Tout comme pour n’importe quel neuroleptique, il existe un risque de développer un syndrome neuroleptique malin, dont les symptômes sont les suivants: hyperthermie, rigidité, conscience fluctuante, fonctionnement instable du système nerveux autonome. Le risque est cependant plus élevé avec les neuroleptiques plus puissants. Les patients avec insuffisance cérébrale préexistante, ayant un état mental retardé, et ayant un abus d’opiacés et d’alcool sont largement représentés parmis les cas fatals.

Traitement: arrêt du traitement neuroleptique et traitement symptomatique par des mesures générales de soutien. L’administration du Dantrolène et de la bromocriptine peut s’avérer utile. Les symptômes peuvent persister plus d’une semaine après l’arrêt de la prise orale de neuroleptiques et parfois même plus longtemps en cas d’association avec la forme Depot.

Tout comme pour les autres neuroleptiques, le flupentixol décanoate sera utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance cérébrale, de convulsions ou d’une affection hépatique avérée.

Le flupentixol décanoate à faible dose n’est pas recommandé pour des patients agités ou hyperactifs, étant donné qu’il peut encore aggraver ces caractéristiques.

Comme il a été décrit pour d’autres médicaments psychotropes, le flupentixol décanoate peut modifier les taux d’insuline et de glucose dans le sang; par conséquent la thérapie antidiabétique doit être adaptée chez les diabétiques.

En cas de traitements prolongés, surtout à fortes doses, il est conseillé de suivre le patient de près et de l’évaluer périodiquement dans l’optique de diminuer la dose d’entretien.

Tout comme avec des autres médicaments appartenant au groupe thérapeutique des antipsychotiques, le flupentixol décanoate peut provoquer un allongement de l’intervalle QT. Des allongements continus de l’intervalle QT peuvent augmenter le risque d’arythmies malignes. Pour cette raison le flupentixol décanoate sera utilisé avec prudence chez des personnes à risque (hypokaliémie, hypomagnésémie ou prédisposition génétique) et chez les patients avec une anamnèse de trouble cardiovasculaire, p. ex. un allongement QT, une bradycardie significative (< 50 battements par minute), un infarctus aigu du myocarde récent, une insuffisance cardiaque non-compensée ou des arythmies cardiaques. En outre, le flupentixol doit être utilisé avec prudence chez les patients avec un antécédent familial d’allongement de l’intervalle QT. Le traitement concomitant avec d’autres antipsychotiques doit être évité (voir rubrique 4.5).

Suicide / idées suicidaires ou détérioration de l’état clinique
La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, voire d’automutilation et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque persiste tant qu’une rémission significative n’est pas survenue. Comme une amélioration peut ne pas survenir durant ou après les premières semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration survienne. L’expérience clinique générale montre que le risque de suicide peut augmenter dans les premières phases de la guérison.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels Fluanxol Depot est prescrit peuvent aussi être associés à un risque accru de comportements de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Dès lors, les précautions à observer lors du traitement des patients atteints d’un trouble dépressif majeur doivent être les mêmes que celles à observer chez des patients atteints d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportements de type suicidaire, ou ceux présentant un degré significatif d’idées suicidaires avant le début du traitement, sont connus comme étant à plus grand risque d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide; ils devront dès lors faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse des essais cliniques contrôlés par placebo des médicaments antidépresseurs chez des patients adultes de moins de 25 ans atteints de troubles psychiatriques montre un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, en comparaison au placebo.
Une surveillance étroite de tels patients, et en particulier de ceux à haut risque, doit accompagner le traitement médicamenteux, tout particulièrement au début de celui-ci, ainsi qu’après chaque changement de posologie.
Les patients (et les personnes qui s’occupent de leurs soins) doivent être avisés de la nécessité de surveiller toute détérioration de l’état clinique, tout comportement ou idée suicidaire, de même que tout changement inhabituel de comportement, et de demander immédiatement un avis médical si de tels symptômes apparaissent.

