L’usage d’ARICEPT chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sévère, ou chez des patients atteints d’autres types de démence ou de troubles de la mémoire (tels que le déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudié.

Anesthésie
ARICEPT, en tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d’accentuer la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie.

Affections cardiovasculaires
En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (p. ex. une bradycardie). Un tel risque peut être particulièrement important chez les patients présentant un syndrome de dysfonctionnement sinusal ou d’autres affections de la conduction cardiaque supra-ventriculaire telles que le bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.

Certains rapports mentionnent des cas de syncope et de crise épileptique. A l’examen de tels patients, la possibilité d’un bloc cardiaque ou de troubles de la conduction sinusale doit être envisagée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubriques 4.5 et 4.8). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou préexistants d’allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traités par des médicaments modifiant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant une pathologie cardiaque préexistante pertinente (par exemple, insuffisance cardiaque non compensée, infarctus récent du myocarde, bradyarythmies) ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie). Une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire.

Affections gastro-intestinales
Les patients présentant un risque accru de développer des ulcères (p. ex. ceux qui présentent des antécédents d’ulcères ou qui reçoivent simultanément des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, AINS) doivent faire l’objet d’une surveillance médicale afin de détecter tout symptôme. Toutefois, les études cliniques n’ont pas mis en évidence une augmentation de l’incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des hémorragies gastro-intestinales avec ARICEPT par rapport au placebo.

Affections génito-urinaires
Bien que ce phénomène n’ait pas été observé dans les études cliniques avec ARICEPT, les cholinomimétiques peuvent provoquer une obstruction de l’évacuation vésicale.

Affections neurologiques
Epilepsie: Il est admis que les cholinomimétiques peuvent provoquer des convulsions généralisées. Toutefois, une activité épileptique peut aussi être due à la maladie d’Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux.

Syndrome neuroleptique malin (SNM)
La manifestation d’un SNM, réaction pouvant engager le pronostic vital caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, des troubles de la conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase, a été rapportée à une fréquence très rare en association avec la prise de donépézil, en particulier chez des patients traités en concomitance par des antipsychotiques. Les autres signes du SNM peuvent inclure : myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes évocateurs d’un SNM, ou présente une fièvre élevée inexpliquée sans manifestations cliniques supplémentaires d’un SNM, le traitement doit être interrompu.

Affections pulmonaires
En raison de leurs effets cholinomimétiques, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou d’affection pulmonaire obstructive.

L’administration concomitante d’ARICEPT avec d’autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.

Insuffisance hépatique sévère
Il n’y a aucune donnée disponible en ce qui concerne les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.

Mortalité dans les essais cliniques réalisés dans la démence vasculaire

Trois essais cliniques de 6 mois ont été menés chez des sujets qui répondaient aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible (VaD). Les critères NINDS-AIREN permettent d'identifier les patients dont la démence semble uniquement être due à des causes vasculaires et d'exclure les patients atteints de maladie d'Alzheimer. Dans la première étude, les taux de mortalité étaient de 2/198 (1,0 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, de 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et de 7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la seconde étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, de 3/215 (1,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et de 1/193 (0,5 %) sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et de 0/326 (0 %) sous placebo. Le taux de mortalité pour les trois études VaD combinées dans le groupe chlorhydrate de donépézil (1,7 %) était numériquement plus élevé que celui dans le groupe placebo (1,1 %), toutefois, cette différence n'était pas statistiquement significative. La majorité des décès chez les patients sous chlorhydrate de donépézil ou sous placebo résultait de causes diverses de type vasculaire, qui peuvent apparaître dans cette population âgée atteinte de maladie vasculaire sous-jacente. Une analyse de tous les événements vasculaires graves non fatals et fatals n'a pas montré de différence dans le taux de survenue dans le groupe chlorhydrate de donépézil par rapport au groupe placebo.

Dans les études cumulées de la maladie d'Alzheimer (n=4146), et lors du cumul de ces études avec d'autres études menées sur la démence, incluant les études sur la démence vasculaire (total n=6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo était numériquement supérieur à celui observé dans les groupes chlorhydrate de donépézil.

Excipients
Ce médicament contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Le chlorhydrate de donépézil et/ou l’un de ses métabolites n’inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chez les humains. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n’est pas affecté par l’administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Des études in vitro ont démontré que les isoenzymes 3A4, et dans une moindre mesure 2D6, du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme du donépézil. Des études d’interaction réalisées in vitro montrent que le kétoconazole et la quinidine, des inhibiteurs respectifs du CYP3A4 et 2D6, inhibent le métabolisme du donépézil. C’est pourquoi ces composés et d’autres inhibiteurs du CYP3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, ainsi que les inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez des volontaires sains, le kétoconazole a augmenté la concentration moyenne de donépézil d’environ 30 %.

