de Symtuza, utilisés individuellement ou en association, ou correspondent aux interactions potentielles susceptibles de se produire.

Les études d’interaction avec les composants de Symtuza n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Le profil d’interaction du darunavir dépend du potentialisateur pharmacocinétique utilisé, soit le ritonavir soit le cobicistat, par conséquent les recommandations concernant l’utilisation du darunavir en association avec d’autres médicaments peuvent être différentes. Se reporter à l’information produit du darunavir pour plus d’informations.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec Symtuza pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de Symtuza chez les femmes enceintes (moins de 300 évolutions de grossesse). Un nombre modéré de données chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 évolutions de grossesse) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au darunavir, cobicistat ou ténofovir alafénamide. Un grand nombre de données n’a mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associée à l'emtricitabine chez les femmes enceintes (plus de 1 000 évolutions de grossesse).

Les études chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects de darunavir ou de l'emtricitabine sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Les études chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs de cobicistat ou ténofovir alafenamide sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement par darunavir/cobicistat (deux des composants de Symtuza) pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Par conséquent, le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement
L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si le darunavir, le cobicistat et le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Des études effectuées chez l’animal ont montré que le darunavir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant Symtuza ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir, du cobicistat, de l’emtricitabine ou du ténofovir alafénamide concernant la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité des animaux n’a été observé (voir rubrique 5.3). D’après les études effectuées chez l’animal, aucun effet sur la reproduction ou la fertilité n’est attendu avec Symtuza.

Symtuza a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser les machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses peuvent survenir en cas de traitement par Symtuza (voir rubrique 4.8).

L’expérience en matière de surdosage aigu de Symtuza chez l’Homme est limitée.
En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.8).

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage avec Symtuza. Le traitement du surdosage par Symtuza comporte des mesures générales de surveillance dont la surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient.

Dans la mesure où le darunavir et le cobicistat sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L’emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d’éliminer environ 30% de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l’emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 54%. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR22.

Mécanisme d’action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (K_D de 4,5 x 10^-12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Le cobicistat est, par son mécanisme d’action, un inhibiteur des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme dépendant du CYP3A.

L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2’-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l’ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2’-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l’intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH, et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l’ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.

Activité antivirale in vitro
Le darunavir, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont montré des effets antiviraux cumulatifs à synergiques lors d’études effectuées sur des cultures cellulaires avec des associations de deux médicaments.

Le darunavir est actif sur les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE₅₀) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/mL).Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre < 0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE₅₀ sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM.

Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale détectable contre le VIH-1 et n’a pas d’activité antagoniste sur l’effet antiviral du darunavir, de l’emtricitabine ou du ténofovir.

L’activité antivirale de l’emtricitabine contre des isolats de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI CCR5 et sur des CMSP. Les valeurs de CE₅₀ de l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 μM. L’emtricitabine a montré une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 0,075 μM) et a exercé une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 1,5 μM).

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 de sous-type B a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primitifs et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a montré une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a exercé une activité spécifique à la souche contre le VIH­-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection n’a pas pu être expliquée par l’apparition de ces mutations de la protéase.

In vivo, des mutations de la protéase du VIH-1 associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) ont été mises en évidence par les données d’essais cliniques menés chez des patients ayant déjà reçu des antirétroviraux, tous pré-traités par inhibiteurs de protéase.

Une diminution de la sensibilité à l’emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.

Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 avec la mutation K65R présentent une sensibilité réduite à l’abacavir, l’emtricitabine, le ténofovir et la lamivudine.

Emergence de résistance chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et virologiquement contrôlés
Sur les 96 semaines de traitement dans les études de phase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) chez des patients naïfs de traitement et TMC114IFD3013 (EMERALD) chez des patients pré-traités et virologiquement contrôlés, le test de résistance a été réalisé sur des échantillons de patients en échec virologique, selon la définition du protocole, et qui avaient un taux d’ARN du VIH-1 ≥ 400 copies/mL lors de l’échec ou des évaluations ultérieures. L’émergence de résistance dans les groupes Symtuza est présentée dans le Tableau 4. Aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV), une résistance primaire aux IP ou une résistance au TDF/TAF n’a été observée.

