La prudence s’impose en cas d’administration de ces comprimés  chez les patients suivants :

• Fonction respiratoire gravement altérée
• Apnée du sommeil
• Co-administration de dépresseurs du SNC (voir ci-dessous et rubrique 4.5)
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, voir ci-dessous et rubrique 4.5)
• Tolérance, dépendance physique et sevrage (voir ci-dessous)
• Dépendance psychologique [addiction], profil d'abus et antécédents d'abus de substances et / ou d'alcool (voir ci-dessous)
• Personnes âgées ou infirmes
• Blessure à la tête, lésions intracrâniennes ou augmentation de la pression intracrânienne, diminution du niveau de conscience d'origine incertaine
• Trouble épileptique ou prédisposition aux convulsions
• Hypotension
• Hypertension
• Pancréatite
• Insuffisance hépatique légère
• Insuffisance rénale
• Iléus paralytique induit par les opioïdes
• Myxoedème
• Hypothyroïdie
• Maladie d’Addison (insuffisance corticosurrénalienne)
• Hypertrophie de la prostate
• Psychose toxique
• Alcoolisme
• Delirium tremens
• Cholélithiase
• Maladies cardiovasculaires préexistantes

Dépression respiratoire
Le principal risque inhérent à une utilisation abusive d’opioïdes est une dépression respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, tels que l’apnée du sommeil centrale (ASC) et l’hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente de façon dose-dépendante le risque d’ASC. Chez les patients présentant une ASC, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés:
L’utilisation concomitante d’opioïdes, y compris de chlorhydrate d’oxycodone, et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés, peut induire une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients ne pouvant pas bénéficier d’autres options thérapeutiques. Si l’on devait décider de prescrire simultanément Targinact avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible possible doit être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de détecter les éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Pour cette raison, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs dispensateurs de soins au sujet de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

IMAO
Targinact doit être administré avec prudence chez les patients prenant des IMAO ou ayant reçu des IMAO au cours des deux semaines précédentes.

La prudence est de rigueur lorsqu’on traite par ces comprimés un syndrome des jambes sans repos chez des patients ayant un syndrome d’apnées du sommeil, vu le risque additif de dépression respiratoire. Il n’existe aucune donnée concernant ce risque car les patients atteints d’un syndrome d’apnées du sommeil ont été exclus de l’étude clinique.

Ces comprimés doivent également être administrés avec précaution chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique ou rénale légère. Un suivi médical étroit est particulièrement essentiel chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère.

La diarrhée peut être considérée comme un effet possible de la naloxone.

Trouble d’utilisation d’opioïde (abus et dépendance)
Une accoutumance (tolérance) et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes comme l’oxycodone. L’utilisation répétée de Targinact peut conduire à un trouble d’utilisation d’opioïde (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel de Targinact peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Les risque de développement d’un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles d’utilisation d’opioïde (y compris de troubles liés à l’utilisation d’alcool), en cas de tabagisme actif ou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant d’instaurer un traitement par Targinact et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, il doit être conseillé au patient de contacter son médecin.

Les patients devront être surveillés afin de détecter tout signe de comportements de recherche compulsive du produit (par exemple, demande de renouvellement trop précoce de la prescription). Dans ce cadre, les opioïdes et les médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.

Arrêt du traitement et symptômes de sevrage
L’utilisation répétée de Targinact peut entraîner une dépendance physique et des symptômes de sevrage peuvent se manifester en cas d’arrêt brutal du traitement. Si le traitement n’est plus nécessaire, il est recommandé de diminuer progressivement la dose journalière afin de prévenir l’apparition de symptômes de sevrage (voir rubrique 4.2).

Targinact ne convient pas au traitement des symptômes de sevrage.

Il n’existe qu’une expérience clinique limitée avec Targinact concernant le traitement à long terme du SJSR au-delà de 1 an (voir rubrique 4.2).

Afin de ne pas entraver les propriétés de libération prolongée des comprimés à libération prolongée, ceux-ci doivent être avalés en entier et ne peuvent être ni coupés, ni mâchés, ni écrasés. Le fait de couper, de mâcher ou d’écraser les comprimés à libération prolongée pour leur ingestion entraîne une libération plus rapide des substances actives, ce qui peut conduire à l’absorption d’une dose d’oxycodone éventuellement fatale (voir rubrique 4.9).

Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisode d’endormissement soudain, doivent s’abstenir de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. Une réduction de la dose ou l’interruption du traitement peut également être envisagée. En raison des éventuels effets additifs, il est conseillé d’être prudent chez les patients prenant d’autres médicaments sédatifs en association avec Targinact (voir rubriques 4.5 et 4.7).

La prise concomitante d’alcool et de Targinact elle peut entraîner une augmentation des effets indésirables du Targinact. L’utilisation concomitante doit être évitée.

Aucune étude évaluant la sécurité et à l’efficacité de Targinact n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent, l’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients souffrant d’un cancer s’accompagnant d’une carcinose péritonéale ou d’un syndrome sub-occlusif aux stades avancés des cancers pelviens et de l’appareil digestif. Dès lors, l’utilisation de ces comprimés est déconseillée dans cette population.

Ces comprimés ne sont pas recommandés pour une utilisation en période préopératoire ni au cours des 12 à 24 premières heures suivant une intervention. En fonction du type et de l’importance de la chirurgie, du protocole anesthésique choisi, des médicaments administrés simultanément et de la situation individuelle du patient, le moment précis et adéquat pour l’instauration du traitement postopératoire par ces comprimés repose sur une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque pour chaque patient particulier.

Tout mésusage de ces comprimés par des personnes toxicomanes est fortement déconseillé.

Si ces comprimés sont utilisés de manière inappropriée par voie parentérale, intranasale ou orale par des personnes dépendantes aux agonistes des récepteurs opioïdes, tels que l’héroïne, la morphine ou la méthadone, il provoquera très probablement des symptômes de sevrage marqués – en raison des propriétés antagonistes de la naloxone sur les récepteurs opioïdes – ou accentuera les symptômes de sevrage déjà présents (voir rubrique 4.9).

Ces comprimés se présentent sous la forme d’une matrice de polymère double et est uniquement destiné à un usage oral. L’administration inappropriée, par injections parentérales, des composants du comprimé à libération prolongée (en particulier le talc) peut entraîner une nécrose locale des tissus et des granulomes pulmonaires ou provoquer d’autres effets indésirables sévères et potentiellement fatals.

La matrice vide du comprimé à libération prolongée peut être retrouvée dans les selles.

Les opioïdes tels que l’oxycodone peuvent avoir un effet sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Certaines modifications pouvant être constatées sont une augmentation des taux sériques de prolactine et une diminution des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.

Chez les patients sous traitement opioïde à long terme, le passage à Targinact peut initialement provoquer des symptômes de sevrage ou une diarrhée.

Une hyperalgésie qui ne répondra pas à une nouvelle augmentation de dose d'oxycodone peut survenir en particulier à des doses élevées. Une réduction de la dose d'oxycodone ou un changement d'opioïde peut être nécessaire.

Affections hépatobiliaires
L’oxycodone peut provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d’Oddi, ce qui accroît le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite. L’association oxycodone/naloxone doit donc être administrée avec précaution chez les patients atteints de pancréatite et de maladies des voies biliaires.

L’utilisation de Targinact peut entraîner des résultats positifs lors d’un contrôle antidopage. L’utilisation de Targinact comme agent de dopage peut nuire à la santé.

Ce médicament contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit complet en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés, augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison des effets additifs de dépression du SNC. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
Les médicaments déprimant le SNC incluent mais ne se limitent pas aux médicaments suivants : autres opioïdes, gabapentinoïdes tels que la prégabaline, anxiolytiques, hypnotiques et sédatifs (y compris benzodiazépines), antidépresseurs, antipsychotiques, antihistaminiques et antiémétiques.

L’administration concomitante de l’oxycodone avec des anticholinergiques ou des médicaments ayant une activité anticholinergique (par exemple antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, relaxants musculaires, antiparkinsoniens) peut entraîner une augmentation des effets indésirables anticholinergiques.