Les inducteurs enzymatiques, tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l’alcool peuvent réduire les taux de donépézil. Comme l’importance de l’effet inhibiteur ou inducteur est inconnue, de telles associations de médicaments doivent être envisagées avec prudence. Le chlorhydrate de donépézil peut interférer avec les médicaments ayant une activité anticholinergique. Il existe également un risque d’activité synergique en cas de traitement simultané avec des médicaments tels que la succinylcholine, d’autres inhibiteurs neuromusculaires, des agonistes cholinergiques ou des agents bêta‑bloquants ayant des effets sur la conduction cardiaque.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ont été rapportés pour le donépézil. La prudence est recommandée lorsque le donépézil est utilisé en association avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire. Exemples :

• Antiarythmiques de classe IA (par exemple, la quinidine)
• Antiarythmiques de classe III (par exemple, l’amiodarone, le sotalol)
• Certains antidépresseurs (par exemple, le citalopram, l’escitalopram, l’amitriptyline)
• D’autres antipsychotiques (par exemple, les dérivés de la phénothiazine, le sertindole, le pimozide, la ziprasidone)
• Certains antibiotiques (par exemple, la clarithromycine, l’érythromycine, la lévofloxacine, la moxifloxacine)

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation du donépézil chez la femme enceinte.  Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais ont montré une toxicité péri- et postnatale (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez les humains n’est pas connu.
ARICEPT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Le donépézil est excrété dans le lait du rat. On ne sait pas si le chlorhydrate de donépézil est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n’a été réalisée chez des femmes allaitantes. Dès lors, les femmes utilisant le donépézil doivent s’abstenir d’allaiter.

Le donépézil a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La démence peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus, le donépézil peut provoquer de la fatigue, des sensations vertigineuses et des crampes musculaires principalement au début du traitement ou lorsque les doses sont augmentées. L’aptitude des patients traités par le donépézil, à continuer à conduire des véhicules ou à utiliser des machines complexes doit être évaluée de manière régulière par le médecin traitant.

La dose létale médiane estimée de chlorhydrate de donépézil après une administration orale unique chez des souris et des rats est de 45 mg/kg et de 32 mg/kg respectivement, c.-à-d. environ 225 et 160 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (10 mg/jour). On a observé chez les animaux des signes de stimulation cholinergique liés à la dose: diminution des mouvements spontanés, position couchée sur le ventre, démarche titubante, larmoiements, convulsions cloniques, respiration difficile, salivation, myosis, fasciculation et température diminuée à la surface du corps.

Le surdosage avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par: nausées sévères, vomissements, salivation, transpiration, bradycardie, hypotension, dépression  respiratoire, collapsus et convulsions. De la faiblesse musculaire croissante est possible et peut entraîner la mort si des muscles respiratoires sont atteints.

Comme dans tous les cas de surdosage, un traitement symptomatique général sera instauré. Les anticholinergiques tertiaires (p. ex. l’atropine) peuvent être utilisés comme antidote à un surdosage à ARICEPT. Il est recommandé d’administrer du sulfate d’atropine par la voie intraveineuse; la dose optimale sera recherchée par ajustements. A cet effet, la dose initiale sera de 1,0 à 2,0 mg IV; les doses suivantes dépendront de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été signalées avec d’autres cholinomimétiques en cas d’administration simultanée avec des anticholinergiques quaternaires tels que le glycopyrrolate. L’élimination du chlorhydrate de donépézil et/ou de ses métabolites par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) n’est pas connue.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments anti-démence ; anticholinestérases ; code ATC : N06DA02.

Mécanisme d’action

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase qui est la cholinestérase prédominante dans le cerveau. Le chlorhydrate de donépézil est, in vitro, un inhibiteur de cette enzyme plus de 1000 fois plus puissant que de la butyrylcholinestérase; cette dernière étant surtout une enzyme présente à l’extérieur du système nerveux central.

Démence de type Alzheimer

Chez les patients atteints de démence de type Alzheimer participant à des essais cliniques, l’administration de doses quotidiennes uniques de 5 ou 10 mg d’ARICEPT a entraîné, à l’état d’équilibre, une inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase (mesurée au niveau des membranes des érythrocytes) de 63,6% et 77,3% respectivement (mesure après administration). Il a été démontré que l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) par le chlorhydrate de donépézil dans les globules rouges était en corrélation avec les changements dans l’échelle ADAS-cog, une échelle d’évaluation de certains aspects des fonctions cognitives. La possibilité pour le chlorhydrate de donépézil de modifier le cours de la neuropathologie sous-jacente n’a pas été étudiée. ARICEPT ne peut donc pas être considéré comme un modificateur de l’évolution de la maladie.

L’efficacité du traitement de la démence de type Alzheimer par ARICEPT a été étudiée dans quatre essais contrôlés versus placebo, deux essais d’une durée de 6 mois et deux essais d’une durée d’un an.

Dans les essais cliniques d’une durée de six mois, les résultats ont été analysés sur base de 3 critères combinés d’efficacité : l’échelle ADAS-cog (une échelle d’évaluation des fonctions cognitives), l’échelle CIBIC (impression du clinicien sur base d’entrevues évaluant le changement en collaboration avec l’entourage) équivalant à une mesure de fonction globale, et la sous-échelle de l’« Activité de la vie quotidienne » dans l’échelle clinique de mesure de la démence (CDRS, Clinical Dementia Rating Scale) équivalant à une évaluation des aptitudes dans la vie en communauté, la vie à domicile, les passe-temps et les soins personnels.