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et virologiquement contrôlés
Le virus résistant à l’emtricitabine porteur de la mutation M184M/I/V a présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais a conservé sa sensibilité à l’abacavir, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Données cliniques
Patients VIH-1 naïfs de traitement

Dans l’étude de phase 3 en double aveugle TMC114FD2HTX3001 (AMBER), les patients naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir soit Symtuza (N = 362) soit une association à doses fixes de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil fumarate (F/TDF) (N = 363) une fois par jour. La réponse virologique a été définie comme étant une charge virale < 50 copies/mL en analyse Snapshot (voir Tableau 5).

Au total, 725 patients avaient un âge médian de 34 ans (intervalle de 18 à 71 ans), 88,3 % étaient de sexe masculin, 83,2 % étaient caucasiens, 11,1 % étaient noirs, 1,5 % étaient asiatiques. À l’inclusion, la valeur moyenne du taux plasmatique d’ARN du VIH-1 et la valeur médiane du taux de CD4+ étaient respectivement de 4,48 log₁₀ copies/mL (ET = 0.61) et de 453 x 10⁶ cellules/L (intervalle de 38 à 1 456 x 10⁶ cellules/L).

Variations des mesures de la densité minérale osseuse
Dans l’étude de phase 3 TMC114FD2HTX3001 menée chez des patients naïfs de traitement, les réductions de la densité minérale osseuse associées à Symtuza étaient nulles ou plus faibles comparativement au DRV/COBI+F/TDF, telles que mesurées par analyse DXA de la hanche (variation en pourcentage des moyennes des moindres carrés : 0,17 % vs -2,69 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation en pourcentage des moyennes des moindres carrés : -0,68 % vs -2,38 %, p = 0,004) après 48 semaines de traitement. Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les pourcentages de variation de la densité minérale osseuse des hanches et de la colonne vertébrale (IC à 95 %) par rapport à l’inclusion étaient respectivement de -0,26 % (-0,96 ; 0,45) et -0,93 % (-1,82 ; -0,05).

Variations des mesures de la fonction rénale
Dans des études menées chez des patients naïfs de traitement, l’impact sur le débit de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault associé à Symtuza était plus faible comparativement au groupe contrôle (DRV/COBI+F/TDF).

Patients VIH-1 pré-traités
L’essai de phase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l’efficacité de Symtuza chez des patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/mL). Les patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n’avaient pas eu plus d’une élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d’ARN du VIH-1/mL au cours de l’année précédant l’inclusion. Les patients avaient été inclus dans l’étude s’ils avaient eu un précédent échec virologique sous traitement ARV ne contenant pas de darunavir. Les patients n’avaient aucun antécédent d’échec virologique sous traitement à base de darunavir, et si les génotypes antérieurs étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d’un inhibiteur de protéase boosté [soit darunavir une fois par jour soit atazanavir (tous deux boosté par ritonavir ou cobicistat), soit lopinavir boosté par ritonavir] associé à emtricitabine et TDF. Soit ils changeaient de traitement pour Symtuza (N = 763) soit ils continuaient leur traitement (N = 378) (randomisation 2:1).
Les patients avaient un âge médian de 46 ans (intervalle de 19 à 78 ans), 82 % étaient des hommes, 75,5 % étaient caucasiens, 20,9 % étaient noirs et 2,3 % étaient asiatiques. La numération médiane des CD4+ à l’inclusion était de 628 x 10⁶ cellules/mm³ (intervalle de 111 à 1 921 x 10⁶ cellules/mm³). Les résultats virologiques aux semaines 48 et 96 de l’essai EMERALD sont présentés dans le Tableau 6.

Population pédiatrique
L’utilisation de Symtuza chez les patients adolescents naïfs d’ARV âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg est étayée par deux essais menés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (TMC114-C230 et GS-US-292-0106). Pour plus d’informations, voir l’ information produit du darunavir et de l’emtricitabine/ténofovir alafénamide.

Un essai de phase 2 en ouvert (TMC114-C230) a été réalisé afin d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité du darunavir associé à une faible dose de ritonavir chez 12 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux. La réponse virologique était définie par une diminution de la charge virale (taux plasmatique d’ARN du VIH-1) d’au moins 1,0 log₁₀ par rapport à l’inclusion (voir Tableau 7).

