Kyleena doit être utilisé avec précaution après consultation d’un spécialiste et le retrait du système doit être envisagé en cas de survenue ou d’aggravation, pour la première fois, de l’un des troubles suivants:

• migraine, migraine focale avec perte de vision asymétrique ou autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire
• maux de tête exceptionnellement sévères
• ictère
• augmentation importante de la pression artérielle
• pathologie artérielle sévère tel qu’un AVC ou un infarctus du myocarde

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de Kyleena qui sont atteintes de diabète. Cependant, il n’est généralement pas nécessaire de modifier la posologie du traitement chez les femmes diabétiques utilisant un SIU au lévonorgestrel.

Consultation/examen médical

Avant insertion du système, la patiente doit être informée des bénéfices et risques de Kyleena, notamment des signes et symptômes de perforation et du risque de grossesse extra-utérine, voir ci-après. Un examen clinique, incluant un examen pelvien et un examen des seins doit être pratiqué. Un frottis cervical doit être pratiqué si nécessaire, conformément à l’évaluation du professionnel de la santé. Toute grossesse ou maladie sexuellement transmissible doit être exclue. Les infections génitales doivent avoir été traitées avec succès avant l’insertion. La position de l’utérus et la taille de la cavité utérine doivent être déterminées. Il est important que Kyleena soit positionné au fond de la cavité afin d’en optimiser l’efficacité et de réduire le risque d’expulsion. Les instructions de pose doivent être scrupuleusement suivies.

Une formation à la technique de pose appropriée est recommandée.

Les instructions d’insertion et l’inserteur fournis avec Kyleena ne sont pas adaptés à l’insertion immédiate post-partum (voir rubrique 4.2).

L’insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements. La procédure peut déclencher une réaction vasovagale (par exemple, une syncope) ou une crise convulsive si la patiente est épileptique.

La patiente doit être à nouveau examinée 4 à 6 semaines après l’insertion afin de contrôler les fils et de vérifier que le système est correctement positionné. Une échographie vaginale peut être envisagée pour vérifier la bonne position du système. Si Kyleena ne peut être localisée dans la cavité utérine, une expulsion ou une perforation complète doit être envisagée (voir paragraphe « Perforation » ci-dessous) et une radiographie peut être utilisée. Par la suite, un nouvel examen doit être effectué une fois par an, ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué.

Kyleena ne doit pas être utilisé en tant que contraception post-coïtale.

L'utilisation de Kyleena dans le traitement des saignements menstruels abondants ou la protection contre l’hyperplasie de l'endomètre lors d’un traitement hormonal de substitution par œstrogène n'a pas été établie. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans ces pathologies.

Perforation

Le SIU peut perforer ou pénétrer le corps ou le col de l’utérus. Cet incident survient le plus souvent au cours de l’insertion, mais est souvent détectée seulement quelques temps plus tard, et peut réduire l’efficacité de Kyleena. Si la pose a été difficile et/ou si des douleurs ou des saignements anormaux apparaissent pendant ou après l’insertion, des mesures appropriées, telles qu’un examen clinique et une échographie, doivent être prises immédiatement afin d’exclure toute perforation. Dans certains de ces cas, le dispositif peut être situé à l’extérieur de la cavité utérine. Dans de telles situations, le système doit être retiré; la chirurgie peut être nécessaire.

Dans une vaste étude de cohorte prospective comparative non interventionnelle conduite auprès d’utilisatrices d’autres DIU (n = 61 448 femmes) avec une période d'observation de 1 an, l’incidence de perforations était de 1,3 (IC 95 % : 1,1-1,6) pour 1000 insertions dans la totalité de la cohorte de l’étude, contre 1,4 (IC 95 % : 1,1-1,8) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisant un autre DIU au lévonorgestrel et 1,1 (IC 95 % : 0,7-1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisant un DIU au cuivre.

L’étude a indiqué que tant l’allaitement au moment de l’insertion qu’une insertion pratiquée jusqu’à 36 semaines après l’accouchement étaient associés à un risque accru de perforation (voir Tableau 2). Ces deux facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU inséré.

