Examen médical/consultation
Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par Lindynette 30, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Lindynette 30 comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

  Mises en garde
  Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Lindynette 30 doit être discutée avec elle.
En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Lindynette 30 doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que Lindynette 30, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à Lindynette 30, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime^[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du gestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 6^[2] chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

Lindynette 30 est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure:

• gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
• douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
• sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

• apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
• toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
• douleur thoracique aiguë ;
• étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure: douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). Lindynette 30 est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

• apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
• apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
• apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
• apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
• céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
• perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde peuvent inclure:

• douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
• sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
• sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
• transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
• faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Les facteurs biochimiques indiquant une prédisposition héréditaire ou acquise à une thrombose veineuse ou artérielle incluent: résistance à la protéine C activée, hyperhomocystéinémie, déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique).

Lors de l'évaluation des avantages et inconvénients, le médecin doit tenir compte du fait que le traitement adapté à la pathologie peut réduire le risque associé à la thrombose et que le risque de développement d'une thrombose pendant la grossesse est plus élevé qu'avec des COC faiblement dosés (< 50 microgrammes d'éthinylestradiol).

  Tumeurs

  Cancer du col utérin
  Le facteur de risque le plus important pour le cancer du col de l’utérus est une infection HPV persistante. Certaines études épidémiologiques ont indiqué qu'une utilisation des COC à long terme pouvait contribuer à ce risque élevé, mais la controverse persiste quant à savoir si ces résultats ne sont pas imputables à des facteurs confondants, tels que le dépistage du cancer du col de l’utérus et les comportements sexuels incluant l’utilisation de contraceptifs mécaniques.

  Cancer du sein
  Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques à montré qu’il existe une légère augmentation du risque relatif (RR=1,24) de diagnostic de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale. Cet excès de risque disparait progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt du COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un COC est faible par comparaison avec le risque de cancer du sein au cours de toute leur vie. Le schéma de risque accru observé peut être dû à un diagnostic de cancer du sein plus précoce chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC ou à une combinaison de ces deux éléments. Les cancers du sein supplémentaires diagnostiqués chez les femmes utilisant actuellement un COC ou chez celles ayant utilisé un COC au cours des dix dernières années seront plus susceptibles d’être localisés dans le sein que les cancers observés chez les femmes qui n’en ont jamais pris.

Avec l’utilisation des COC à dose élevée (0,05 mg éthinylestradiol), le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire est réduit. Il n’a pas encore été confirmé que cela s’applique également aux COC faiblement dosés.
 

  Tumeurs hépatiques/affection hépatique

  Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement, des tumeurs malignes ont été signalées chez les utilisatrices à long terme de contraceptifs oraux. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs ont provoqué des hémorragies abdominales qui ont menacé la vie des patientes. Une tumeur du foie doit être envisagée lors du diagnostic différentiel en cas de douleurs intenses dans la partie supérieure de l’abdomen, d’hépatomégalie ou de signes d’une hémorragie intra-abdominale.

Une modification aigue ou chronique de la fonction hépatique, peut nécessiter un arrêt du traitement contraceptif jusqu’au retour à la normale de la fonction hépatique.

  Autres pathologies

  L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

  Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie peuvent présenter un risque accru de pancréatite en cas d’utilisation de COC.

Bien qu’une légère élévation de la pression artérielle ait été rapportée chez de nombreuses femmes sous COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. Si une femme présente une hypertension artérielle clinique persistante au cours de l’emploi d’un COC, la prise doit être interrompue et l’hypertension doit être traitée. Si cela est approprié, le COC pourra être repris après normalisation des valeurs tensionnelles sous traitement antihypertenseur.

  L’apparition ou l’aggravation des troubles suivants a été rapportée, aussi bien au cours de la grossesse que chez des femmes sous COC, mais l’existence d’une relation causale n’a pas été démontrée: ictère et/ou prurit en rapport avec une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Une modification aigue ou chronique de la fonction hépatique, peut nécessiter un arrêt du traitement contraceptif jusqu’au retour à la normale de la fonction hépatique. Si une jaunisse, apparue pour la première pendant la grossesse ou lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, réapparaît, l’utilisation de contraceptifs hormonaux doit être arrêtée.