L’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans l’étude GS-US-292-0106, en ouvert menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement qui ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimé à doses fixes. Les patients avaient un âge médian de 15 ans (intervalle : 12 à 17 ans) ; 56% étaient de sexe féminin ; 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. A l’inclusion, le taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 était de 4,7 log₁₀ copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm³ (intervalle : 95 à 1 110) et le % médian de CD4+ était de 23% (intervalle : 7 à 45%). Globalement, 22% des patients présentaient à l’inclusion un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 > 100 000 copies/mL. À la semaine 48, 92% (46/50) ont atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, soit un taux de réponse similaire à ceux observés lors des études menées chez des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm³. Il n’a été détecté aucune émergence de résistance à l’association E/C/F/TAF (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide) jusqu’à la semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Symtuza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La biodisponibilité de l’ensemble des composants de Symtuza a été comparable à celle du darunavir 800 mg, du cobicistat 150 mg et de l’emtricitabine/ténofovir alafénamide 200/10 mg co-administrés sous formulations distinctes ; la bioéquivalence a été établie après administration d’une dose unique avec de la nourriture chez des sujets sains (N = 96).

Absorption
La biodisponibilité absolue d’une dose unique de 600 mg de darunavir seul a été d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir deux fois par jour. La biodisponibilité absolue de l’emtricitabine en gélule à 200 mg a été de 93%.

Tous les composants ont été rapidement absorbés après administration orale de Symtuza chez des sujets sains. Les concentrations plasmatiques maximales du darunavir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été atteintes respectivement 4,00 ; 4,00 ; 2,00 et 1,50 heures après administration. La biodisponibilité des composants de Symtuza n’a pas été modifiée après administration orale du comprimé fractionné en comparaison à une administration du comprimé avalé en entier.

L’exposition au darunavir et au cobicistat administrés avec Symtuza a été respectivement 30% à 45% plus faible et 16% à 29% plus faible en cas de prise à jeun par comparaison avec une prise avec de la nourriture. S’agissant de l’emtricitabine, la C_max a été 1,26 fois plus élevée lors d’une prise à jeun, tandis que l’aire sous la courbe (ASC) a été comparable à jeun et avec de la nourriture. S’agissant du ténofovir alafénamide, la C_max a été 1,82 fois plus élevée lors d’une prise à jeun, tandis que l’ASC a été 20% plus faible en cas de prise à jeun par comparaison avec une prise avec de la nourriture. Les comprimés de Symtuza doivent être pris avec de la nourriture. La nature des aliments ne modifie pas l’exposition à Symtuza.

Distribution
Darunavir
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α₁-glycoprotéine acide plasmatique.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 L (moyenne ± ET), et a augmenté à 131 ± 49,9 L (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Cobicistat
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament a été d’environ 2.

Emtricitabine
La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02 - 200 µg/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d’environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d’environ 4,0.

Ténofovir alafénamide
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7% et est indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,01 - 25 µg/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des essais cliniques a été d’environ 80%.

Biotransformation
Darunavir
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au ¹⁴C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez les humains; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Cobicistat
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [¹⁴C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à l’activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.

Emtricitabine
Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [¹⁴C]-emtricitabine, la dose d’emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n’a pu être identifié.

Ténofovir alafénamide
Le métabolisme est une voie d’élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l’Homme, représentant > 80% d’une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. Lors de sa co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité [¹⁴C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l’espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l’acide urique par la suite.

Élimination
Darunavir
Après une dose de 400/100 mg de [¹⁴C]-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de [¹⁴C]-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose (100 mg) a été respectivement de 32,8 L/h et 5,9 L/h. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane du darunavir après l’administration de Symtuza est de 5,5 heures.

Cobicistat
Après administration orale de [¹⁴C]-cobicistat, 86% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2%, dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l’administration de Symtuza est de 3,6 heures.

Emtricitabine
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale de Symtuza, la demi-vie médiane d’élimination de l’emtricitabine est de 17,2 heures.

Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. La demi-vie d’élimination terminale médiane du ténofovir alafénamide après administration de Symtuza a été de 0,3 heure. Le ténofovir est éliminé de l’organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir est d’environ 32 heures. L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1% de la dose étant éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150 à 180 heures dans les CMSP.

Populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Symtuza n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques. Cependant, des données pharmacocinétiques sont disponibles pour les différents composants de Symtuza et elles indiquent que des doses de 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide aboutissent à des expositions similaires chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg.