Tableau 2 : Incidence de perforation pour 1000 insertions dans la totalité de la cohorte de l’étude avec une période d’observation de 1 an, stratifiée en fonction de l’allaitement et du délai écoulé depuis l’accouchement, au moment de l’insertion (femmes pares).

Lorsque l’on a allongé la période d’observation à 5 ans pour un sous-groupe de cette étude (N = 39 009 femmes utilisant un autre LNG-DIU ou un DIU en cuivre, 73% de ces femmes avaient accès à l'information au cours des cinq années complètes d’observation), l’incidence des perforations détectées à quelque moment que ce soit pendant cette période de 5 ans était de 2,0 (IC à 95 % : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L’allaitement au moment de l’insertion qu’une insertion pratiquée jusqu’à 36 semaines après l’accouchement ont été confirmés comme facteurs de risque également dans le sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être accru chez les femmes ayant un utérus rétroversé fixé.

Un nouvel examen après l’insertion doit suivre la recommandation figurant au chapitre « Examen médical/consultation »,  y compris l'examen par échographie vaginale pour déterminer la position correcte du système 4 à 6 semaines plus tard, qui peut être adapté selon les indications cliniques chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation.

Disparition des fils

Si les fils de retrait ne sont plus visibles au niveau du col de l’utérus lors de l’examen de contrôle, une grossesse, ainsi qu’une expulsion du système qui serait passée inaperçue, doivent être exclues. Les fils peuvent être remontés dans l’utérus ou le canal cervical et réapparaître lors des menstruations suivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les fils peuvent généralement être localisés en explorant délicatement le canal cervical à l’aide d’une sonde adaptée. S’ils restent introuvables, la possibilité d’expulsion ou de perforation doit être considérée. L’échographie vaginale peut être utilisée pour vérifier le positionnement du système. En cas d’indisponibilité ou d’échec de l’échographie, la radiographie peut être utilisée pour localiser Kyleena.

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a rapporté l’existence d’un risque relatif légèrement accru (RR=1,24) de diagnostic de cancer du sein chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux combinés (COC), principalement en cas d'utilisation de préparations à base d’un œstrogène et d’un progestatif. Le risque accru disparaît progressivement au cours des 10 années suivant l’arrêt de l’utilisation du COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de diagnostics de cancer du sein est faible chez les femmes qui utilisent un COC ou qui en ont récemment utilisé, par rapport au risque de cancer du sein observé tout au long de la vie. Le risque de diagnostic de cancer du sein est potentiellement du même ordre chez les utilisatrices de pilules contraceptives uniquement à base d’un progestatif que chez les femmes utilisant un COC.
Un certain nombre d'études observationnelles ont examiné le risque de diagnostic du cancer du sein chez les utilisatrices de DIU au lévonorgestrel, principalement en comparaison avec le risque chez les personnes qui n'utilisaient pas de contraceptifs hormonaux ou celles qui n'utilisaient pas de DIU au lévonorgestrel. Bien que certaines de ces études aient suggéré un risque relatif légèrement accru chez les utilisatrices de DIU au lévonorgestrel, d'autres ne l'ont pas observé, et les preuves disponibles sont globalement moins concluantes que pour les COC.

Grossesse extra-utérine

Dans les essais cliniques, l’incidence globale des grossesses extra-utérines avec Kyleena a été d’environ 0,20 pour 100 années-femmes. Environ la moitié des grossesses survenant avec Kyleena sont susceptibles d’être ectopiques.
Les patientes doivent être informées des signes et symptômes de la grossesse extra-utérine et des risques associés. Chez toute femme présentant une grossesse pendant l’utilisation de Kyleena, la possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée et évaluée.
Le risque de grossesse extra-utérine est accru chez les femmes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie des trompes ou d’infection pelvienne. La possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée en cas de douleur abdominale basse, en particulier si elle s’accompagne d’une absence de menstruation ou si des saignements apparaissent chez une femme jusque-là en aménorrhée.
Une grossesse extra-utérine peut avoir un impact sur la fécondité ultérieure, il convient donc d’évaluer avec attention les bénéfices et les risques liés à l’utilisation de Kyleena au cas par cas.

