L'oxycodone doit être administrée avec prudence chez les patients présentant:

• Fonction respiratoire gravement altérée
• Apnée du sommeil
• Co-administration de dépresseurs du SNC (voir ci-dessous et rubrique 4.5)
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO, voir ci-dessous et rubrique 4.5)
• Tolérance, dépendance physique et retrait (voir ci-dessous)
• Dépendance psychologique [addiction], profil d'abus et antécédents d'abus de substances et / ou d'alcool (voir ci-dessous)
• Personnes âgées affaiblies
• Blessure à la tête, lésions intracrâniennes ou augmentation de la pression intracrânienne, diminution du niveau de conscience d'origine incertaine
• Hypotension
• Hypovolémie
• Trouble épileptique ou prédisposition aux convulsions
• Pancréatite
• Maladies intestinales obstructives et inflammatoires
• Fonction hépatique altérée
• Fonction rénale altérée
• Myxœdème
• Hypothyroïdie
• Maladie d’Addison
• Hypertrophie de la prostate
• Alcoolisme
• Psychose toxique
• Delirium tremens
• Constipation
• Maladies des voies biliaires

En cas d'apparition ou de suspicion d'iléus paralytique, OxyNorm Instant comprimés orodispersibles doit être immédiatement arrêté.

Dépression respiratoire
Le principal risque inhérent à une utilisation abusive d’opioïdes est une dépression respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l'apnée centrale du sommeil (ASC) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente le risque de ASC d'une manière dose-dépendante. Chez les patients qui présentent un ASC, envisagez de réduire la dose totale d'opioïdes.

Risques émanant de l’administration concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés :
L’utilisation concomitante d’opioïdes, dont le chlorhydrate d'oxycodone, et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés, peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort. En raison de ces risques, toute prescription concomitante d’opioïdes et de sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels les autres alternatives de traitement ne sont pas appropriées. Si la décision est prise de prescrire du chlorhydrate d'oxycodone en concomitance avec des sédatifs, il convient de choisir les doses efficaces les plus faibles possibles avec des durées d’utilisation concomitante minimales.

Les patients doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tous signe ou symptôme de dépression respiratoire ou de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs prestataires de soins afin de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).

IMAO
L'oxycodone doit être administrée avec prudence chez les patients prenant des IMAO ou ayant reçu des IMAO au cours des deux semaines précédentes.

Trouble d’utilisation d’opioïde (abus et dépendance)
Une accoutumance (tolérance) et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes comme l’oxycodone. L’utilisation répétée d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles peut conduire à un trouble d’utilisation d’opioïde (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développement d’un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles d’utilisation d’opioïde (y compris de troubles liés à l’utilisation d’alcool), en cas de tabagisme actif ou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant d’instaurer un traitement par OxyNorm Instant et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, il doit être conseillé au patient de contacter son médecin.

Les patients devront être surveillés afin de détecter tout signe de comportements de recherche compulsive du produit (par exemple, demande de renouvellement trop précoce de la prescription). Dans ce cadre, les opioïdes et les médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.

Accoutumance et sevrage
Une accoutumance peut apparaître chez les patients qui utilisent la substance active de manière chronique. Ces patients auront besoin d’une dose de plus en plus importante pour maintenir l’analgésie. L’utilisation à long terme de ce produit peut entraîner une dépendance physique, de sorte que des symptômes de manque peuvent apparaître en cas d’arrêt brutal du traitement. Si le patient n’a plus besoin d’un traitement par oxycodone, il peut être indiqué de réduire la posologie progressivement afin d’éviter tout symptôme de manque. Des symptômes de manque peuvent survenir, notamment bâillements, mydriase, larmoiements, écoulement nasal, tremblements, hyperhidrose, angoisse, agitation, convulsions, insomnie ou myalgie.

Affections hépatobiliaires

L’oxycodone peut provoquer un dysfonctionnement et des spasmes du sphincter d’Oddi, ce qui accroît le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite. L’oxycodone doit donc être administrée avec précaution chez les patients atteints de pancréatite et de maladies des voies biliaires.