Les patients ayant répondu au traitement sont ceux répondant aux critères suivants :

Réponse = Amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-cog.
     Pas de détérioration sur l’échelle CIBIC
     Pas de détérioration sur la sous-échelle de l’« Activité de la vie quotidienne » dans la CDRS.

*   p<0,05
** p<0,01

ARICEPT a démontré une augmentation statistiquement significative et dose dépendante du pourcentage des patients ayant répondu au traitement.

Absorption

Les valeurs maximales des taux plasmatiques sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration orale. Les concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 70 heures; l’administration de multiples doses quotidiennes uniques permet donc de s’approcher de l’état d’équilibre de manière graduelle. Un état d’équilibre approximatif est atteint dans les trois semaines suivant le début du traitement. Une fois arrivées à leur état d’équilibre, les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de donépézil et l’activité pharmacodynamique qui en résulte ne varient que fort peu au cours de la journée.
La nourriture est sans influence sur l’absorption du chlorhydrate de donépézil.

Distribution

La fraction de chlorhydrate de donépézil liée aux protéines plasmatiques humaines est environ de 95 %. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite actif, 6-O-déméthyldonépézil, n’est pas connue. La distribution tissulaire du chlorhydrate de donépézil n’a pas encore été totalement étudiée. Cependant, dans une étude de bilan de masse menée sur des volontaires sains de sexe masculin, 240 heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au C¹⁴, environ 28% de la substance marquée n’était pas retrouvée. Ceci suggère que le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites peuvent persister dans l’organisme pendant plus de 10 jours.

Biotransformation/élimination

Le chlorhydrate de donépézil est à la fois excrété sous forme inchangée dans l’urine et métabolisé par la voie du cytochrome P450 en de nombreux métabolites qui n’ont pas tous été identifiés. Après l’administration d’une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au C¹⁴, la radioactivité plasmatique (exprimée en pourcentage de la dose administrée) était présente essentiellement sous forme de chlorhydrate de donépézil non modifié (30%), de 6-O-déméthyldonépézil (11%; le seul métabolite présentant une activité similaire à celle du chlorhydrate de donépézil), de donépézil-cis-N-oxyde (9%), de 5-O-déméthyldonépézil (7%) et du glucuroconjugué de 5-O-déméthyldonépézil (3%). Environ 57% de la radioactivité totale administrée est retrouvée dans l’urine (17% sous forme de donépézil inchangé) et 14,5% dans les fèces, ce qui suggère que les principales voies d’élimination sont la biotransformation et l’excrétion urinaire. Rien n’indique que le chlorhydrate de donépézil et/ou l’un de ses métabolites soient replacés dans la circulation entéro-hépatique.

Les concentrations plasmatiques de donépézil diminuent en fonction d’une demi-vie d’environ 70 heures.

Le sexe, la race ou l’anamnèse tabagique n’ont pas d’influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n’a pas été formellement étudiée chez des personnes âgées en bonne santé ou chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou de démence vasculaire. Cependant, les taux plasmatiques moyens observés chez les patients sont très proches de ceux obtenus chez les volontaires jeunes et sains.

Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique faible à modérée ont présenté une augmentation des concentrations plasmatiques à l’équilibre de 48 % pour l’aire sous la courbe moyenne et de 39 % pour la C_max moyenne (voir rubrique 4.2).

Des études importantes chez l’animal ont démontré que cette substance ne provoque que peu d’effets autres que l’effet pharmacologique désiré, en accord avec l’action du médicament en tant que stimulant cholinergique (voir rubrique 4.9). Le donépézil ne s’est pas avéré mutagène dans les essais de mutation sur les cellules bactériennes ou mammifères. On a observé in vitro certains effets clastogènes à des concentrations manifestement toxiques pour la cellule et plus de 3000 fois supérieures aux concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre. Aucun effet clastogène ou autre toxicité génétique n’a été observé dans le modèle du micronoyau de souris in vivo. Des études de carcinogénicité à long terme chez le rat et la souris n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène.

Le chlorhydrate de donépézil était sans effet sur la fertilité chez les rats; il n’était tératogène ni chez les rats ni chez les lapins. En cas d’administration chez des rates gravides à des doses 50 fois supérieures à celle recommandée chez l’homme, il avait néanmoins un effet léger sur la mortinatalité et la survie des ratons dans la période suivant immédiatement la délivrance (voir rubrique 4.6).

Noyau du comprimé 
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Cellulose microcristalline
Hyprolose
Stéarate de magnésium.

Pelliculage 
Talc
Macrogol
Hypromellose
Dioxyde de titane E171
Oxyde de fer jaune E172 (10 mg seulement).

Sans objet.

Flacons : 3 ans
Plaquettes : 4 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

Flacons (HDPE)
Emballages de 28, 30 et 100.

Plaquettes (PVC/Aluminium)
Emballages de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 112 et 120.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 16/10/1997
Date de dernier renouvellement :