Pour le traitement des symptômes de la ménopause, le THS doit être instauré que si les symptômes portent atteinte à la qualité de la vie. Dans tous les cas, il convient d’évaluer attentivement les risques et bénéfices au moins une fois par an et le THS ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice est supérieur au risque.

Les informations concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible taux de risque absolu chez les femmes plus jeunes, l’équilibre entre bénéfices et risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical/suivi
Avant d’instaurer ou de réinstaurer un THS, il convient de relever les antécédents médicaux personnels et familiaux complets. L’examen physique (notamment l’examen pelvien et des seins) doit en tenir compte et doit également être guidé par les contre-indications et les mises en garde concertant l’utilisation du produit. Durant le traitement, il est recommandé d’effectuer des bilans périodiques dont la fréquence et la nature sont adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent savoir quels sont les changements observés au niveau des seins qu’elles doivent signaler à leur médecin ou infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Il convient d’effectuer des investigations, notamment à l’aide d’outils d’imagerie appropriés, comme la mammographie, conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, modifiées en fonction des besoins cliniques de la personne.

Affections qui nécessitent une surveillance
Si l’une des affections suivantes est présente, existait antérieurement, et/ou s’est aggravée durant la grossesse ou un traitement hormonal préalable, la patiente doit faire l’objet d’une étroite surveillance. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent récidiver ou s’aggraver durant le traitement avec Lenzetto, en particulier :

• Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose
• Facteurs de risque pour troubles thromboemboliques (voir ci-après)
• Facteurs de risque pour le développement de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par ex., premier degré d’hérédité pour un cancer du sein
• Hypertension
• Troubles hépatiques (par ex., adénome hépatique)
• Diabète avec ou sans atteinte vasculaire
• Lithiase biliaire
• Migraine ou céphalées (sévères)
• Lupus érythémateux disséminé
• Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-après)
• Épilepsie
• Asthme
• Otosclérose

Raisons pour un retrait immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu si une contre-indication est découverte et également si une des situations suivantes se présente :

• Ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• Élévation significative de la tension artérielle
• Nouvelle manifestation d’une céphalée de type migraine
• Grossesse

Hyperplasie endométriale et carcinome
Chez les femmes non-hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de carcinome augmente lorsque des œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation signalée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices de traitement uniquement à base d’œstrogène est de 2 à 12 fois supérieure comparativement aux non utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement le risque peut rester élever pendant au moins 10 ans.

L’ajout d’un progestatif administré de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois par cycle de 28 jours ou un traitement œstro-progestatif continu chez des femmes non-hystérectomisées réduit le risque associé à un THS uniquement à base d’œstrogène.

Pour Lenzetto, la sécurité endométriale des progestatifs ajoutés n’a pas été étudiée.

Des saignements intermenstruels et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si les saignements intermenstruels ou les « spottings » surviennent après un certain temps sous traitement, ou continuent après l’arrêt du traitement, il convient d’en explorer la raison, et cela peut comprendre une biopsie de l’endomètre pour exclure tout cancer de l’endomètre.

Une stimulation œstrogénique non compensée peut entraîner une transformation pré-maligne ou maligne des foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, l’ajout de progestatifs au traitement œstrogénique de substitution doit être envisagé chez les femmes ayant subi une hystérectomie en raison d’une endométriose, si on sait qu’elles présentent une endométriose résiduelle.

Cancer du sein
L’ensemble des données montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif, ou chez elles prenant un THS à base d’œstrogènes seules, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement œstroprogestatif combiné

• L’essai randomisé contrôlé contre placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS œstro-progestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par œstrogènes seuls

• L’essai WHI n’a mis en évidence aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS uniquement à base d’œstrogène. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association œstrogènes-progestatif (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Le THS, en particulier le traitement œstro-progestatif, augmente la densité des images de mammographie, ce qui peut gêner la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec l’utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

• Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux (TEV), c’est-à-dire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.8).
• Les patientes connues pour présenter des anomalies thrombophiliques ont un risque accru de TEV et le THS peut augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).
• Les facteurs de risque généralement reconnus de la TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge plus avancé, une intervention chirurgicale majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de la grossesse/postpartum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans la TEV.

Comme c’est le cas pour tous les patients dans le cadre du suivi postopératoire, il convient d’envisager des mesures prophylactiques pour prévenir une TEV suite à une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée est prévue après une intervention chirurgicale programmée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines auparavant. Le traitement ne doit pas être réinstauré avant que la patiente ait retrouvé une mobilité normale.

