Le risque le plus important couru en cas de consommation excessive d’opioïdes est la dépression respiratoire.

Comme pour tous les narcotiques l’hydromorphone doit être administrée avec précaution chez les patients dépendants des opioïdes, les personnes âgées affaiblies, enfants de moins de 12 ans, les patients souffrant d’hypothyroïdie, de délire alcoolique, de psychose toxique, d’insuffisance adrénocorticale (par ex. la maladie d’Addison), de diminution sévère de la fonction respiratoire, rénale ou hépatique, de blessure à la tête, d’hypertrophie de la prostate, de troubles de la conscience, d’un état de choc, d’une réduction de la réserve respiratoire, de pancréatite, d’hypotension accompagnée d’hypovolémie, de maladies des voies biliaires, de colique biliaire ou urétérale, de troubles intestinaux obstructifs ou inflammatoires. Chez tous ces patients, un dosage réduit est recommandé.

L'hydromorphone doit également être appliquée avec précaution chez les patients ayant précédemment souffert de symptômes de après avoir arrêté de boire de l’alcool ou de prendre de la drogue.

La prise concomitante d’alcool et de Palladone Slow Release doit être évitée car elle peut entraîner une augmentation des effets indésirables du Palladone Slow Release.

Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, tels qu’une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente de façon dose-dépendante le risque d’ACS (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Tolérance et trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et dépendance)
Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent se développer en cas d’administration répétée d’opioïdes tels que l’hydromorphone.
Une utilisation répétée de Palladone Slow Release peut entraîner un trouble d’utilisation d’opioïde
(TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïde peuvent
augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel de Palladone Slow Release peuvent entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développer un TUO est
accru chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie)
de troubles liés à l’utilisation de substance (y compris un trouble lié à la consommation d’alcool),
chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles de
santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et trouble de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par Palladone Slow Release et pendant le traitement, les objectifs
du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant
et pendant le traitement, le patient doit également être informé sur les risques et les signes d’un
TUO. Il convient d’informer le patient qu’il doit contacter son médecin en cas de survenue de
ces signes.
 
Les patients devront être surveillés afin de détecter tout signe de comportement de recherche compulsive du produit (par exemple, demande de renouvellement trop précoce de la prescription). Dans ce cadre, les opioïdes et les médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.
 
En cas d’utilisation prolongée, on peut constater l’apparition d’une tolérance et des dosages plus importants peuvent s’avérer nécessaires pour soulager la douleur de manière adéquate. L’utilisation prolongée peut provoquer une dépendance physique. L’arrêt brutal d’un traitement prolongé entraîne des symptômes d’accoutumance tels entre autres : l'agitation, l'anxiété, la nervosité, l'insomnie, l'hypercinésie, les tremblements et des symptômes gastro-intestinaux. Ces symptômes d’accoutumance peuvent être évités par une diminution progressive du dosage.

Hyperalgésie
Il peut survenir une hyperalgésie qui ne réagit pas à une augmentation supplémentaire de la dose d’hydromorphone, particulièrement en cas de dosages élevés. Une diminution de la dose ou un changement d’opioïde peut alors s’avérer nécessaire.

Iléus paralytique
Les capsules Palladone Slow Release ne peuvent être utilisées en cas de possibilité d’iléus paralytique. La prise des capsules Palladone Slow Release doit être arrêtée si l’on suspecte ou constate la présence d’un iléus paralytique pendant l’utilisation.

Opérations
L’administration des capsules de Palladone Slow Release n’est pas recommandée pendant les premières 24 heures suivant une intervention chirurgicale. Passé ce délai, le médicament doit être consommé avec précaution, en particulier après une chirurgie abdominale.

La prise des capsules Palladone Slow Release doit être arrêtée 24 heures avant une cordotomie ou toute autre opération destinée à soulager la douleur. S’il est indiqué de poursuivre le traitement avec Palladone Slow Release, la posologie doit être adaptée aux nouvelles indications postopératoires.

L’administration parentérale de produits destinés à l’administration orale, comme les capsules de Palladone Slow Release, peut avoir des effets secondaires graves, voire fatals.

Les capsules Palladone Slow Release doivent être avalées en entier et ne doivent être ni brisées, ni moulues. L’administration du contenu d’une capsule brisée, mâchée ou moulue peut entraîner une libération accélérée et l’absorption d’une dose potentiellement fatale (voir également rubrique 4.9 ‘Surdosage’).

Patients pédiatriques (moins de 12 ans)
Palladone Slow Release n'est pas recommandé pour les enfants de moins de 12 ans.