Certaines observations font état de lésions du foie lors de l'utilisation d'une contraception hormonale combinée. L'identification précoce des lésions du foie liées aux médicaments peut réduire la gravité de la toxicité hépatique avec l'arrêt du médicament. Si les désions du foie sont diagnostiquées, la patiente doit cesser d'utiliser les contraceptifs oraux, utiliser une contraception non hormonale et contacter son médecin.

Bien que les COC puissent exercer un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, il n’existe aucun élément démontrant la nécessité de modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiques utilisant des COC faiblement dosés (contenant <50 microgrammes d’éthinylestradiol). Néanmoins, il faut surveiller attentivement les femmes diabétiques, en particulier au début de l’utilisation du COC.

  La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ont été associées à l’utilisation de contraception orale combinée.

  Un chloasma peut se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu’elles prennent un COC.

Migraine/Mal de tête
Les femmes qui souffrent de migraines (en particulier migraines avec aura) et qui utilisent un CHC, peuvent présenter un risque plus élevé d’avoir un accident vasculaire cérébral.

Système immunitaire
Angiœdème
Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'angiœdème héréditaire et acquis.

  Les patientes sous Lindynette 30 ne peuvent pas prendre simultanément des produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), à cause du risque de diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif et de diminution de l’effet clinique de Lindynette 30 (voir rubrique 4.5).

  Diminution de l’efficacité
  L’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite par l’oubli de comprimés, les troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou la prise simultanée d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

  Diminution du contrôle des cycles
  Des saignements irréguliers (spotting c’est-à-dire de pertes sanguines, ou hémorragies de privation) peuvent survenir avec tous les contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours des premiers mois. L’évaluation de tout saignement irrégulier ne sera donc considérée qu’après une période d’adaptation, d’environ 3 cycles.

  Si les saignements irréguliers se produisent après des cycles jusque-là réguliers, une cause non-hormonale doit alors être recherchée et des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Cela peut nécessiter un curetage. Si les saignements irréguliers persistent, la prescription d’un contraceptif hormonal combiné plus fortement dosé peut être envisagée.

  Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l’intervalle sans comprimés. Si les comprimés ont été pris conformément aux instructions données sous la rubrique 4.2., il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si les comprimés n’ont pas été pris selon les instructions avant la première hémorragie de privation absente, ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre la COC.

Excipients
Ce médicament contient du lactose et du saccharose.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, d’intolérance au fructose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Note: Il convient de vérifier les informations relatives à la prescription de médicaments concomitants pour identifier d’éventuelles interactions.

Interactions pharmacodynamiques:
Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3). Par consequent, les utilisatrices de Lindynette 30 doivent changer de méthode de contraception (p. ex. à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec ces associations de médicaments. Lindynette 30 peut être repris 2 semaines après la fin/du traitement avec ces associations de médicaments.

Interactions pharmacocinétiques:
Effets d'autres médicaments sur Lindynette 30

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent les enzymes microsomales. Cela peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et provoquer une hémorragie de privation et/ou l’échec du contraceptif.

Prise en charge
L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée dans les quelques semaines qui suivent. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se poursuivre pendant 4 semaines environ.

Traitement à court terme
Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode contraceptive en plus du COC. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant ainsi que pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt de celui-ci.
Si le traitement se poursuit après que la patiente arrive à la fin de sa plaquette de 21 comprimés de COC, elle devra commencer la plaquette suivante directement après la précédente sans respecter la semaine habituelle sans comprimés.

Traitement à long terme
Chez les femmes sous traitement à long terme par inducteurs enzymatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive fiable non hormonale.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COCs (diminution de l’efficacité du COC par induction enzymatique), par ex.
les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine et les médicaments anti-VIH ritonavir, névirapine et efavirenz, et éventuellement aussi le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Les substances ayant des effets variables sur la clairance des COCs
Lorsqu’elles sont administrées conjointement à des COCs, de nombreuses associations d’inhibiteurs de protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques des œstrogènes ou des progestatifs. L’effet net de ces modifications peut se révéler cliniquement pertinent dans certains cas.