Des cas d’évènements thromboemboliques veineux (ETEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités à base d’antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de ETEV, tous les facteurs de risques possibles de ETEV doivent être identifiés avant et durant un traitement à base de Fluanxol Depot et des mesures préventives doivent être prises.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportés avec les antipsychotiques, dont le décanoate de flupentixol.
Les neuroleptiques retard à action prolongée doivent être utilisés avec prudence en association avec d'autres médicaments connus pour avoir un potentiel myélosuppresseur, car il ne peut être retiré rapidement de l’organisme dans les cas où cela serait nécessaire.

Patients âgés

Cérébrovasculaire
Au cours des études cliniques randomisées et contrôlées au placébo avec certains antipsychotiques atypiques, environs trois fois plus de risques d’effets indésirables cérébrovasculaires ont été constatés chez des patients déments. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque élevé ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou pour d’autres groupes de patients. Le flupentixol décanoate doit être utilisé avec prudence chez des patients qui montrent des facteurs de risque pour un accident cérébrovasculaire (ACV).

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence
Des données provenant de deux études observationnelles à grande échelle ont montré que les patients âgés atteintes de démence qui sont traités avec des antipsychotiques présentent un risque légèrement accru de décès par rapport à ceux qui ne sont pas traités. Il n’existe pas suffisamment de données pour donner une estimation définitive de l’ampleur précise du risque et la cause de l’augmentation du risque n’est pas connue.

Fluanxol Depot n’est pas autorisé pour le traitement de troubles du comportement liés à la démence.

Combinaisons requérant des précautions d’emploi:
Le flupentixol décanoate peut accentuer l’effet sédatif de l’alcool, des barbituriques et d’autres médicaments qui provoquent une suppression du système nerveux central.

Les neuroleptiques peuvent renforcer ou contrer l’effet hypotenseur des antihypertenseurs; l’effet antihypertenseur de la guanfacine et de substances à action similaire est contrecarré.
L’utilisation simultanée avec le lithium augmente le risque d’effets neurotoxiques.
Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques peuvent inhiber mutuellement leur métabolisme.
Le flupentixol décanoate peut diminuer l’effet de la lévodopa et des médicaments adrénergiques.
L’association de flupentixol décanoate au métoclopramide ou à la pipérazine peut augmenter le risque de symptômes extrapyramidaux.

En ce qui concerne le traitement antipsychotique, l’allongement de l’intervalle QT peut s’aggraver par l’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger significativement l’intervalle QT. L’administration concomitante de ces médicaments doit être évitée.
Les classes des médicaments concernés sont entre autres:

• Anti-arythmiques des classes Ia et III (p. ex. quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide)
• Certains antipsychotiques (p. ex. thioridazide)
• Certains macrolides (p. ex. érythromycine)
• Certains antihistaminiques (p. ex. terfénadine, astémizole)
• Certains antibiotiques du groupe des quinolones (p.ex. gatifloxacine, moxifloxacine)

Cette liste n’est pas exhaustive et d’autres médicaments spécifiques qui sont connus pour leur allongement significatif de l’intervalle QT (p. ex. cisapride, lithium), doivent être évités.

Le flupentixol doit être utilisé avec prudence avec des médicaments, pour lesquels il est connu qu’ils perturbent la balance hydro/électrolytique comme les diurétiques du groupe des thiazides (hypokaliémie) ou pour lesquels il est connu qu’ils augmentent les concentrations plasmatiques de flupentixol décanoate, vu qu’ils peuvent augmenter le risque d’allongement QT et d’arythmies malignes (voir rubrique 4.4)

Grossesse
Le flupentixol décanoate ne sera utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice thérapeutique pour la patiente l’emporte sur le risque fœtal en théorie.