Les opioïdes ne constituent pas le traitement de première ligne pour la douleur chronique non maligne, et ils ne sont pas recommandés en tant que traitement unique. Les opioïdes doivent être utilisés dans le cadre d’un programme thérapeutique global comprenant d'autres médications et modalités thérapeutiques. Les patients présentant une douleur chronique non maligne doivent être surveillés afin de détecter tout signe de dépendance ou d'abus de substance.

La prise concomitante d’alcool et d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles doit être évitée car elle peut entraîner une augmentation des effets indésirables d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles.

Il peut survenir une hyperalgésie qui ne réagit pas à une augmentation supplémentaire de la dose d’oxycodone, particulièrement en cas de dosages élevés. Une diminution de la dose ou un changement d’opioïde peut alors s’avérer nécessaire.

L’utilité d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles n’est pas prouvée chez l’enfant âgé de moins de 12 ans. La sécurité et l’efficacité n’ont donc pas été établies et OxyNorm Instant comprimés orodispersibles n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

OxyNorm Instant comprimés orodispersibles doit être utilisé avec vigilance avant une opération et dans les 12 à 24 premières heures après une opération. Selon le type et la durée de l’opération, la procédure anesthésique sélectionnée, les autres médicaments concomitants et l’état individuel du patient, le moment exact pour instaurer un traitement post-opératoire avec OxyNorm Instant comprimés orodispersibles dépend d’une évaluation prudente du rapport risque/bénéfice pour chaque patient individuel.

Les opioïdes, tels que le chlorhydrate d'oxycodone, peuvent influencer les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Les modifications pouvant être constatées sont une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du cortisol et de la testostérone plasmatiques. Ces modifications hormonales peuvent engendrer des symptômes cliniques.

Comme pour toutes les préparations à base d’opioïdes, la prudence est de mise à l’utilisation de produits à base d’oxycodone après des opérations abdominales. En effet, les opioïdes sont réputés avoir un impact négatif sur la motilité intestinale. Ils ne peuvent être utilisés qu’après que le médecin a constaté que la fonction intestinale est de nouveau normale.

OxyNorm Instant comprimés orodispersibles est destiné à un usage oral exclusivement. Une administration parentérale abusive de formes posologiques non approuvées pour l'administration parentérale peut induire de graves effets indésirables, éventuellement létaux.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

L’aspartame contient une source de phénylalanine qui peut être dangereuse pour les sujets atteints de phénylcétonurie.
L’utilisation d’OxyNorm Instant peut entraîner des contrôles antidopage positifs. L’utilisation d’OxyNorm Instant en tant qu’agent dopant peut entraîner des risques pour la santé.

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmentent le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès du fait de l’effet dépresseur additif sur le SNC. La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
Des médicaments qui exercent un effet dépresseur sur le système nerveux central comprennent, sans s’y limiter : autres opioïdes, gabapentinoïdes tels que la prégabaline, les anxiolytiques, les hypnotiques et les sédatifs (y compris les benzodiazépines), les antipsychotiques, les antidépresseurs, les phénothiazines, l’alcool.

L’alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles, la prise concomitante d’alcool et d’OxyNorm Instant comprimés orodispersibles doit être évitée.

L’administration concomitante de l’oxycodone et d’agents sérotoninergiques, tels qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Les symptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l’état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manque de coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). L’oxycodone doit être utilisée avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patients utilisant ces médicaments.

Les médicaments à action anticholinergique (par exemple, les antidépresseurs tricycliques, anti-histaminiques, anti-émétiques, anti-psychotiques, relaxants musculaires, médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson) peuvent renforcer les effets indésirables anticholinergiques de l’oxycodone tels que la constipation, la sécheresse buccale ou le dysfonctionnement de l’excrétion urinaire.

L’oxycodone doit être utilisé avec vigilance en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO ou à moins de 2 semaines après l’arrêt de l’utilisation d’inhibiteurs de la MAO.

Une augmentation ou une diminution cliniquement significative de l’INR (International Normalized Ratio) a été constatée chez des individus qui étaient traités simultanément avec de l’oxycodone et des anticoagulants à base de coumarine.