C’est pourquoi il convient de consulter les informations de prescription des produits concomitants contre le VIH/VHC pour connaître les interactions éventuelles et les recommandations qui y sont associées. En cas de doute, les femmes sous inhibiteur de protéase ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse devront utiliser une méthode contraceptive complémentaire de type barrière.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):
L’effet clinique des potentielles interactions avec des inhibiteurs enzymatiques reste inconnu.

L’administration simultanée d’inhibiteurs forts du CYP3A4 peut augmenter les concentrations de l’œstrogène ou du progestatif ou des deux.

Des doses d’Etoricoxib de 60 à 120 mg/jour ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de l’éthinyloestradiol respectivement de 1,4 à 1,6 fois, quand il est pris simultanément avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de Lindynette 30 sur d’autres médicaments

Les COCs peuvent affecter le métabolisme de certaines autres substances actives. Ainsi, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par ex., ciclosporine,) ou diminuer (par ex., lamotrigine).

Les données cliniques montrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYPIA2 induisant une augmentation faible (par ex. pour la théophyline) ou modérée (par ex. tizanidine) de leurs concentrations plasmatiques.

  Examens biologiques
  L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats de certains examens biologiques, dont les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses), telles que la CBG (corticosteroid binding globulin) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites normales des tests.

Grossesse
Lindynette 30 n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient  pendant la prise de Lindynette 30, le traitement doit être interrompu immédiatement.
Il n'existe pas de preuve concluante d'effets néfastes des œstrogènes et progestatifs sur le fœtus en cas de conception involontaire pendant l'utilisation de COC.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Lindynette 30 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

  Allaitement
  Ne doit pas être utilisé.

  L’allaitement peut être influencé par les COC dans la mesure où ceux-ci peuvent réduire la quantité de lait maternel et en modifier la composition. Ainsi, l'utilisation de contraceptifs oraux ne peut généralement pas être recommandée tant que la mère allaitante n'a pas sevré totalement son enfant. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait maternel, mais rien n’indique que cela a un effet délétère sur la santé du nourrisson.

Lindynette 30 n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun effet nocif grave après un surdosage n’a été rapporté.

Symptômes:
Nausées, vomissements et chez les jeunes filles, de faibles saignements vaginaux.

Traitement:
Il n’existe pas d’antidote et le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique: Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale ; Progestatifs et estrogènes en association fixe; code ATC: G03AA10

  L’effet contraceptif de Lindynette 30 repose sur l’interaction de différents facteurs, les plus importants étant l’inhibition de l’ovulation et la modification des sécrétions cervicales. En plus de protéger contre la grossesse, les contraceptifs oraux possèdent plusieurs caractéristiques positives qui, mises en opposition avec leurs points négatifs (voir les rubriques 4.4 et 4.8), sont utiles à savoir lorsque l’on décide du type de contraception. Le cycle menstruel devient plus régulier, les règles sont souvent moins douloureuses et le saignement n’est pas aussi important. Ce dernier point peut contribuer à réduire la fréquence de survenue des carences en fer. Il a été démontré en outre que les contraceptifs oraux fortement dosés (0,05 mg d’éthinylestradiol) réduisent le risque de tumeur fibrokystique du sein, de kyste de l’ovaire, d’annexite, de grossesse ectopique ainsi que le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Il n’est pas encore confirmé si cela vaut également pour les contraceptifs oraux faiblement dosés.

Gestodène

  Absorption
  L’absorption du gestodène, lorsqu’il est pris oralement, est rapide et complète. Après une dose unique, le pic de concentration sérique, de 4 ng/ml, est atteint en une heure environ. La biodisponibilité est d’environ 99 %.

  Distribution
  Le gestodène se lie à la sérum-albumine et à la SHBG (sex hormone binding globulin). Seulement 1 à 2 % des concentrations sériques totales se retrouve sous forme de stéroïde libre alors que 50 à 70 % se lient spécifiquement à la SHBG. L’augmentation de la SHBG induite par l’éthinylestradiol influence la distribution des protéines sériques qui entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fraction liée à l’albumine. Le volume de distribution apparent du gestodène est de 0,7 L/kg.