Targinact doit être administré avec prudence chez les patients prenant des IMAO ou ayant reçu des IMAO au cours des deux semaines précédentes.

L’administration concomitante de l’oxycodone et d’agents sérotoninergiques, tels qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Les symptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l’état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manque de coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). L’oxycodone doit être utilisée avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patients utilisant ces médicaments.

L’alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques du Targinact, la prise concomitante d’alcool et de Targinact doit être évitée.

Des modifications cliniquement significatives, dans un sens ou dans l’autre, du rapport international normalisé (INR ou temps de Quick) ont été observées chez des patients en cas d’administration simultanée d’oxycodone et d’anticoagulants coumariniques.

L’oxycodone est principalement métabolisée par le CYP3A4 et en partie par le CYP2D6 (voir rubrique 5.2). L’usage simultané d’autres médicaments ou de compléments alimentaires peut inhiber ou induire ces voies métaboliques. Il est possible que la posologie de Targinact doive être adaptée.

Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (par ex. clarithromycine, érythromycine, télithromycine), les antifongiques azolés (par ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole), les inhibiteurs de la protéase (par ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse, peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone et entraîner ainsi une augmentation des taux plasmatiques d’oxycodone. Une diminution de la dose de ces comprimés et un nouveau titrage peuvent être nécessaires.

Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l’oxycodone et augmenter la clairance du médicament, provoquant ainsi une diminution des taux plasmatiques d’oxycodone. La prudence s’impose et une poursuite du titrage peut être nécessaire afin d’’obtenir un niveau adéquat de maîtrise des symptômes.

En théorie, les médicaments inhibant l’activité du CYP2D6, tels que la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone et entraîner ainsi une augmentation des taux plasmatiques d’oxycodone. L’administration simultanée d’inhibiteurs du CYP2D6 n’a pas eu d’influence significative sur l’élimination de l’oxycodone ou sur les effets pharmacodynamiques de l’oxycodone.

Des études métaboliques réalisées in vitro indiquent l’absence d’interactions cliniquement significatives entre l’oxycodone et la naloxone. Aux concentrations thérapeutiques, le risque d’interactions cliniquement significatives entre le paracétamol, l’acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l’association d’oxycodone et de naloxone est minime.

Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Targinact chez la femme enceinte et durant l’accouchement. Des données limitées concernant l’utilisation de l’oxycodone chez la femme enceinte ne montrent aucune augmentation du risque d’anomalies congénitales. Concernant la naloxone, il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant sur l’exposition à la au cours de la grossesse. Cependant, l’exposition systémique de la femme à la naloxone est relativement faible après l’utilisation de ces comprimés (voir rubrique 5.2). L’oxycodone et la naloxone traversent la barrière placentaire. Aucune étude animale n’a été effectuée sur l’association d’oxycodone et de naloxone (voir rubrique 5.3). Les études effectuées chez l’animal sur l’oxycodone et la naloxone utilisées en monothérapie ne mettent en évidence aucun effet tératogène ou embryotoxique.

L’administration à long terme de l’oxycodone pendant la grossesse peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. En cas d’administration au cours de l’accouchement, l’oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Ces comprimés ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse que si les bénéfices l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus ou le nouveau-né.

Allaitement
L’oxycodone est excrétée dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait-plasma de 3,4:1 a été mesuré. Il est donc possible que l’oxycodone exerce des effets sur l’enfant allaité. On ne sait pas si la naloxone est également excrétée dans le lait maternel. Cependant, après l’utilisation de ces comprimés, les taux systémiques de naloxone sont très faibles (voir rubrique 5.2).

Un risque pour l’enfant allaité ne peut par conséquent pas être exclu, surtout si plusieurs doses de ces comprimés sont ingérées par la mère allaitante.

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Targinact.

Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles chez l’homme concernant l’effet de l’oxycodone et de la naloxone sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec le traitement par Targinact (voir rubrique 5.3).

Targinact a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cette influence est particulièrement probable au début du traitement, après une augmentation de la dose ou après la transition à partir d’un autre produit et si ces comprimés sont utilisés simultanément avec d’autres substances inhibitrices du système nerveux central. Les patients stabilisés par une dose spécifique ne présenteront pas forcément une diminution de leur aptitude. Les patients doivent donc consulter leur médecin afin de vérifier s’ils peuvent conduire des véhicules et utiliser des machines.