Les nouveau-nés de mères traitées par neuroleptiques pendant la fin de la grossesse ou pendant l’accouchement, peuvent présenter des signes d’intoxication comme de la léthargie, du tremor, de l’hyperexcitabilité et leur score d’Apgar est plus faible.
Les nouveau-nés qui ont été exposés aux antipsychotiques (y compris décanoate de flupentixol) pendant le troisième trimestre de la grossesse courent un risque d’effets indésirables, y compris des effets extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après l’accouchement, qui peuvent varier en gravité et en durée. Les effets suivants ont été rapportés: agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, troubles respiratoires ou difficulté d’alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement
Vu les faibles concentrations de flupentixol qui ont été retrouvées dans le lait maternel, il est peu probable que, à une dose thérapeutique, cela ait un effet sur l’enfant. La dose ingérée par le nouveau-né est de moins de 0,5% de la dose quotidienne ingérée par la mère (en mg/kg). Lorsque le bénéfice clinique l’emporte, l’allaitement peut être poursuivi lors du traitement par flupentixol décanoate, mais une surveillance du nouveau-né, surtout pendant les 4 premières semaines suivant la naissance, est conseillée.

Fertilité
Il n’y a pas de données d’études cliniques disponibles sur l’effet de la substance active, flupentixol, sur la fertilité.

Des effets secondaires tels que hyperprolactinémie, galactorrhée, aménorrhée, baisse de la libido, dysfonction érectile et troubles de l'éjaculation ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Ces effets secondaires peuvent avoir un impact négatif sur la fonction sexuelle et la fertilité chez les femmes et /ou les hommes.

Dans le cas où une hyperprolactinémie cliniquement significative, une galactorrhée, une aménorrhée ou un dysfonctionnement sexuel se produit, une diminution de la dose (si possible) ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés. Les effets secondaires sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Dans les études précliniques sur la fertilité chez le rat, le flupentixol affectait légèrement les chances de grossesse chez les rats femelles. Les effets ont été observés à des doses bien supérieures à celles utilisées en clinique.

A dose faible ou moyenne (jusqu’à 100 mg toutes les 2 semaines), le flupentixol décanoate ne possède pas d’action sédative, ce qui a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, les patients qui reçoivent des psychotropes peuvent avoir de légers problèmes d’attention et de concentration. Pour cette raison, la prudence est de rigueur quant à la conduite de véhicules et l’utilisation des machines.

Vu le mode d’administration, la possibilité d’un surdosage est peu probable.

Symptômes
Somnolence, coma, troubles du mouvement, convulsions, choc, hyper- ou hypothermie.
En cas de prise en surdosage avec des médicaments connus pour avoir une action sur le cœur, des modifications de l’ECG, prolongation de l’intervalle QT, Torsades de Pointes, arrêt cardiaque et arythmies ventriculaires ont été observés.

Traitement
Le traitement sera symptomatique et de soutien. Des mesures doivent être prises pour le soutien des systèmes respiratoire et cardiovasculaire. L’épinéphrine (adrénaline) ne sera pas utilisée étant donné qu’une chute de tension peut être accentuée. Les convulsions peuvent être traitées par diazépam et les symptômes extrapyramidaux avec bipéridène.

Classe pharmacothérapeutique: neuroleptiques (antipsychotiques); Code ATC: N05AF01

Mécanisme d’action
Le flupentixol est un neuroleptique appartenant au groupe des thioxanthènes.
L’effet antipsychotique des neuroleptiques est lié à leur effet antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques, mais le blocage du récepteur 5-HT (5-hydroxytryptamine) joue probablement aussi un rôle. Le flupentixol a une haute affinité pour les récepteurs dopaminergiques-D₁ et D₂ aussi bien in vitro que in vivo, alors que la flufénazine est pratiquement sélective D₂ in vivo. L’antipsychotique atypique clozapine présente - tout comme le flupentixol – une affinité équivalente pour les récepteurs D₁ et D₂, et ce aussi bien in vitro que in vivo.