Effets sur le cycle menstruel

Des effets sur le cycle menstruel sont attendus chez la plupart des utilisatrices de Kyleena. Ces modifications résultent de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et peuvent ne pas être en corrélation avec l’activité ovarienne.

Des saignements irréguliers et des spottings sont fréquents au cours des premiers mois d’utilisation. Par la suite, la forte inhibition de l’endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume des saignements menstruels. Il est fréquent qu’un flux menstruel diminué évolue vers une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Dans les essais cliniques, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée se sont progressivement installées. A la fin de la cinquième année, environ 26,4 % et 22,6 % des utilisatrices présentaient une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée respectivement. L’éventualité d’une grossesse doit être envisagée si les menstruations ne surviennent pas dans les six semaines suivant le début des menstruations précédentes. Devant la persistance d’une aménorrhée, la répétition d’un test de grossesse n’est justifiée que si d’autres signes de grossesse sont présents.

Si les saignements deviennent plus abondants et/ou plus irréguliers au fil du temps, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises car les saignements irréguliers peuvent être un symptôme de polypes endométriaux, d’hyperplasie ou de cancer et les saignements abondants peuvent être le signe d’une expulsion du système qui serait passée inaperçue.

Infection pelvienne

Des infections pelviennes ont été signalées lors de l’utilisation de tous les systèmes ou dispositifs intra-utérins, qu’ils soient hormonaux ou non. Bien que le système Kyleena et l’inserteur soient initialement stériles, ils peuvent, suite à une contamination bactérienne lors de l’insertion, devenir un vecteur d’infection microbienne au niveau de l’appareil génital haut. Dans les essais cliniques, les cas de maladie inflammatoire pelvienne (MIP) ont été plus fréquents en début d’utilisation de Kyleena. Ceci est cohérent avec les données publiées sur les DIU au cuivre, avec lesquels la fréquence des MIP est maximale lors des 3 premières semaines suivant l’insertion et diminue ensuite.

Avant de choisir Kyleena, les facteurs de risque associés aux infections pelviennes (par exemple : partenaires multiples, infections sexuellement transmissibles, antécédents de MIP) doivent faire l’objet d’une évaluation complète. Les infections pelviennes telles que les MIP peuvent avoir de graves conséquences et peuvent altérer la fécondité et augmenter le risque de grossesse ectopique.

Comme c’est le cas avec d’autres interventions gynécologiques ou chirurgicales, une infection sévère ou septicémie (incluant une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après l’insertion d’un DIU, mais ces incidents sont extrêmement rares.

Kyleena doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une maladie inflammatoire pelvienne récidivante ; ou en cas d’infection aiguë sévère ou ne répondant pas au traitement.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’une infection.

Expulsion

Dans les essais cliniques menés avec Kyleena, l’incidence des expulsions a été faible (< 4% des insertions) et du même ordre que celle décrite pour les autres systèmes ou dispositifs intra-utérins. Une expulsion partielle ou complète de Kyleena peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Cependant, le système peut être expulsé de la cavité utérine sans que la patiente s’en aperçoive, entraînant une perte de l’effet contraceptif. Dans la mesure où Kyleena diminue le flux menstruel, l’augmentation du flux menstruel peut être le signe d’une expulsion.

Le risque d'expulsion est augmenté chez :

• Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruels abondants
• Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment de l'insertion; ce risque augmente progressivement avec l'augmentation de l'IMC
• Les femmes ayant eu une insertion immédiate post-partum (la littérature disponible estime que le taux d’expulsion se situe entre 10 % et 44 %, voir la rubrique 4.8)

Les femmes doivent être conseillées sur les signes possibles d'expulsion et sur la manière de vérifier les fils de Kyleena et de contacter un professionnel de santé si elles ne sentent plus les fils. Une méthode contraceptive barrière (tel qu’un préservatif) doit être utilisée jusqu’à ce que le positionnement de Kyleena ait été confirmé.