• Chez les femmes sans antécédent de TEV mais dont un parent proche au premier degré a des antécédents de thrombose à un jeune âge, il est possible de proposer à la patiente un dépistage après l’avoir soigneusement avertie des limites de ce dernier (seule une proportion des anomalies thrombophiliques est identifiée lors du dépistage).

Si une anomalie thrombophilique est identifiée comme étant affiliée à une thrombose chez un membre de la famille, ou si l’anomalie est « sévère » (par ex., déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une combinaison de ces déficits) le THS est contre-indiqué.

• Il convient de tenir compte soigneusement du rapport entre bénéfice et risque de l’utilisation d’un THS chez les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique.
• Si une TEV survient après avoir commencé le traitement, le médicament doit être arrêté. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent contacter leur médecin immédiatement dès qu’elles prennent conscience d’un symptôme thromboembolique potentiel (par ex., gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (MC)
Les essais randomisés contrôlés n’apportent aucune preuve d’une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans MC ayant reçu un THS œstro-progestatif ou uniquement à base d’œstrogène.

Traitement œstro-progestatif
Le risque relatif de MC durant l’utilisation d’un THS œstro-progestatif est légèrement accru. Le risque absolu de MC de référence étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de MC dus à l’utilisation d’un traitement œstro-progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement uniquement à base d’œstrogène
Les données d’essais randomisés contrôlés n’ont mis en évidence aucune augmentation du risque de MC chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement uniquement à base d’œstrogène.

Accident vasculaire cérébral ischémique
Le traitement œstro-progestatif et le traitement uniquement à base d’œstrogène sont associés à un risque d’accident vasculaire cérébral ischémique 1,5 fois supérieur. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, le risque d’accident vasculaire cérébral de référence étant fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Anomalies de la vision
Des cas de thromboses vasculaires rétiniennes ont été signalés chez les femmes recevant des œstrogènes. Il convient d’interrompre le médicament immédiatement en attendant l’examen en cas de perte partielle ou complète soudaine de la vision ou d’apparition soudaine d’une proptose, diplopie ou migraine. Si l’examen révèle un papillœdème ou des lésions vasculaires de la rétine, les œstrogènes doivent être interrompus de manière permanente.

Elévations du taux d’ALAT
Au cours des essais cliniques menés auprès de patients traités pour des infections par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec et sans ribavirine,, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Voir rubrique 4.5.

Autres pathologies
Les œstrogènes peuvent entraîner une rétention de fluides, et les patientes présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent donc faire l’objet d’une étroite observation.

Les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement suivies durant un traitement œstrogénique de substitution ou traitement hormonal de substitution car de rares cas de d’augmentations très importantes des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été rapportés avec le traitement œstrogénique dans le cadre de cette pathologie.

Les œstrogènes augmentent le taux de la globuline liant la thyroxine (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux de PBI (taux d’iode lié aux protéines), des taux de T4 (par chromatographie sur colonne ou par dosage radio-immunologique) ou des taux de T3 (par dosage radio-immunologique). Le taux de fixation de la T3 sur résine est diminué, ce qui correspond à une augmentation du taux de TBG. Les concentrations de T4 et T3 libres ne sont pas altérées. Les autres protéines de liaison peuvent avoir des taux sériques élevés, c’est-à-dire, la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant ainsi une augmentation du taux de corticostéroïdes et stéroïdes sexuels circulants, respectivement. Les concentrations d’hormone libre ou biologiquement active restent inchangées. Les taux d’autres protéines plasmatiques peuvent augmenter (angiotensinogène/substrat de rénine, alpha-l-antitrypsine, céruléoplasmine).

L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque d’une éventuelle démence chez les femmes débutant un traitement THS œstro-progestatif continu ou un THS uniquement à base d’œstrogène, après 65 ans.

Application d’un écran solaire
En cas d’application d’un écran solaire environ une heure après l’administration de Lenzetto, l’absorption d’œstradiol peut diminuer de 10 %. Lorsqu’un écran solaire a été appliqué environ une heure avant l’administration de Lenzetto, aucun effet sur l’absorption n’a été observé (voir section 5.2).