Les patients sous Targinact présentant une somnolence et/ou des épisodes d’endormissement soudain doivent être avertis qu’ils doivent s’abstenir de conduire un véhicule ou de réaliser des activités au cours desquelles une altération de la vigilance pourrait comporter un risque de lésions graves ou de décès (p. ex. l’utilisation de machines), pour eux-mêmes ou pour autrui, jusqu’à ce que ces épisodes récurrents et cette somnolence soient résolus (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

Symptômes d’intoxication
En fonction des antécédents du patient, un surdosage de Targinact peut se manifester par des symptômes provoqués soit par l’oxycodone (agoniste des récepteurs opioïdes), soit par la naloxone (antagoniste des récepteurs opioïdes).

Les symptômes associés au surdosage d’oxycodone comprennent un myosis, une dépression respiratoire, une somnolence évoluant en stupeur, une hypotonie, une bradycardie ainsi qu’une hypotension. Un coma, un œdème pulmonaire non cardiogénique et une insuffisance circulatoire peuvent survenir dans les cas plus sévères et entraîner la mort.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d’oxycodone.

Les symptômes associés au surdosage de naloxone seule sont peu probables.

Traitement d’une intoxication
Les symptômes de sevrage résultant d’un surdosage de naloxone doivent être traités de manière symptomatique au sein d’un environnement étroitement surveillé.

Les symptômes cliniques suggérant un surdosage d’oxycodone peuvent être traités par l’administration d’un antagoniste opioïde (p. ex. : chlorhydrate de naloxone 0,4–2 mg par voie intraveineuse). Cette administration doit être répétée toutes les 2-3 minutes en fonction des besoins cliniques. Il est également possible d’administrer une perfusion de 2 mg chlorhydrate de naloxone dans 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou du dextrose à 5 % (0,004 mg/ml de naloxone). Cette perfusion doit être administrée à un débit calculé en fonction des doses précédentes administrées en bolus et en fonction de la réponse du patient.

Un lavage gastrique peut être envisagé.

Il convient d’appliquer les mesures de soutien (ventilation artificielle, oxygène, vasopresseurs et perfusions de liquide) adaptées aux besoins, afin de traiter le choc circulatoire accompagnant un surdosage. Un arrêt cardiaque ou des arythmies peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation. Une ventilation artificielle sera mise en œuvre si nécessaire. Le métabolisme hydrique et électrolytique doit être maintenu.

Groupe pharmacothérapeutique : Analgésiques : Opiacés ; Alcaloïdes naturels de l’opium
Code ATC : N02AA55

Mécanisme d’action
L’oxycodone et la naloxone possèdent une affinité pour les récepteurs opioïdes kappa, mu et delta du cerveau, de la moelle épinière et des organes périphériques (p. ex.  intestin). L’oxycodone agit comme un agoniste au niveau de ces récepteurs opioïdes et se lie aux récepteurs opioïdes endogènes du SNC. A l’opposé, la naloxone est un antagoniste pur agissant sur tous les types de récepteurs opioïdes.

Effets pharmacodynamiques
En raison de son métabolisme de premier passage prononcé, la biodisponibilité de la naloxone après administration orale est de <3 % ; un effet systémique cliniquement significatif est donc peu probable. En raison du caractère antagoniste compétitif local de la naloxone sur l’effet induit par l’oxycodone au niveau des récepteurs opioïdes dans l’intestin, la naloxone diminue les troubles de la fonction intestinale caractéristiques du traitement par opioïdes.

Efficacité et sécurité clinique
Pour des informations sur les effets des opioïdes sur le système endocrinien, voir rubrique 4.4.

Des études précliniques ont mis en évidence différents effets des opioïdes naturels sur les composants du système immunitaire. On ignore la pertinence clinique de ces résultats. On ignore également si l’oxycodone, un opioïde semi-synthétique, exerce des effets similaires à ceux des opioïdes naturels sur le système immunitaire.