L’oxycodone est essentiellement métabolisé par le CYP3A4  et en partie par le CYP2D6. Toute utilisation concomitante d’autres médicaments ou compléments alimentaires peut ralentir ou induire le métabolisme. Les paragraphes ci-dessous expliquent les interactions de manière plus détaillée.

Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les macrolides (par ex. clarithromycine, érythromycine, télithromycine), les fongicides du type azole (par ex. kétoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol), les inhibiteurs de protéases (par ex. bocéprévir, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone. Ce qui peut induire une augmentation des taux plasmatiques de l’oxycodone. C’est la raison pour laquelle il convient éventuellement d’adapter la posologie de l’oxycodone.

Plusieurs exemples spécifiques sont présentés ci-dessous :

• L’itraconazol, un puissant inhibiteur du CYP3A4, 200 mg administrés par voie orale pendant cinq jours, a augmenté l’ASC de l’oxycodone oral. En moyenne, l’ASC était environ 2,4 fois supérieure (largeur de la distribution : 1,5 - 3,4).
• Le voriconazol, un inhibiteur du CYP3A4, 200 mg administrés deux fois par jour pendant quatre jours (400 mg pour les deux premières doses), a augmenté l’ASC de l’oxycodone oral. En moyenne, l’ASC était environ 3,6 fois supérieure (largeur de la distribution : 2,7 - 5,6).
• La télithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, 800 mg administrés par voie orale pendant quatre jours, a augmenté l’ASC de l’oxycodone oral. En moyenne, l’ASC était environ 1,8 fois supérieure (largeur de la distribution : 1,3 - 2.3).
• Le jus de pamplemousse, un inhibiteur du CYP3A4, 200 ml administrés trois fois par jour pendant cinq jours, a augmenté l’ASC de l’oxycodone oral. En moyenne, l’ASC était environ 1,7 fois supérieure (largeur de la distribution : 1,1 - 2.1).

Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis peuvent induire le métabolisme de l’oxycodone et faire augmenter la clairance de l’oxycodone. Ce qui induit une diminution des concentrations plasmatiques d’oxycodone. C’est la raison pour laquelle il convient éventuellement d’adapter la posologie de l’oxycodone.

Plusieurs exemples spécifiques sont présentés ci-dessous :

• Le millepertuis, un inducteur du CYP3A4, 300 mg administrés trois fois par jour pendant quinze jours, a fait chuter l’ASC de l’oxycodone oral. En moyenne, l’ASC était environ 50 % inférieure (largeur de la distribution : 37 - 57 %).
• La rifampicine, un inducteur du CYP3A4, 600 mg administrés une fois par jour pendant sept jours, a fait chuter l’ASC de l’oxycodone oral. En moyenne, l’ASC était environ 86 % inférieure.

Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, comme la paroxétine et la quinidine, peuvent réduire la clairance de l’oxycodone, ce qui peut induire une augmentation des taux plasmatiques d’oxycodone.

Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’utilisation de ce médicament doit être évitée le plus possible chez des patientes enceintes ou allaitantes.

Grossesse
Il existe peu de données sur l’utilisation de l’oxycodone chez la femme enceinte. Il convient de contrôler la présence éventuelle d’une dépression respiratoire chez les nouveau-nés si leur mère a utilisé des opioïdes au cours des 3 à 4 dernières semaines de grossesse. Chez les nouveau-nés de mères qui ont été traitées par oxycodone, des symptômes de sevrage peuvent être constatés.

Allaitement
L’oxycodone est excrété dans le lait maternel et peut causer une sédation et une dépression respiratoire chez l’enfant allaité. C’est la raison pour laquelle OxyNorm Instant comprimés orodispersibles ne peut pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité
Aucune donnée humaine sur l'effet de l'oxycodone sur la fertilité n'est disponible. Des études menées chez les rats n’ont révélé aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

L’oxycodone a un effet sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Cela peut se produire essentiellement au début du traitement, après une augmentation de la dose ou après le remplacement du produit, ou encore si OxyNorm Instant comprimés orodispersibles est utilisé en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments qui dépriment le système nerveux central.