Les médicaments avec un effet anticholinergique (par ex. les psychotropes, les antiémétiques, les antihistaminiques ou les médicaments antiparkinsoniens) peuvent augmenter les effets indésirables anticholinergiques des opioïdes (par ex. constipation, bouche sèche ou rétention urinaire).

L’administration simultanée d’hydromorphone et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase ou pendant les deux semaines suivant l’interruption de leur utilisation est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques du Palladone Slow Release, la prise concomitante d’alcool et de Palladone Slow Release doit être évitée.

Système nerveux central (SNC)
L’usage concomitant d’opioïdes et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l’usage concomitant doivent être limitées (voir rubrique 4.4). Les médicaments qui dépriment le SNC comprennent, sans s’y limiter : autres opioïdes, anxiolytiques, hypnotiques et sédatifs (y compris les benzodiazépines), antipsychotiques, anesthésiques (p. ex. barbituriques), antiémétiques, antidépresseurs, antihistaminiques, phénothiazines et alcool. L’alcool peut également augmenter les effets pharmacodynamiques de l’hydromorphone ; un usage concomitant doit être évité.

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) augmente le risque de surdosage d’opioïdes, de dépression respiratoire et de décès.

Grossesse
Nous ne disposons pas de données adéquates relatives à l’utilisation de l’hydromorphone chez les femmes enceintes. Des études menées chez les animaux ont montré une toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez les humains est inconnu. L’hydromorphone ne peut pas être utilisée pendant la grossesse sauf absolue nécessité.

Palladone Slow Release ne peut pas être utilisé pendant la grossesse et l’accouchement du fait de la diminution de la contractilité utérine et du risque de dépression respiratoire néonatale. L’usage prolongé d’hydromorphone pendant la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage néonatal.

Allaitement
L’hydromorphone est évacué dans le lait maternel en petites concentrations. Palladone Slow Release ne peut pas être utilisé pendant la période d’allaitement.

Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur les effets de l'utilisation des gélules Palladone Slow Release sur la fécondité humaine. Des études toxicologiques non cliniques chez les rats n'ont constaté aucun effet, ni chez le mâle ni chez la femelle, sur la fécondité ni les paramètres du sperme.

Palladone Slow Release peut entraver la capacité à conduire et à utiliser des machines. C’est plus particulièrement possible au début d’un traitement à base de Palladone Slow Release, après une augmentation de la dose ou le changement de produit et si le Palladone Slow Release est combinée à produits neurodépresseurs. Il n’est pas nécessairement interdit aux patients stabilisés à un dosage spécifique de conduire ou utiliser une machine. Ces derniers doivent par conséquent consulter leur médecin pour savoir s'ils peuvent ou non conduire ou utiliser une machine.

Les symptômes du surdosage et de l’empoisonnement par hydromorphone sont le rétrécissement des pupilles (pupilles ‘punctiformes’), l’hébétude, la dépression respiratoire et l’hypotension. Dans les cas plus graves, on relève des troubles circulatoires, une bradycardie, un état de stupeur ou une aggravation du coma susceptible d’entraîner une issue fatale.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée lors d'un surdosage d'hydromorphone.

Traitement en cas de surdosage
Il convient tout d’abord de s’assurer que les voies aériennes ne sont pas obstruées et que la respiration est soutenue ou contrôlée.

En cas de surdosage grave, administrer 0,8 mg de naloxone par voie intraveineuse. Au besoin, répéter l’opération en respectant des intervalles de 2 à 3 minutes ou bien installer une perfusion de 2 mg dans 500 ml de sérum physiologique normal ou à 5 % de dextrose (0,004 mg/ml).

La vitesse de la perfusion dépend des dosages déjà administrés en bolus et doit être adaptée à la réaction du patient. Étant donné l’action relativement brève de la naloxone, le patient devra être étroitement surveillé jusqu’au rétablissement fiable de la respiration spontanée. Les capsules Palladone Slow Release continuent à libérer de l’hydromorphone et à compléter la quantité de produit dans l’organisme pendant 12 heures après l’administration. Cette propriété doit donc être prise en compte lors du traitement du surdosage.

En cas de surdosage moins grave, administrer 0,2 mg de naloxone par voie intraveineuse. Si nécessaire, administrer ensuite 0,1 mg de produit à des intervalles de 2 minutes.

La naloxone ne peut être administré en l’absence d’une dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative due à un surdosage d’hydromorphone. Lors de l’utilisation de la naloxone, des mesures de précaution s’imposent chez les patients présentant une dépendance physique connue ou supposée à l’hydromorphone. Une inversion brutale ou totale de l’action des opioïdes peut provoquer un syndrome de sevrage aigu.

Le cas échéant, un lavage d’estomac peut s’avérer nécessaire pour éliminer le médicament non encore absorbé, en particulier lorsque le patient a utilisé une préparation à libération contrôlée.