  Biotransformation
  Le gestodène est entièrement métabolisé par les voies connues de métabolisme des stéroïdes. Le taux de clairance métabolique à partir du sérum est de 0,8 mL/min/kg. Il ne se produit pas d’interaction lorsque le gestodène est administré en association avec l’éthinylestradiol.

  Elimination
  Le taux sérique de gestodène est réduit en 2 phases. La dernière phase est caractérisée par une demi-vie de 12 à 15 heures. Le gestodène n’est pas excrété. Ses métabolites sont excrétés par voie urinaire et biliaire selon un rapport de 6:4.
  La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 24 heures.

  Etat d’équilibre
  Les propriétés pharmacocinétiques du gestodène sont influencées par les taux de SHBG dans le sérum, lesquels sont multipliés par trois avec l’éthinylestradiol. Avec une prise quotidienne, le taux sérique de gestodène augmente d’environ quatre fois la valeur de la dose unique et atteint l’état d’équilibre dans la seconde moitié du cycle de traitement.
        
  Ethinylestradiol

  Absorption
  L’absorption de l’éthinylestradiol, lorsqu’il est pris oralement, est rapide et complète. Le pic de concentration sérique, d’environ 80 pg/ml, est atteint au bout de 1 à 2 heures. La biodisponibilité complète, résultant d’une conjugaison présystémique et du métabolisme de premier passage, est d’environ 60 %.

  Distribution
  L’éthinylestradiol se lie, de façon non spécifique, presque exclusivement à l’albumine (environ 98,5) et entraîne une augmentation de la concentration sérique de SHBG. Le volume de distribution apparent est d’environ 5 L/kg.

  Biotransformation
  L’éthinylestradiol subit une conjugaison présystémique à la fois au niveau de la muqueuse de l’intestin grêle et au niveau du foie. La principale voie de métabolisation est par hydroxylation aromatique mais de différents métabolites hydroxylés et méthylés sont formés et sont retrouvés sous forme de métabolites libres et de sulfo et glucuronoconjugués. Le taux de clairance métabolique dans le sérum est d’environ 5 ml/min/kg.

  Elimination
  Le taux sérique d’éthinylestradiol est réduit en 2 deux phases, la dernière ayant une demi-vie de 24 heures. L’éthinylestradiol n’est pas excrété mais ses métabolites sont excrétés par voie urinaire et biliaire selon un rapport de 4/6. La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 24 heures.

  Etat d’équilibre
  L’état d’équilibre est atteint au bout de 3 à 4 jours et les taux sériques d’éthinylestradiol sont 30 à 40 % plus élevés qu’après une dose unique.

Afin d’évaluer le risque chez l’être humain, des études de toxicité chez l’animal ont été réalisées avec les deux substances, l’éthinylestradiol et le gestodène, utilisées séparément ou en association.
Des études sur la tolérance systémique n’ont pas montré d’effet indésirable pouvant indiquer un risque inattendu pour l’être humain en cas de prise réitérée.

Des études de toxicité à long terme portant sur l’administration réitérée afin d’examiner le risque d’activité tumorigène n’ont pas indiqué de risque particulier chez l’être humain. Il y a cependant lieu de faire remarquer que les hormones sexuelles peuvent stimuler la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Des études de toxicité pour l’embryon et de tératogénicité avec l’éthinylestradiol, ainsi que l’évaluation des effets de l’association sur la fertilité des animaux parents, le développement du fœtus, la lactation et la reproduction n’ont pas révélé de risque d’effets indésirables chez l’être humain lorsque le produit est utilisé comme recommandé.
Les études in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence de risque de mutagénicité.

Noyau du comprimé:
Calcium édétate de sodium
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Povidone K-30
Amidon de maïs
Lactose monohydraté

Enrobage du comprimé:
Jaune de quinoléine (E 104)
Povidone K-90
Dioxyde de titane (E 171)
Macrogol 6000
Talc
Carbonate de calcium (E170)
  Saccharose

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Plaquette: PVC/PVDC/aluminium.
Plaquette: PVC/PVDC/aluminium dans poche PETP/aluminium/PE.
Contenu du conditionnement: 1 x 21 comprimés, 3 x 21 comprimés, 6 x 21 comprimés, 13 x 21 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 23.05.2006
Date de renouvellement de l’autorisation :28.05.2009