Le flupentixol possède une haute affinité pour les récepteurs ₁-adrénergiques en 5-HT₂ (qui est toutefois moindre que celle du chlorprotixène, des phénothiazines à dose élevée et de la clozapine), mais pas d’affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques. Il ne possède que de faibles propriétés antihistaminiques et ne bloque pas les récepteurs ₂-adrénergiques.

Le flupentixol s’est montré un neuroleptique puissant dans toutes les études comportementales de l’activité neuroleptique (blocage des récepteurs dopaminergiques). Une corrélation a été trouvée dans les modèles de tests in vivo, l’affinité pour les sites de fixation de la dopamine D₂ in vitro et les doses orales quotidiennes moyennes d’antipsychotique.
Les mouvements périoraux chez le rat sont dépendants d’une stimulation des récepteurs D₁ ou d’un blocage de la population des récepteurs D₂. Le flupentixol peut prévenir l’apparition de ces mouvements. De même, les résultats d’expériences chez le singe indiquent que l’hyperkinésie orale est plus liée à une stimulation des récepteurs D₁ et dans une moindre mesure à une hypersensibilité des récepteurs D₂. Ceci suggère que l’activation D₁ est responsable d’effets similaires chez l’homme, par exemple des dyskinésies. Pour cette raison, le blocage des récepteurs D₁ devrait constituer un avantage.

Comme la plupart des neuroleptiques, le flupentixol augmente le taux de prolactine plasmatique d’une manière dose-dépendante.

Les études pharmacologiques ont clairement démontré que la solution huileuse de flupentixol décanoate a une action neuroleptique prolongée et que la quantité de médicament nécessaire pour entretenir un certain effet sur une période prolongée, est nettement inférieure pour les préparations dépôt que l’administration journalière du flupentixol par voie orale.
Uniquement à des doses très élevées, une potentialisation très modérée et de courte durée de la durée du sommeil induit par les barbituriques a été démontrée chez la souris. De ce fait, une interférence significative avec des anesthésiques est peu probable chez des patients traités par des médicaments dépôt.

Efficacité et sécurité clinique
En usage clinique, le flupentixol décanoate est destiné au traitement d’entretien des patients psychotiques chroniques. L’effet antipsychotique augmente avec la dose. Le flupentixol décanoate n’est pas sédatif aux doses faibles à modérées (jusqu’à 100 mg/2 semaines); aux doses plus élevées, une certaine sédation non spécifique peut être attendue.
Le flupentixol décanoate est surtout d’utilité pour le traitement de patients apathiques, renfermés, dépressifs et peu motivés.
Le flupentixol décanoate permet un traitement continu, surtout pour les patients qui ne sont pas fiables en ce qui concerne la prise des médicaments oraux prescrits.
Le flupentixol décanoate prévient donc des rechutes fréquentes chez les patients qui n’ont pas une bonne adhérence au traitement oral.

Population pédiatrique
Pas de données disponibles.

Absorption
L’estérification du flupentixol par l’acide décanoïque donne une substance lipophile: l’ester décanoïque de flupentixol. Solubilisée dans de l’huile végétale et injectée par voie intramusculaire, cette substance se diffuse lentement dans le liquide interstitiel où elle subit une hydrolyse enzymatique qui libère le produit actif flupentixol.

La concentration sérique maximale de flupentixol est en général obtenue après une période de 3 à 7 jours après l'injection intramusculaire. La demi-vie est estimée à 3 semaines (ce qui traduit la libération du Depot); le taux plasmatique d’équilibre (steady state) après administration répétée, est atteint après environ 3 mois.

Distribution
Le volume de distribution apparent (V_d)_ est d’environ 14,1 l/kg. La fixation aux protéines sériques est d’environ 99%.

Biotransformation
Le métabolisme du flupentixol suit principalement trois voies: une sulfoxydation, une N‑déalkylation de la chaîne latérale, et une glucuroconjugaison. Les métabolites n’ont pas d’effet psychopharmacologique. Dans le cerveau et autres tissus, la concentration de flupentixol est plus élevée que celle de ses métabolites.