En cas d’expulsion partielle, l’efficacité de Kyleena peut être diminuée.

En cas d’expulsion partielle, Kyleena doit être retiré. Un nouveau système peut être inséré au moment du retrait à condition que toute grossesse ait été exclue.

Kystes ovariens/hypertrophie des follicules ovariens

Les effets contraceptifs de Kyleena étant principalement dus à ses effets locaux au niveau de l’utérus, il n’est généralement pas observé de modification de la fonction ovulatoire, y compris des processus normaux de développement folliculaire, de libération des ovocytes et d’atrésie folliculaire chez les femmes en âge de procréer. Dans certains cas, l’atrésie folliculaire est retardée et la folliculogenèse se poursuit. Ces follicules hypertrophiés ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens. Des kystes ovariens (y compris des kystes ovariens hémorragiques et des kystes ovariens rompus) ont été signalés parmi les effets indésirables au fil des essais cliniques au moins une fois chez environ 22,2% des femmes utilisant Kyleena . Ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques, bien que certains puissent être accompagnés de douleurs pelviennes ou d’une dyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules hypertrophiés disparaissent spontanément dans les deux à trois mois. En l’absence de disparition spontanée des follicules hypertrophiés, la poursuite d’une surveillance échographique et d’autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques pourront être indiquées. Dans de rares cas, une intervention chirurgicale pourra s’imposer.

Troubles psychiatriques

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur professionnel de santé en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Précautions au moment du retrait

L'utilisation d'une force excessive ou d'instruments pointus lors du retrait peut entraîner la casse du système (voir rubrique 4.2). Après le retrait de Kyleena, le système doit être inspecté pour s'assurer qu'il est intact et qu’il a été complètement retiré.

Remarque : les informations relatives à la prescription des médicaments concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur Kyleena

Des interactions sont possibles avec les médicaments qui sont des inducteurs des enzymes microsomales qui peuvent entrainé une clairance accrue des hormones sexuelles.

Substances augmentant la clairance du lévonorgestrel, par ex. :
Phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine, ainsi que, éventuellement, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine et produits contenant du millepertuis.
L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive de Kyleena n’est pas connue, mais elle ne devrait pas avoir d’impact majeur étant donné le mécanisme d’action local du système.

Substances ayant des effets variables sur la clairance du lévonorgestrel, par ex. :
Lorsqu’ils sont administrés conjointement à des hormones sexuelles, de nombreux inhibiteurs de protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du progestatif.

Substances réduisant la clairance du lévonorgestrel (inhibiteurs enzymatiques) :
Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (par ex., fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole), le vérapamil, les macrolides (par ex., clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du progestatif.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Les tests non cliniques menés sur un autre SIU contenant du lévonorgestrel, de la même taille et doté des mêmes bague en argent et corps en T ont montré que les patientes pouvaient bénéficier d’une IRM en toute sécurité lorsque Kyleena est en place (« MR Conditional ») dans les conditions suivantes :

• Champ magnétique statique de 3 Tesla ou moins ;
• Champ de gradient spatial de 36000 Gauss/cm (360 T/m) ou moins ;
• Moyenne maximale de débit d’absorption spécifique (DAS) pour le corps entier de 4 W/kg en mode contrôlé de premier niveau pendant 15 minutes de balayage continu.

Dans les tests non cliniques, le SIU susmentionné contenant du lévonorgestrel a induit une augmentation de la température égale ou inférieure à 1,8 °C à une moyenne maximale de débit d’absorption spécifique (DAS) pour le corps entier de 2,9 W/kg pour un balayage de 15 minutes à 3 T en utilisant une antenne corps émettrice/réceptrice.

Des artéfacts limités peuvent être observés si la région ciblée par l’imagerie se trouve dans la même zone
que le système Kyleena ou en est relativement proche.

Fertilité

L’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n’a aucune incidence sur la fécondité ultérieure. Après le retrait du système intra-utérin, les patientes retrouvent leur fécondité normale (voir rubrique 5.1).