Analgésie
Au cours d’une étude en groupes parallèles, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, réalisée chez 322 patients souffrant de constipation induite par les opioïdes, les patients traités par l’association chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone présentaient en moyenne 1 émission de selles spontanée complète supplémentaire (sans laxatifs) au cours de la dernière semaine de traitement, par rapport aux patients recevant un traitement à doses comparables de chlorhydrate d’oxycodone comprimés à libération prolongée (p<0,0001). L’utilisation de laxatifs au cours des quatre premières semaines était significativement moindre dans le groupe oxycodone-naloxone par rapport à la monothérapie d’oxycodone (respectivement 31 % contre 55 %, p<0,0001). Des résultats similaires ont été observés au cours d’une étude incluant 265 patients non cancéreux comparant des posologies journalières de chlorhydrate d’oxycodone – chlorhydrate de naloxone allant de 60 mg/30 mg à 80 mg/40 mg à une monothérapie de chlorhydrate d’oxycodone dans la même fourchette de doses.

Syndrome des jambes sans repos
Au cours d’une étude d’efficacité réalisée en double aveugle durant 12 semaines, 150 patients atteints d’un syndrome des jambes sans repos idiopathique sévère à très sévère à la randomisation, ont été traités par chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone. Un syndrome sévère est défini par un score IRLS compris entre 21 et 30, et un syndrome très sévère par un score compris entre 31 et 40. Les patients présentaient une amélioration clinique significative et une amélioration statistiquement significative du score IRLS moyen, par comparaison au placebo, pendant toute la période de traitement, avec une diminution du score IRLS moyen de 5,9 points par rapport au placebo, à la semaine 12 (en supposant un effet similaire chez les patients sous placebo ayant terminé l’étude et chez les patients ayant interrompu l’étude, ce qui correspond à une approche très conservatrice). On a démontré que l’efficacité du traitement apparaissait déjà après 1 semaine de traitement. Des résultats similaires ont été obtenus au niveau de l’amélioration de la sévérité des symptômes du SJSR (évaluation au moyen de l’échelle RLS-6), de la qualité de vie (évaluation par le questionnaire QoL-RLS), de la qualité du sommeil (évaluation par l’échelle du sommeil MOS) et de la proportion de sujets présentant une amélioration du score IRLS. Aucun sujet n’a présenté un cas confirmé d’aggravation de l’affection durant l’étude.

Chlorhydrate d’oxycodone
Absorption 
L’oxycodone présente une biodisponibilité absolue élevée, allant jusqu’à 87 % après administration orale.

Distribution :
Suite à son absorption, l’oxycodone est distribuée dans tout l’organisme. Environ 45 % sont liés aux protéines plasmatiques. L’oxycodone traverse également la barrière placentaire et peut être détectée dans le lait maternel.

Biotransformation 
L’oxycodone est métabolisée dans l’intestin et le foie en noroxycodone et en oxymorphone ainsi qu’en différents glucuronoconjugués. La noroxycodone, l’oxymorphone et la noroxymorphone sont formées par le système du cytochrome P450. La quinidine diminue la formation d’oxymorphone chez l’homme sans influencer substantiellement la pharmacodynamique de l’oxycodone La contribution des métabolites à l’effet pharmacodynamique général n’est pas significative.

Elimination 
L’oxycodone et ses métabolites sont excrétés à la fois dans l’urine et dans les selles.

Chlorhydrate de naloxone
Absorption 
Après administration orale, la naloxone présente une très faible disponibilité systémique, soit <3 %.

Distribution 
La naloxone traverse la barrière placentaire. On ne sait pas si la naloxone est excrétée dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination 
Après administration parentérale, la demi-vie plasmatique de la naloxone est d’une heure environ. La durée d’action dépend de la dose et de la voie d’administration ; l’injection intramusculaire entraîne un effet de plus longue durée que les doses administrées par voie intraveineuse. La naloxone est métabolisée au niveau du foie et excrétée dans l’urine. Les métabolites principaux sont la naloxone glucuroconjugée, le 6-Naloxol et son glucuroconjugué.