Les patients qui prennent une dose bien précise ne subiront pas nécessairement de limitation de cette capacité. C’est pourquoi les patients doivent discuter avec leur médecin de leur capacité à utiliser des machines et à conduire des véhicules.

Symptômes d’intoxication
Les symptômes d’un surdosage aigu d’oxycodone sont les suivants : dépression respiratoire, somnolence évoluant en stupeur ou coma, hypotonie, myosis, bradycardie, hypotension, œdème pulmonaire et mort.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d’oxycodone.

Traitement de l’intoxication
Dans un premier temps, il convient de veiller à ce que les voies respiratoires ne soient pas obstruées. Les antagonistes opioïdes purs, comme la naloxone, sont des antidotes spécifiques aux symptômes de surdosage d’opioïdes. Il convient de prendre d’autres mesures de soutien si nécessaire.

Antagoniste des opioïdes : Naloxone (par exemple : naloxone 0,4‑2 mg en intraveineuse). Si nécessaire, répéter toutes les 2 à 3 minutes ou administrer une perfusion de 2 mg dans 500 ml de sérum physiologique à 0,9% ou de dextrose à 5% (0,004 mg/ml naloxone). La vitesse de la perfusion doit être adaptée aux bolus déjà administrés et à la réaction du patient.

Autres mesures de soutien : Elles comprennent : ventilation artificielle, oxygène, vasopresseurs et perfusion de fluide pour le traitement du choc circulatoire qui peut accompagner un surdosage. Un arrêt cardiaque ou des arythmies peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation. L’équilibre hydro-électrolytique doit être préservé.

Classe pharmacothérapeutique : Alcaloïdes naturels de l’opium, code ATC : N02A A05

L’oxycodone possède une affinité pour les récepteurs opiacés kappa, mu et delta du cerveau, de la moelle épinière et des organes périphériques. L’oxycodone est un opioïde agoniste sans propriétés antagonistes. Son effet thérapeutique est essentiellement analgésique et sédatif.

Système endocrinien
Voir rubrique 4.4.

Système gastro-intestinal
Les opioïdes peuvent induire un spasme du sphincter d’Oddi.

Population pédiatrique
En général, les données d’innocuité obtenues avec l’oxycodone dans des études cliniques, pharmacodynamiques et pharmacocinétiques démontrent que l’oxycodone est généralement bien tolérée chez les patients pédiatriques, avec des effets secondaires principalement sur le tractus gastro-intestinal et le système nerveux. Les événements indésirables étaient en accord avec le profil d’innocuité connu de l’oxycodone ainsi que d’autres opioïdes forts comparables (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).
Il n’existe pas de données issues des études cliniques sur l’utilisation à long terme chez les enfants âgés de 12 à 18 ans.

Absorption
Après administration orale de la solution, les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes dans un délai de 1 heure.

Distribution
Après absorption, l’oxycodone est distribuée dans le corps entier.  Environ 45 % de la molécule est liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation
L’oxycodone est métabolisé dans le tractus gastro-intestinal et le foie via le CYP3A4 et le CYP2D6 en noroxycodone, oxymorphone et en noroxymorphone, qui sont ensuite glucuroconjuguées. Aucun de ces métabolites ne devrait contribuer de façon significative à l’effet analgésique de l’oxycodone. Des études in vitro indiquent que les dosages thérapeutiques de cimétidine n’exercent probablement aucune influence significative sur la formation de la noroxycodone. La quinidine diminue la formation d’oxymorphone chez l’être humain, sans influencer de manière substantielle la pharmacodynamique de l’oxycodone. La contribution des métabolites à l’effet pharmacodynamique total n’est pas significative.

Elimination
La demi-vie d’élimination plasmatique est de 4 heures environ. L’oxycodone et les métabolites sont excrétés aussi bien dans l’urine que dans les selles. L’oxycodone traverse le placenta et peut se retrouver dans le lait maternel.