Température élevée de la peau
L’effet d’une augmentation de la température ambiante a été étudié et une différence d’environ 10 % a été observée au niveau de l’absorption de Lenzetto. On ne pense pas que cet effet ait une importance sur le plan clinique pour l’administration quotidienne de Lenzetto (voir rubrique 5.2). Néanmoins, Lenzetto doit être utilisé avec précaution dans des conditions de températures extrêmes, comme dans un sauna ou lors d’un bain de soleil, par exemple.

Population pédiatrique

Transfert potentiel d’estradiol aux enfants

L’estradiol en spray peut être transféré accidentellement aux enfants à partir de la zone cutanée où il a été pulvérisé.

Des cas de développement de la poitrine et de masses mammaires chez des femmes prépubères, de puberté précoce, de gynécomastie et de masses mammaires chez les hommes prépubères après une exposition secondaire involontaire à l’estradiol en spray ont été signalés après la commercialisation. Dans la plupart des cas, l’affection s’est résorbée avec la suppression de l’exposition à l’estradiol.

Les patients doivent être informés :
        de ne pas laisser d'autres personnes, en particulier les enfants, être au contact avec la zone cutanée exposée et de couvrir le site d'application avec des vêtements si nécessaire. En cas de contact, la peau de l'enfant doit être lavée à l'eau et au savon dès que possible.
        de consulter un médecin en cas de signes et de symptômes (développement des seins ou autres changements sexuels) chez un enfant qui pourrait avoir été exposé accidentellement à l'estradiol en spray.

En cas de possibilité d’une exposition secondaire accidentelle au Lenzetto, le médecin doit identifier la cause du développement sexuel anormal de l’enfant. Si un développement des seins ou des changements non anticipés sont déterminés comme étant le résultat d’une exposition accidentelle au Lenzetto, le médecin doit donner des conseils à sa patiente concernant l’utilisation et la manipulation appropriées de Lenzetto en présence d’enfants. Il convient d’envisager d’arrêter d’utiliser Lenzetto si les conditions d’une utilisation sans danger ne sont pas satisfaites.

Excipient
Ce médicament contient 65,47 mg d'alcool (éthanol) par dose, équivalent à 72,74% p/v.
Cela peut provoquer une sensation de brûlure sur une peau endommagée.
Les produits à base d’alcool sont inflammables. Tenez-vous à l'écart du feu. Pendant l'utilisation de l'appareil, évitez les flammes nues, les cigarettes allumées ou l'utilisation de certains appareils chauds (par exemple, les sèche-cheveux), jusqu'à ce que le spray ait séché sur votre peau.

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par ex., phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par ex., rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs).

L’administration transdermique évite l’effet de premier passage hépatique, et par conséquent, le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L’augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Effet de THS avec des œstrogènes sur d'autres médicaments
Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes réduisent de manière significative les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises épileptiques. Bien que l'interaction possible entre le traitement hormonal de substitution et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises épileptiques chez les femmes prenant les deux médicaments simultanément.

Interactions pharmacodynamiques
Antiviraux à action directe (AAD) et médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.

Antiviraux à action directe (AAD) et médicaments contenant des oestrogènes autre que l’éthinylestradiol, tels que l’estradiol.
Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirineglécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.4).

Aucune étude d’interaction n’a été menée pour Lenzetto.

Grossesse
Lenzetto n’est pas indiqué durant la grossesse. En cas de grossesse durant le traitement par Lenzetto, le médicament doit être arrêté immédiatement.
Les résultats de la plupart des études épidémiologiques menées jusqu’à présent et pertinentes en ce qui concerne l’exposition accidentelle du fœtus à des œstrogènes, n’indiquent aucun effet tératogène ou fœtotoxique.

Allaitement
Lenzetto n’est pas indiqué durant l’allaitement.

Aucune étude portant sur les effets de Lenzetto sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée.

Aucun effet n’a été rapporté suite à l’ingestion aiguë de produits contenant d’importantes doses d’œstrogène. Un surdosage d’œstrogène peut provoquer des nausées et vomissements, une certaine tension mammaire, des étourdissements, des douleurs abdominales, somnolence et fatigue, et des saignements de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Le traitement du surdosage consiste en l’arrêt de Lenzetto et l’instauration de soins symptomatiques appropriés.