Combinaison de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone (Targinact)
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les propriétés pharmacocinétiques de l’oxycodone contenue dans Targinact sont identiques à celles des comprimés de chlorhydrate d’oxycodone à libération prolongée administrés simultanément à des comprimés de chlorhydrate de naloxone à libération prolongée.

Tous les dosages de Targinact sont interchangeables.

Après l’administration orale de Targinact à dose maximale à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques de naloxone sont si faibles qu’il est impossible d’effectuer une analyse pharmacocinétique. Cependant, il est possible de réaliser une analyse pharmacocinétique du naloxone-3-glucuronide en tant que marqueur de substitution, étant donné que la concentration plasmatique de ce métabolite est suffisante pour permettre un dosage.

De manière générale, après l’ingestion d’un petit-déjeuner riche en graisse, la biodisponibilité et le pic de concentration plasmatique (C_max) de l’oxycodone ont augmenté respectivement de 16 % et 30 % en moyenne par rapport à une administration à jeun. Cette observation n’a pas été   considérée comme cliniquement significative. Targinact peut donc être pris avec et sans nourriture (voir rubrique 4.2).

Les études métaboliques in vitro ont montré que des interactions cliniquement significatives  avec Targinact sont peu probables.

Patients âgés
Oxycodone
Chez les patients âgés, l’ASC de l’oxycodone a augmenté en moyenne jusqu’à 118 %  (IC à 90 % : 103, 135) par rapport à des volontaires plus jeunes. La C_max de l’oxycodone a augmenté en moyenne jusqu’à 114 % (IC à 90 % : 102,127). La C_min a augmenté en moyenne jusqu’à 128 % (IC à 90 % : 107,152).

Naloxone
Chez les patients âgés, l’ASC de la naloxone a augmenté en moyenne jusqu’à 182 % (IC à 90 % : 123,270) par rapport à des volontaires plus jeunes. La C_max de la naloxone a augmenté en moyenne jusqu’à 173 %  (IC à 90 % : 107, 280). La C_min de la naloxone a augmenté en moyenne jusqu’à 317 % (IC à 90 % : 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide
Chez les patients âgés, l’ASC du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne jusqu’à 128 % (IC à 90 % : 113,147) par rapport à des volontaires plus jeunes. La C_max du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne jusqu’à 127 %  (IC à 90 % : 112, 114). La C_min du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne jusqu’à 125 % (IC à 90 % : 105, 148).

Patients souffrant d’une insuffisance hépatique

Oxycodone
L’ASC_INF de l’oxycodone augmentait en moyenne jusqu’à 143 % (IC à 90 % : 111 - 184), 319 % (IC à 90 % : 248 - 411) et 310 % (IC à 90 % : 241 - 398) respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La C_max de l’oxycodone augmentait en moyenne jusqu’à 120 % (IC à 90 % : 99 - 144), 201 % (IC à 90 % : 166 - 242) et 191 % (IC à 90 % : 158 - 231) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La T_1/2 d’élimination de l’oxycodone augmentait en moyenne jusqu’à 108 % (IC à 90 % : 70 - 146), 176 % (IC à 90 % : 138 - 215) et 183 % (IC à 90 % : 145 - 221) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains.
Naloxone :
L’ASC_t de la naloxone augmentait en moyenne jusqu’à 411 % (IC à 90 % : 152 - 1 112), 11 518 % (IC à 90 % : 4 259 - 31 149) et 10 666 % (IC à 90 % : 3 944 - 28 847) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La C_max de la naloxone augmentait en moyenne jusqu’à 193 % (IC à 90 % : 115 - 324), 5 292 % (IC à 90 % : 3 148 - 8 896) et 5 252% (IC à 90 % : 3 124 - 8 830) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. En raison de la quantité insuffisante de données disponibles, la T_1/2 d’élimination et l’ASC_INF correspondante de la naloxone n’ont pas été calculées. Les comparaisons de biodisponibilité de la naloxone se sont donc basées sur les valeurs de l’ASC_t.