Grossesse

L’utilisation de Kyleena est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3 Contre-indications). En cas de grossesse débutant pendant l’utilisation de Kyleena, le système doit être retiré dès que possible car le maintien en place de tout contraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré. Le retrait de Kyleena ou l’exploration de l’utérus peuvent également provoquer un avortement spontané. Une grossesse-extra-utérine doit être exclue.

Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse et si le système ne peut pas être retiré, elle devra être informée des risques et des conséquences possibles d’une naissance prématurée de l’enfant. Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l’objet d’une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instruction de signaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, telles que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

De plus, un risque accru d'effets virilisants chez un fœtus féminin en raison de l'exposition intra-utérine au lévonorgestrel ne peut être exclu. Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtus féminins ont été rapportés à la suite d’une exposition locale au lévonorgestrel avec un système intra-utérin au lévonorgestrel maintenu en place pendant la grossesse.

Allaitement

De façon générale, aucun effet délétère sur la croissance ou le développement du nourrisson ne semble être observé lors de l’utilisation de méthodes uniquement progestatives à partir de 6 semaines après l’accouchement. L’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n’altère ni la quantité ni la qualité du lait maternel. Lors de l’allaitement, de faibles quantités de progestatif (environ 0,1 % de la dose de lévonorgestrel) passent dans le lait maternel.

Kyleena n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Sans objet.

Classe pharmacothérapeutique : système de diffusion intra-utérin en plastique contenant un progestatif, code ATC : G02BA03

Effets pharmacodynamiques

Kyleena exerce principalement des effets progestatifs locaux dans la cavité utérine.

La forte concentration en lévonorgestrel dans l’endomètre entraîne une régulation négative des récepteurs endométriaux aux œstrogènes et à la progestérone. L’endomètre devient relativement insensible à l’œstradiol circulant et un puissant effet antiprolifératif est observé. Des modifications morphologiques de l’endomètre et une faible réaction locale à corps étranger sont constatées au cours de l’utilisation. L’épaississement de la glaire cervicale empêche le passage des spermatozoïdes au travers du canal cervical. L’environnement local de l’utérus et des trompes de Fallope inhibe la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes, empêchant la fécondation. Dans les essais cliniques menés avec Kyleena, une ovulation a été observée chez la majorité des sous-groupe de femmes étudiées. L’ovulation a été mise en évidence chez 23 femmes sur 26 la première année, 19 femmes sur 20 la deuxième année et chez la totalité des 16 femmes la troisième année. Au cours de la quatrième année, des signes d’ovulation ont été observés chez une femme toujours dans le sous-groupe alors que, au cours de la cinquième année, plus aucune femme n’était dans ce sous-groupe.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité contraceptive de Kyleena a été évaluée dans une étude clinique menée chez 1452 femmes âgées de 18 à 35 ans, dont 39,5 % (574) de femmes nullipares, parmi lesquelles 84,0 % (482) étaient nulligestes. L’indice de Pearl à 1 an a été de 0,16 (intervalle de confiance à 95 % : 0,02–0,58) et l’indice de Pearl à 5 ans a été de 0,29 (intervalle de confiance à 95 % : 0,16–0,50). Le taux d’échec a été d’environ 0,2 % à 1 an et le taux d’échec cumulé a été d’environ 1,4 % à 5 ans. Ce taux d’échec prend également en compte les grossesses dues aux expulsions et perforations passées inaperçues. L’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n’a aucune incidence sur la fécondité ultérieure. Pendant une étude de 5 ans sur Kyleena, 116 des 163 femmes (71,2 %) qui avaient fait retirer le SIU parce qu’elles souhaitaient être enceintes étaient effectivement enceintes au cours de la période de suivi de 12 mois.

Le profil d’innocuité d’un autre SIU faiblement dosé en lévonorgestrel observée dans une étude de 304 adolescents était conforme à celle de la population adulte. L’efficacité devrait être le même pour les adolescents de moins de 18 ans comme pour les utilisateurs de 18 ans et plus.