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, œstrogènes, œstrogènes naturels et semi-synthétiques, non-associés; œstradiol, Code ATC : G03CA03

Lenzetto procure un traitement œstrogénique de substitution systémique en libérant de l’œstradiol, la principale hormone œstrogénique sécrétée par les ovaires. Le principe actif, 17β-œstradiol de synthèse est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol endogène humain. Il se substitue à l’arrêt de production des œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Absorption
Lorsque Lenzetto est appliqué sur la peau, le temps moyen de séchage est de 90 sec (médiane = 67 sec).
Dans une étude portant sur plusieurs doses, des femmes ménopausées ont été traitées pendant 14 jours avec une, deux ou trois vaporisations de 90 microliter de Lenzetto sur la partie interne de l’avant-bras. Les concentrations sériques d’œstradiol ont semblé atteindre un état d’équilibre après 7 à 8 jours d’application de Lenzetto.
Suite à l’administration matinale, les taux sanguins sont restés relativement stables et dans la plage des valeurs thérapeutiques tout au long de la période de 24 heures suivant l’administration, avec des pics de concentration entre 2h00 et 6h00 du matin.

Dans une étude clinique, des femmes ménopausées ont été traités pendant 12 semaines avec une, deux ou trois vaporisations de 90 microliter de Lenzetto sur la partie interne de l’avant-bras et les taux sanguins d’œstradiol ont été mesurés aux Semaines 4, 8 et 12. L’exposition à l’œstradiol a augmenté avec l’augmentation de la dose (une, deux, trois vaporisations, respectivement) mais l’augmentation était moins que proportionnellement à la dose.
Les paramètres pharmacocinétiques pour l’œstradiol et l’estrone obtenus avec une, deux ou trois vaporisations de 90 microliter de Lenzetto, ont été examinés de manière plus approfondie dans une étude clinique et sont décrits dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques le Jour 14 (non ajustés par rapport à la référence)

Une deuxième étude pharmacocinétique a évalué les concentrations sériques d’œstradiol chez 20 femmes ménopausées traitées pendant 18 jours avec trois vaporisations de 90 microliter de Lenzetto sur la partie interne de l’avant-bras. Dans cette étude, l’application d’un écran solaire une heure avant l’application de Lenzetto n’a provoqué aucune différence significative dans l’absorption d’œstradiol. Lorsque l’écran solaire a été appliqué une heure après l’application de Lenzetto, une diminution d’environ 10 % de l’absorption d’œstradiol a été observée (voir rubrique 4.4).

Des études suggèrent que, par rapport à une application sur la surface interne de l’avant-bras, l’absorption d’œstradiol est identique lorsque Lenzetto est appliqué sur la peau de la cuisse, mais inférieure lorsque l’application s’effectue sur la peau de l’abdomen.

Transfert d’œstradiol durant l’administration de Lenzetto
Dans un essai clinique, 20 femmes ménopausées traitées avec trois vaporisations de 90 microliter de spray transdermique d’œstradiol (1,53 mg/vaporisation) sur la partie interne de leur avant-bras, une fois par jour, ont été évaluées en ce qui concerne le risque de transfert, en maintenant leur avant-bras contre la partie interne de l’avant-bras d’un homme pendant 5 minutes, une heure après le traitement. Durant l’étude clinique, aucun transfert significatif d’œstradiol n’a été observé. Aucune information concernant le transfert au cours d’une heure n’est disponible (voir rubrique 4.4).

Température élevée de la peau
Une étude de biodisponibilité a évalué l’effet de l’augmentation de la température ambiante chez 24 femmes ménopausées en bonne santé avec 2 vaporisations sur l’avant-bras. Dans cette étude, l’augmentation de la température ambiante jusqu’à 35 °C pendant 4 heures a provoqué une vitesse et un degré d’absorption comparables avec environ 10 % de différences par rapport aux données obtenues à température ambiante.

Femmes en surpoids et obèses
Pour évaluer l’influence de l’obésité sur l’absorption, une étude de biodisponibilité comparative, à dose unique a été menée. L’étude a été menée pour comparer la vitesse et le degré d’absorption d’Estradiol 1,53 mg/vaporisation (90 microliter) chez des femmes obèses et des femmes dont le poids était normal dans des conditions de températures normales après application de deux vaporisations sur l’avant-bras. Selon les estimations ponctuelles des valeurs de référence corrigées d’œstradiol non-conjugué et d’estrone non-conjugué, la vitesse et le degré d’absorption sont environ 33 à 38 % et 15 à 17 % inférieurs, alors que le pic médian d’absorption est observé 12 à 14 heures plus tôt. Pour les valeurs de référence corrigées de l’estrone total, le degré et la vitesse d’absorption sont approximativement 7 % inférieurs et approximativement 22 % supérieurs, respectivement, chez les femmes ménopausées obèses. La T_max est retardée d’environ 6 heures chez les femmes ménopausées obèses pour cet analyte.