Naloxone-3-glucuronide
L’ASC_INF du naloxone-3-glucuronide augmentait en moyenne jusqu’à 157 % (IC à 90 % : 89 - 279), 128 % (IC à 90 % : 72 - 227) et 125 % (IC à 90 % : 71 - 222) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La C_max du naloxone-3-glucuronide augmentait en moyenne jusqu’à 141 % (IC à 90 % : 100 - 197), 118 % (IC à 90 % : 84 - 166) et diminuait jusqu’à 98 % (IC à 90 % : 70 - 137) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La T_1/2 d’élimination du naloxone-3-glucuronide augmentait en moyenne jusqu’à 117 % (IC à 90 % : 72 - 161), diminuait jusqu’à 77 % (IC à 90 % : 32 - 121) et diminuait jusqu’à 94 % (IC à 90 % : 49 - 139) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains.

Patients souffrant d’une insuffisance rénale
Oxycodone
L’ASC_INF de l’oxycodone augmentait en moyenne jusqu’à 153 % (IC à 90 % : 130 - 182), 166 % (IC à 90 % : 140 - 196) et 224 % (IC à 90 % : 190 - 266) respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La C_max de l’oxycodone augmentait en moyenne jusqu’à 110 % (IC à 90 %: 94 - 129), 135 % (IC à 90 % : 115 - 159) et 167 % (IC 90 % : 142 - 196) respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La T_1/2 d’élimination de l’oxycodone augmentait en moyenne jusqu’à 149 %, 123 % et 142 % respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains.

Naloxone
L’ASC_t de la naloxone augmentait en moyenne jusqu’à 2 850 % (IC à 90 % : 369 - 22 042), 3 910 % (IC à 90 % : 506 - 30 243) et 7 612 % (IC à 90 % : 984 - 58 871) respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La C_max de la naloxone augmentait en moyenne jusqu’à 1 076 % (IC à 90 % : 154 - 7 502), 858 % (IC à 90 % : 123 - 5 981) et 1 675 % (IC à 90 % : 240 - 11 676) respectivement chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. En raison de la quantité insuffisante de données disponibles, la T_1/2 d’élimination et l’ASC_INF correspondante de la naloxone n’ont pas été calculées. Les comparaisons de biodisponibilité de la naloxone ont donc été basées sur les valeurs de l’ASC_t. Les rapports peuvent avoir été influencés par l’incapacité de caractériser entièrement les profils plasmatiques de la naloxone chez les sujets sains.
Naloxone-3-glucuronide
L’ASC_INF du naloxone-3-glucuronide augmentait en moyenne jusqu’à 220 % (IC à 90 % : 148 - 327), 370 % (IC à 90 % : 249 - 550) et 525 % (IC à 90 % : 354 - 781) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La C_max du naloxone-3-glucuronide augmentait en moyenne jusqu’à 148 % (IC à 90 % : 110 - 197), 202 % (IC à 90 % : 151 - 271) et 239 % (IC à 90 % : 179 - 320) respectivement chez les sujets atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à des volontaires sains. La T_1/2 d’élimination du naloxone-3-glucuronide ne présentait en moyenne aucune modification significative entre les sujets en insuffisance rénale et les sujets sains.

Mésusage
Afin de ne pas entraver le mécanisme de libération prolongée des comprimés, Targinact doit être avalés en entier et ne peut pas être cassé, écrasé ou mâché, car cela induirait une libération rapide des substances actives. En outre, la naloxone présente une vitesse d’élimination plus lente lorsqu’elle est administrée par voie intranasale. Ces deux propriétés signifient qu’en cas de mésusage, Targinact n’aura pas l’effet souhaité. Chez les rats dépendants à l’oxycodone, l’administration intraveineuse de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone selon un rapport de 2:1 a entraîné des symptômes de sevrage.