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques opioïdes naturels, alcaloïdes
Code ATC : N02A A03

Mécanisme d’action
Comme la morphine, l’hydromorphone agit sur les récepteurs µ. L’hydromorphone et la morphine exercent une action pharmacologique fortement similaire. Le rapport de la puissance analgésique de l’hydromorphone et de la morphine en administration orale est de 7,5:1. L’action de l'hydromorphone et des opioïdes dérivés s’exerce en particulier sur le système nerveux central et sur le système intestinal. Les effets sont multiples et comprennent notamment l’analgésie, l’hébétude, les sautes d’humeur, la dépression respiratoire, la réduction de la motilité gastro-intestinale, les nausées, les vomissements et les changements du système endocrinien et du système nerveux autonome.

Effets pharmacodynamiques
Système endocrinien
Les opioïdes peuvent avoir une influence sur les axes hypothalamus-hypophyse- surrénal ou gonadique. Les changements qui peuvent être observés sont : augmentation de la prolactine dans le sérum et diminution du cortisol et de la testostérone dans le plasma.
Ces changements hormonaux peuvent entraîner des symptômes cliniques.

Foie et voies biliaires
Les opioïdes peuvent provoquer des spasmes de la vésicule biliaire

Autres effets pharmacologiques
Des études précliniques tenteraient à prouver que les opioïdes naturels, tel la morphine, pourraient avoir différents effets sur le système immunitaire. La pertinence clinique de cet argument est inconnue. On ignore également si l’hydromorphone, un opioïde semi-synthétique, possède les mêmes actions immunologiques que la morphine.

Absorption
L’hydromorphone est absorbée par le tractus gastro-intestinal et subit une élimination pré-systémique qui se traduit par une disponibilité biologique par voie orale d’environ 32 % (intervalle 17-62 %). Une concentration plasmatique maximale est observée en moyenne après 3 heures (2 à 5 heures).

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l'hydromorphone est faible (<15 %). Ce pourcentage reste constant jusqu'à des taux plasmatiques très élevés d'environ 80 ng/ml, ce qui est très rarement atteint avec des dosages hydromorphiques très élevés.

Biotransformation
L'hydromorphone est métabolisé par conjugaison directe ou réduction du groupe céto avec une conjugaison ultérieure. L'hydromorphone est principalement métabolisé en hydromorphone-3-glucuronide, hydromorphone-3-glucoside et dihydroisomorphine-6-glucuronide. On trouve également de plus petites quantités des métabolites dihydroisomorphine-6-glucoside, dihydromorphine et dihydroisomorphine. L'hydromorphone est métabolisé par le foie; une plus petite quantité est excrétée inchangée par les reins.

Élimination
In vitro, l'hydromorphone semble n'avoir aucun effet inducteur sur les isoenzymes CYP CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 et 3A4, mais l'hydromorphone a un effet inhibiteur mineur (IC50 > 50M) sur ces isoenzymes CYP. Cela suggère qu'il n'y a pas d'inhibition significative à la dose thérapeutique.
L'hydromorphone administré par voie orale a une demi-vie d'élimination de 11 heures.

La structure de l’hydromorphone, qui est un métabolite de la morphine, de la codéine et de la dihydrocodéine, est liée à celle de la morphine. Les connaissances relatives à la toxicologie de la morphine ne sont guère plus étendues que celles relatives à la toxicologie de l’hydromorphone. Les études sur les animaux ont indiqué qu’à hautes doses, l’hydromorphone exerce un effet tératogène. Comme c’est le cas pour la morphine et les autres opioïdes, l’utilisation de l’hydromorphone doit donc être évitée pendant la grossesse ainsi que durant la période d’allaitement. Sur la base des données disponibles, il semble raisonnable de conclure que le rapport ‘risque/sécurité’ est identique pour l’hydromorphone et la morphine dans le traitement de la douleur sévère chronique. Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine ou sur les paramètres du sperme n'a été observé chez les rats à des doses d’hydromorphone orale de 5 mg/kg/jour (30 mg/m²/jour, ce qui est 1,4 fois plus que la dose humaine attendue sur la base du calcul de la surface corporelle).

Contenu de la capsule :
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylméthylcellulose
Éthylcellulose
Silice colloïdale
Dibutyle sébacate

Enveloppe des capsules :

Encre d'imprimerie :
Shellac (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)

Aucun cas connu.

2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.

Plaquette thermoformée PVdC/PVC scellés par une feuille d’aluminium sur la face inférieure.
Plaquettes thermoformées de 14, 28, 30, 56 ou 60 gélules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 28 août 2000
Date du dernier renouvellement : 4 septembre 2006