Distribution
Les œstrogènes circulent dans le sang en étant largement liés à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et l’albumine.

Biotransformation
L’œstradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est le principal métabolite urinaire. Les œstrogènes subissent également une recirculation entéro-hépatique via la conjugaison aux sulfates et aux glucuronides dans le foie, une sécrétion biliaire des conjugués dans l’intestin, puis une hydrolyse dans l’intestin, suivie d’une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion significative d’œstrogènes circulants existe sous la forme de sulfo-conjugués, en particulier le sulfate d’estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d’une plus grande quantité d’œstrogènes activés.

Élimination
L’œstradiol, l’estrone et l’estriol sont excrétés dans les urines avec les glucuro-conjugués et sulfo-conjugués. Les concentrations sériques d’œstradiol, d’estrone et de sulfate d’estrone retournent aux niveaux de référence plus d’une semaine après l’arrêt du traitement, une fois que l’état d’équilibre a été atteint.

Les études conventionnelles des données sur la toxicité générale n’ont révélé aucun risque supplémentaire en plus de ceux déjà décrits dans le RCP. L’administration continue à long terme d’œstrogènes naturel et de synthèse chez certaines espèces animales augmente la fréquence de carcinomes du sein, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie (voir rubrique 4.4).

Les études animales portant sur l’œstradiol ou le valérate d’œstradiol ont montré des effets mortels sur l’embryon, même à des doses relativement faibles ; une malformation de l’appareil uro-génital et la féminisation de fœtus mâles.

L’octisalate est un composant inclus dans la formulation comme excipient pour améliorer la pénétration cutanée. L’octisalate est largement utilisé dans les produits dermiques commerciaux depuis de nombreuses années. Malgré l’absence de nombreuses études de toxicité formelles, il est peu probable que l’octisalate représente un danger particulier pour l’homme, car la toxicité orale aiguë de l’octisalate et sa toxicité subchronique suite à une administration par voie dermique ou orale, sont faibles. Les résultats de tests pour la photo-toxicité et la photo-allergie de contact chez l’homme, sont négatifs. De plus, les résultats de tests pour la mutagénicité, clastogénicité, photo-mutagénicité et photo-clastogénicité, à l’aide de système d’analyse par culture bactérienne et tissulaire, sont négatifs.

Il est peu probable que l’octisalate ait un effet sur la reproduction humaine ou une action cancérigène selon les études portant sur l’activité hormonale et de génotoxicité qui ont été menées et si l’on tient compte de la pénétration dermique limitée de l’octisalate, la dose relativement faible d’octisalate contenue dans le produit (8,5 %) et l’absence d’effets signalés dans le cadre de la vaste utilisation humaine dans les écrans solaires et les cosmétiques.

Evaluation du risque environnemental
Les études d’évaluation du risque pour l’environnement ont montré que l’ingrédient actif, l’œstradiol hémihydraté peut poser un risque pour l’environnement aquatique, en particulier pour les poissons.

Octisalate
Éthanol à 96 %

Sans objet.

3 ans.
À utiliser dans les 56 jours suivant la première utilisation.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
A conserver à une température ne dépassant pas 25C.
Contient de l’éthanol qui est inflammable. A conserver à l’abri des sources de chaleur et des flammes nues et d’autres sources d’inflammation.

La solution est conditionnée dans un flacon en verre équipé d’une pompe doseuse graduée. L’unité est enchâssée dans un récipient en plastique muni d’une ouverture en cloche conique qui contrôle la distance, l’angle et la zone d’application de la vaporisation de la dose calibrée.

Un récipient est rempli avec 6,5 ml de solution en spray transdermique conçu pour l’administration de 56 vaporisations après amorçage.

Présentations :
Un récipient en plastique de 6,5 ml (56 pulvérisations)
Trois récipients en plastique, 3x6,5 ml (3x56 pulvérisations)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Après l’utilisation de 56 pulvérisations, le récipient doit être jeté, même s'il reste encore de la solution dans le récipient. Le nombre de pulvérisations faites doit être marqué en utilisant le tableau sur la boîte. Étant donné qu’il est possible que les récipients vides contiennent encore du médicament résiduel, ils ne doivent pas être éliminés avec les déchets ménagers. Chaque récipient vide doit être rapporté à la pharmacie pour destruction.
Ce médicament peut poser un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

Date de première autorisation: le 29 septembre 2015
Date de renouvellement : le 7 mars 2021