Lors de l’utilisation de Kyleena, les modifications du cycle menstruel résultent de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et ne reflètent pas nécessairement le cycle ovarien. Aucune différence nette n’est observée au niveau du développement folliculaire, de l’ovulation ou de la production d’œstradiol et de progestérone chez les femmes présentant des schémas de saignements différents. Dans le cadre de l’inhibition de la prolifération endométriale, une augmentation initiale des spottings peut être observée au cours des premiers mois d’utilisation. Par la suite, la forte inhibition de l’endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume des saignements menstruels au cours de l’utilisation de Kyleena. Il est fréquent que la diminution du flux menstruel évolue vers une oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne reste normale et les taux d’œstradiol se maintiennent, même en cas d’aménorrhée chez les utilisatrices de Kyleena.

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La courbe de libération in vivo est caractérisée par une forte baisse initiale, qui ralentit progressivement, pour rester pratiquement constante après 1 an jusqu’à la fin des 5 années d’utilisation prévue.
Les taux de libération in vivo estimés aux différents temps sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : taux de libération  in vivo estimés d’après les données sur les teneurs résiduelles mesurées ex vivo

Absorption

Suite à l’insertion, le lévonorgestrel est immédiatement libéré par le SIU dans la cavité utérine. Plus de 90 % du lévonorgestrel libéré est disponible systémiquement.
Les pics de concentration sérique du lévonorgestrel sont atteints dans les deux premières semaines suivant l’insertion de Kyleena. Sept jours après l’insertion, une concentration moyenne du lévonorgestrel de 162 pg/ml (5e percentile : 81 pg/ml - 95e percentile : 308 pg/ml) a été mise en évidence. Par la suite, les concentrations sériques du lévonorgestrel déclinent au fil du temps jusqu’à atteindre des concentrations moyennes de 91 pg/ml (5e percentile : 47 pg/ml - 95e percentile : 170 pg/ml) au bout de 3 ans et 83 pg/ml (5e percentile : 45 pg/ml - 95e percentile : 153 pg/ml) au bout de 5 ans. Lors de l’utilisation d’un système de diffusion intra-utérin au  lévonorgestrel, l’importante exposition locale au lévonorgestrel dans la cavité utérine entraîne un fort gradient de concentration entre l’endomètre et le myomètre (gradient entre l’endomètre et le myomètre > facteur 100) et de faibles concentrations en lévonorgestrel dans le sérum (gradient entre l’endomètre et le sérum > facteur 1 000).

Distribution

Le lévonorgestrel se lie de façon non spécifique à l’albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG. Moins de 2 % du lévonorgestrel circulant est présent sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie à la SHBG avec une forte affinité. En conséquence, les modifications de la concentration sérique de la SHBG entraînent une augmentation (si les concentrations de  SHBG sont accrues) ou une diminution (si les concentrations de  SHBG sont réduites) de la concentration sérique totale du lévonorgestrel. La concentration de SHBG a diminué en moyenne d’environ 30 % au cours des 3 premiers mois après l’insertion de Kyleena et est restée relativement stable au cours de la période d’utilisation de 5 ans. Le volume de distribution apparent moyen du lévonorgestrel est d’environ 106 L.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est très largement métabolisé. Les voies métaboliques les plus importantes sont la réduction du groupe Δ4‑3‑oxo et les hydroxylations en positions 2α, 1β et 16β suivies par la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme d’oxydation du lévonorgestrel. Les données in vitro disponibles suggèrent que les réactions de biotransformation médiées par le CYP pourraient être d’une importance mineure pour le lévonorgestrel, comparées à la réduction et à la conjugaison.

Élimination

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d’environ 1,0 ml/min/kg. Le lévonorgestrel n’est excrété sous forme inchangée qu’à l’état de traces. Les métabolites sont excrétés dans les selles et les urines avec un rapport d’excrétion d’environ 1. La demi-vie d’excrétion est d’environ 1 jour.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent de la concentration de la SHBG, laquelle est elle-même influencée par les œstrogènes et les androgènes. Une réduction de la concentration de SHBG entraîne une réduction de la concentration sérique totale de lévonorgestrel, ce qui indique une pharmacocinétique non linéaire du lévonorgestrel en fonction du temps. Étant donné le mode d’action principalement local de Kyleena, aucun impact sur l’efficacité de Kyleena n’est attendu.