Sujets âgés
Les informations de pharmacocinétique disponibles chez les sujets âgés (âge ≥ 65 ans) pour Symtuza et chacun de ses composants sont limitées.

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH (n = 12, âge ≥ 65 ans) a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge de 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4).

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l’âge n’a été identifiée pour le cobicistat, l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide dans la tranche d’âge ≤ 65 ans.

Sexe
L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH-1 par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée au sexe n’a été identifiée pour le cobicistat, l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

Insuffisance rénale
Symtuza n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour les composants de Symtuza (pris individuellement).

Darunavir
Les résultats d’une étude du bilan massique avec le [¹⁴C]-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe_CG entre 30 et 60 mL/min, n = 20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Cobicistat
Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe_CG inférieur à 30 mL/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.

Emtricitabine
L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine a été plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe_CG < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/mL).

Ténofovir alafénamide
Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée au niveau de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe_CG > 15 mais < 30 mL/min) lors des études sur le ténofovir alafénamide. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant le ténofovir alafénamide chez les patients présentant un DFGe_CG < 15 mL/min.

Insuffisance hépatique
Symtuza n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour les composants de Symtuza (pris individuellement).

Darunavir
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales du darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n = 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n = 8) étaient comparables à celles observées chez des sujets sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Cobicistat
Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié.

Emtricitabine
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité.

Tenofovir alafénamide
Il n’a pas été observé de modifications cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n’ont pas été étudiés.

Co–infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Les données pharmacocinétiques des essais cliniques sont insuffisantes pour déterminer l’effet de l’infection par le virus de l’hépatite B et/ou C sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir, du cobicistat, de l’emtricitabine ou du ténofovir alafénamide (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Grossesse et période post-partum
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir Tableau 8). Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post-partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la C_min. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-dessous).

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide durant la grossesse.

Darunavir
Les données non cliniques sur le darunavir issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme. Le darunavir n’a aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce et ne présente aucun potentiel tératogène, à des niveaux d’exposition inférieurs à ceux de la posologie recommandée chez l’Homme.

Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours (correspondant à un âge de moins de 2 ans chez l’être humain), une mortalité accrue a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Ces résultats ont été imputés à l’immaturité des enzymes hépatiques et de la barrière hémato-encéphalique. En raison des incertitudes concernant le rythme de développement de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’être humain, Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.

Cobicistat
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat et le lapin lors des études de toxicité sur le développement. Chez le rat, des modifications de l’ossification au niveau de la colonne vertébrale et des sternèbres des fœtus se sont produites à une dose ayant engendré une toxicité maternelle significative.

Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l’intervalle QT et qu’il peut prolonger légèrement l’intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l’exposition obtenue chez l’Homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Une étude de cancérogénicité à long terme du cobicistat chez le rat a révélé un potentiel tumorigène spécifique à cette espèce qui est considéré sans pertinence pour l’Homme. Une étude de cancérogénicité à long terme chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène.

Emtricitabine
Les données non cliniques sur l’emtricitabine issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

L’emtricitabine a montré un faible potentiel cancérogène chez la souris et le rat.

Ténofovir alafénamide
Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d’une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l’administration de Symtuza. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 15 et 40 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l’administration de Symtuza.

Le ténofovir alafénamide n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Étant donné que l’exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l’administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation ou au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de toxicité péri- et post-natale à des doses toxiques pour la mère.

Noyau du comprimé
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre

Enrobage du comprimé
Macrogol 4 000
Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

3 ans
Après première ouverture : 6 semaines

À conserver dans l’emballage d’origine avec le dessicant à l’intérieur du flacon afin de protéger les comprimés de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Les comprimés peuvent être conservés hors de l’emballage d'origine jusqu’à 7 jours et doivent être jetés après cette période s’ils n’ont pas été pris. Les comprimés conservés hors de l’emballage d'origine ne doivent pas être remis dans l’emballage.

Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) comprenant un dessicant de gel de silice (contenu dans un sachet ou dans une capsule), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène.

Chaque flacon contient 30 comprimés.
Présentation par boîte d’un flacon ou de trois flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 21 septembre 2017
Date du dernier renouvellement : 24 mai 2022