Elimination
La demi-vie biologique (T_½β) de flupentixol est d’environ 35 heures et la clairance sanguine moyenne (Cl_s) est  0,29 l/min.
Flupentixol est excrété principalement par les fèces et dans une moindre mesure par les reins. Chez l’homme, après administration de flupentixol marqué au tritium, l’excrétion par les fèces correspondait à environ 4 fois l’excrétion par les urines.
Flupentixol est sécrété dans le lait maternel chez les mères qui allaitent. Le rapport des concentrations lait/serum est d’environ 1,3.

Linéarité
La cinétique est linéaire. Les taux sériques d’équilibre de la solution injectable de flupentixol correspondant à une dose de 40 mg flupentixol décanoate toutes les 2 semaines, est d’environ 6 nmol/l.

Patients âgés
La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les patients âgés. Toutefois, pour le dérivé thioxantène apparenté zuclopenthixol, les paramètres pharmacocinétiques sont largement indépendants de l’âge des patients.

Diminution de la fonction rénale
Sur base des caractéristiques d’élimination décrites plus haut, il peut être raisonnablement estimé qu’une diminution de la fonction rénale ne devrait pas influencer de manière notable les taux plasmatiques de la substance-mère.

Diminution de la fonction hépatique
Pas de données disponibles

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une concentration plasmatique (mesurée avant l’administration d’une injection) de 1‑3 ng/ml (2‑8 nmol/l) et une fluctuation max/min < 2,5 sont proposés en tant que directive pour le traitement d’entretien des patients présentant une schizophrénie légère à modérée. D’un point de vue pharmacokinétique, une dose de 40 mg/2 semaines de flupentixol décanoate est équivalente à une dose orale journalière de 10 mg de flupentixol.

Population pédiatrique
Pas de données disponibles.

Toxicité aigue
Le flupentixol possède une faible toxicité aigue.

Toxicité chronique
Dans les études de toxicité chroniques il n’y avait pas de résultats inquiétants en ce qui concerne l’usage thérapeutique de flupentixol.

Toxicité de reproduction
Dans les études sur la fertilité chez le rat, le flupentixol affectait légèrement les chances de grossesse chez les rats femelles. Les effets ont été observés à des doses bien supérieures à celles utilisées en clinique.

Les études de reproduction chez les souris, rats et lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes. Des effets toxiques sur l’embryon en termes d'augmentation des pertes post-implantation / d’augmentation d’absorption ou des avortements occasionnels ont été observés chez le rat et le lapin à des doses associées à une toxicité maternelle.

Carcinogénicité
Flupentixol n’a pas de potentiel carcinogène.

Toxicité locale
La tolérance locale est bonne. Des lésions musculaires locales ont été constatées après injection de neuroleptiques en solution aqueuse. Après injection de flupentixol décanoate, solution huileuse, chez les lapins, seuls une hémorragie légère et de l’œdème ont été constatés.

Triglycérides saturés à chaîne moyenne.

Ne pas mélanger le flupentixol décanoate avec d’autres préparations dépôts qui contiennent de l’huile de sésame comme véhicule, étant donné que ceci provoque des modifications drastiques dans les propriétés pharmacocinétiques des préparations concernées.

4 ans

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

20 mg/ml:
Ampoules transparentes en verre (verre du type I) de 1 ml.
Boîtes avec 1 x 1 ml, 10 x 1 ml.
100 mg/ml:
Ampoules transparentes en verre (verre du type I) de 1 ml.
Boîtes avec 1 x 1 ml et 10 x 1 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation:

Fluanxol Depot 20 mg/ml solution pour injection  : 01/04/1971
Fluanxol Depot 100 mg/ml solution pour injection  : 01/02/1976

Date de dernier renouvellement        : 19/01/2007