Population pédiatrique

Dans une étude d’un an de phase III chez les adolescents post-ménarche (âge moyen 16.2 , entre 12 et 18 ans) avec un autre SIU faiblement dosé en lévonorgestrel une analyse pharmacocinétique de 283 adolescents  a montré des concentrations sériques estimé de lévonorgestrel légèrement plus élevés (approximativement 10%) chez les adolescents que chez les adultes. Ceci est en corrélation avec le poids corporel généralement plus faible chez les adolescents. Les fourchettes estimées pour les adolescents se trouvent, cependant, tout à fait dans les fourchettes estimées pour les adultes, montrant une grande similarité.

Aucune différence n’est attendue dans la pharmacocinétique entre les adolescentes et les adultes utilisant Kyleena.

Différences ethniques

Une étude de phase III d’une durée de trois ans, menée dans la région Asie-Pacifique (93 % de femmes asiatiques, 7 % d’autres appartenances ethniques), a été réalisée en utilisant un autre SIU faiblement dosé en lévonorgestrel. Une comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques du lévonorgestrel dans la population asiatique de cette étude avec la population caucasienne d’une autre étude de phase III n’a pas révélé de différence cliniquement pertinente dans l’exposition systémique et autres paramètres pharmacocinétiques. En outre, les taux de libération quotidiens du SIU contenant du lévonorgestrel étaient identiques dans les deux populations.
Aucune différence pharmacocinétique n’est attendue avec Kyleena chez les femmes dont l’appartenance ethnique est différente.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études effectuées chez le singe avec diffusion intra-utérine de lévonorgestrel pendant 9 à 12 mois ont confirmé l’activité pharmacologique locale, avec une bonne tolérance locale et sans aucun signe de toxicité systémique. Aucune embryotoxicité n’a été observée chez le lapin suite à l’administration intra-utérine de lévonorgestrel. L’évaluation de la tolérance des composants élastomère du réservoir hormonal, polyéthylène et polypropylène utilisé comme matériau, aussi bien que l’anneau d’argent dans le produit et l’association de l’élastomère et du lévonorgestrel, basée sur l’évaluation de la toxicologie génétique à l’aide des systèmes de test in vitro et in vivo standards ainsi que sur des tests de biocompatibilité chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et à l’aide de systèmes de test in vitro, n’ont pas révélé de bio-incompatibilité.

Évaluation du risque environnemental (ERE)
Les études d’évaluation des risques liés à l’environnement ont montré que le lévonorgestrel peut créer un risque dans un environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

Élastomère polydiméthylsiloxane
Silice colloïdale anhydre
Polyéthylène
Sulfate de baryum
Polypropylène
Phtalocyanine de cuivre
Argent

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Le produit est conditionné individuellement dans un emballage (PETG) avec un opercule détachable (PE).
Présentations : 1 x 1 et 5 x 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Le produit est fourni dans un emballage stérile qui ne doit être ouvert qu’au moment de l’insertion. Le système doit être manipulé en respectant les conditions d’asepsie. Si l’emballage stérile n’est pas hermétiquement fermé, le système contenu dans celui-ci doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour la manipulation des déchets à risque biologique. Les systèmes Kyleena retirés et les inserteurs doivent également être éliminés conformément à cette réglementation.

Doit être inséré par un professionnel de la santé, selon une technique aseptique (voir rubrique 4.2).

REMARQUE : L’inserteur fourni avec Kyleena n’est pas adapté à l’insertion immédiate post-partum. L’utilisation de l’inserteur pour l’IIPP augmentera le risque de positionnement incorrect et d’expulsion.
Pour l’insertion immédiate post-partum, retirez Kyleena de l’inserteur en le chargeant d’abord, puis en libérant le SIU de l’inserteur, et insérez-le conformément aux pratiques établies. Se reporter aux figures 2 et 7 des instructions d’insertion pour savoir comment charger et libérer Kyleena de l’inserteur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

Date de première autorisation : 19/10/2016
Date du dernier renouvellement: 13/04/2021