Il n’existe aucune donnée émanant d’études évaluant la toxicité sur la reproduction de l’association d’oxycodone et de naloxone. Des études effectuées avec chacune de ces substances individuelles ont montré que l’oxycodone n’avait aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg de poids corporel, et n’induisait aucune malformation chez les rats à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg et chez les lapins à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg de poids corporel. Cependant, chez le lapin, lors de l’évaluation statistique des fœtus individuels, une augmentation des variations de développement corrélée à la dose a été observée (augmentation de l’incidence de 27 vertèbres présacrées et d’une paire de côtes supplémentaire). Lorsque ces paramètres ont été évalués de manière statistique par nichée, seule l’incidence des 27 vertèbres présacrées était augmentée et uniquement dans le groupe recevant 125 mg/kg, à savoir une dose provoquant des effets pharmacotoxiques sévères chez les animaux gestants. Au cours d’une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, les poids corporels de la F1 étaient plus faibles à la dose de 6 mg/kg par rapport aux poids corporels du groupe témoin à des doses induisant une perte de poids et une diminution de la prise alimentaire de la mère (NOAEL 2 mg/kg de poids corporel). Aucun effet sur les paramètres de développement physique, sensoriel et des réflexes n’a été observé ; aucun effet n’a été observé non plus sur les indices comportementaux et reproducteurs. Les études standards évaluant la toxicité sur la reproduction après administration orale de naloxone montrent que la naloxone n’est ni tératogène, ni toxique pour l’embryon ou le fœtus à des doses orales élevées et que le développement péri- et post natal n’est pas altéré. En cas de doses très élevées (800 mg/kg/jour), la naloxone a entraîné une mortalité accrue chez les nouveau-nés au cours de la période post-partum précoce à des doses responsables d’une toxicité significative chez les rates mères (p. ex perte de poids, convulsions). Cependant, aucun effet sur le développement ou le comportement n’a été observé chez les survivants de ces portées.

Aucune étude à long terme évaluant la carcinogénicité de l’association oxycodone/naloxone n’a été réalisée. La cancérogénicité a été évaluée dans une étude de gavage oral d’une durée de 2 ans menée chez des rats Sprague-Dawley. L’oxycodone n’a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg/jour. Les doses ont été limitées par des effets pharmacologiques de l’oxycodone liés aux opioïdes.
Concernant la naloxone, une étude de 24 mois sur la carcinogénicité orale a été réalisée chez des rats à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour et une étude de carcinogénicité de 6 mois a été réalisée chez les souris Tg-rasH2 à des doses allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Les résultats des deux études indiquent que la naloxone n’était pas carcinogène dans ces conditions.

L’oxycodone et la naloxone, évaluées séparément, montrent un potentiel clastogène au cours des essais réalisés in vitro. Cependant, aucun effet similaire n’a été observé en conditions in vivo, même à doses toxiques. Les résultats montrent que le risque mutagène de Targinact utilisé à concentrations thérapeutiques peut être exclu avec une certitude suffisante chez l’homme.

Targinact 5 mg/2,5 mg
Noyau du comprimé
Ethylcellulose
Alcool stéarylique
Lactose monohydraté
Talc
Stéarate de magnésium
Hydroxypropylcellulose

Enrobage du comprimé
Alcool de polyvinyle, partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Brilliant Blue FCF aluminium lake (E133)

Targinact 10 mg/5 mg
Noyau du comprimé
Ethylcellulose
Alcool stéarylique
Lactose monohydraté
Talc
Stéarate de magnésium
Povidone K30

Enrobage du comprimé
Alcool de polyvinyle, partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc

Targinact 20 mg/10 mg
Noyau du comprimé
Ethylcellulose
Alcool stéarylique
Lactose monohydraté
Talc
Stéarate de magnésium
Povidone K30

Enrobage du comprimé
Alcool de polyvinyle, partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)

Targinact 40 mg/20 mg
Noyau du comprimé
Ethylcellulose
Alcool stéarylique
Lactose monohydraté
Talc
Stéarate de magnésium
Povidone K30

Enrobage du comprimé
Alcool de polyvinyle, partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

Plaquette : 3 ans
Flacons : 2 ans : durée de vie après la première ouverture : 6 mois

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Targinact 5 mg/2,5 mg
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Plaquette thermoformée operculée en PVC/aluminium

5 mg/2,5 mg; 10 mg/5 mg; 20 mg/10 mg

Emballages : 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 or 100 comprimés

40 mg/20 mg

Emballages : 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ou 100 comprimés

Conditionnements multiples contenant 100 (2 conditionnements de 50) comprimés

Emballage hospitalier : 100 (10 x 10) comprimés

Flacons (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 2 juin 2009
Date de dernier renouvellement :