Les sujets féminins ont en moyenne des concentrations plasmatiques d’oxycodone jusqu’à 25 % plus élevées que les sujets masculins sur la base du poids corporel ajusté.

Toxicologie sur la reproduction et le développement
L’oxycodone n’a eu aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des doses aussi élevées que 8 mg/kg/jour. Par ailleurs, l’oxycodone n’a induit aucune malformation chez les rats à des doses aussi élevées que 8 mg/kg/jour et chez les lapins à des doses aussi élevées que 125 mg/kg/jour. Chez le lapin, lors de l’analyse des données portant sur des fœtus individuels, des augmentations des variations de développement corrélées à la dose ont été observées (augmentation de l’incidence de vertèbres présacrées supplémentaires (27) et de paires de côtes supplémentaires). Toutefois, lorsque ces mêmes données ont été analysées par nichée et non sur la base de fœtus individuels, il n’y avait plus d’augmentation des variations de développement corrélées à la dose, même si l’incidence des vertèbres présacrées supplémentaires est restée significativement supérieure dans le groupe recevant 125 mg/kg/jour, par rapport au groupe témoin. Étant donné que ce niveau de dose était associé à des effets pharmacotoxiques sévères chez les animaux gestants, ces observations réalisées chez les fœtus pourraient constituer un effet secondaire d’une toxicité sévère chez les mères.

Au cours d’une étude sur le développement pré-natal et post-natal chez le rat, les paramètres de poids corporel maternel et de prise alimentaire des mères étaient plus faibles aux doses ≥ 2 mg/kg/jour, par rapport au groupe témoin. Les poids corporels étaient plus faibles dans la génération F1 issue des rates du groupe ayant reçu la dose de 6 mg/kg/jour. Aucun effet n’a été observé sur les paramètres de développement physique, sensoriel et des réflexes ; aucun effet n’a été observé non plus sur les indices comportementaux et reproducteurs chez la progéniture F1 (la NOEL pour la progéniture F1 était de 2 mg/kg/jour sur la base des effets sur le poids corporel observés à la dose de 6 mg/kg/jour).  Aucun effet n’a été observé sur la génération F2 avec une dose quelconque de l’étude.

Génotoxicité
Les résultats d’études in vitro et in vivo indiquent qu’aux concentrations systémiques d’oxycodone obtenues avec les doses thérapeutiques, le risque génotoxique de l’oxycodone chez l’être humain est minime, voire absent. L’oxycodone ne s’est pas avérée génotoxique dans un test de mutagénicité bactérienne ni dans un test du micronoyau in vivo chez la souris. L’oxycodone a induit une réponse positive dans le test du lymphome de souris in vitro en présence d’une activation métabolique (S9) du foie de rat à des niveaux de dose supérieurs à 25 µg/ml. Deux tests d’aberration chromosomique in vitro ont été réalisés sur des lymphocytes humains. Dans le premier test, l’oxycodone était négative sans activation métabolique, mais positive avec activation métabolique (S9) 24 heures après l’exposition, mais ne l’était pas 48 heures après l’exposition. Dans le second test, l’oxycodone n'a pas montré de clastogénicité, que ce soit avec ou sans activation métabolique, à toute concentration et à tout moment.

Cancérogénicité
La cancérogénicité a été évaluée dans une étude de gavage oral d’une durée de 2 ans menée chez des rats Sprague-Dawley. L’oxycodone n’a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg/jour. Les doses ont été limitées par des effets pharmacologiques de l’oxycodone liés aux opioïdes.

Billes de sucre (contenant du saccharose et de l’amidon de maïs)
Dispersion polyacrylique à 30%
Hypromellose
Mannitol
Dioxyde de silicium
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Aspartame (E951)
Arôme de menthe poivrée (contient de l’huile de menthe poivrée (cinéol) et de la maltodextrine)
Stéarate de magnésium

Sans objet.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette PA/Al/PVC recouverts d’un film aluminium pelable
14 comprimés orodispersibles
21 comprimés orodispersibles
28 comprimés orodispersibles
49 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

06/2008