Mises en garde
Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Daylette doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Daylette doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Dans les cas avérés ou suspectés de TEV ou TEA, l’utilisation du CHC doit être interrompue. Si un traitement anticoagulant est instauré, un autre mode de contraception adapté doit être débuté en raison du caractère tératogène du traitement anticoagulant (coumarines).

• Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les produits contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres produits, tels que Daylette, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre produit que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à Daylette, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime^[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de la drospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 6^[2] chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

Daylette est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :
        gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
        douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
        sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :
        apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
        toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
        douleur thoracique aiguë ;
        étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
        battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AIT). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). Daylette est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
        apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
        apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
        apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
        apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
        céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
        perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.
Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :
        douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
        sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
        sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
        transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
        faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
        battements cardiaques rapides ou irréguliers.

• Tumeurs

Certaines études épidémiologiques ont rapporté une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans), mais il n’a toujours pas été établi dans quelle mesure ce résultat peut être imputable aux effets confondants du comportement sexuel et à d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse regroupant 54 études épidémiologiques a rapporté qu’il existait un risque relatif légèrement plus élevé (RR = 1,24) de diagnostiquer un cancer du sein chez les femmes prenant un COC. L’augmentation du risque disparaît progressivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt de l’utilisation du COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les actuelles ou nouvelles utilisatrices de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n’apportent aucune preuve d’une relation de cause à effet. Il est possible que le schéma d’augmentation du risque observé soit dû à un diagnostic plus précoce de cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC, ou à une association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes ayant utilisé des COC sont en général à un stade cliniquement moins avancé que les cancers diagnostiqués chez les femmes n’ayant jamais utilisé de COC.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore, des tumeurs malignes du foie, ont été rapportées chez des utilisatrices de COC. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Il convient par conséquent d’envisager une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel en cas de douleurs sévères dans la partie supérieure de l’abdomen, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale chez les utilisatrices de COC.

Le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire diminue avec l’utilisation de COC plus fortement dosés (0,05 mg d’éthinylestradiol). Que cela s’applique également aux COC plus faiblement dosés reste à confirmer.

• Autres pathologies

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Le composant progestatif contenu dans ce produit est un antagoniste de l’aldostérone ayant des propriétés d’épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n’est attendue. Cependant, dans une étude clinique, une augmentation légère, mais non significative, des taux de potassium sérique lors de la prise de drospirénone a été observée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée et prenant en même temps des médicaments d’épargne potassique. Il est par conséquent recommandé de vérifier la kaliémie au cours du premier cycle de traitement chez les patientes présentant une insuffisance rénale avec une kaliémie avant traitement située dans la limite supérieure de référence, et notamment en cas d’utilisation concomitante de médicaments d’épargne potassique. Voir également la rubrique 4.5.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie peuvent présenter un risque accru de pancréatite en cas d’utilisation de COC.

Bien qu’une légère augmentation de la pression artérielle ait été rapportée chez de nombreuses utilisatrices de COC, des augmentations cliniquement significatives restent rares. Un arrêt immédiat de l’utilisation du COC n’est justifié que dans ces rares cas. Si, au cours de l’utilisation d’un COC dans le cas d’une hypertension préexistante, des valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou une augmentation significative de la pression artérielle ne répondent pas de façon adéquate à un traitement antihypertenseur, le COC devra être interrompu. Lorsque cela paraîtra pertinent, l’utilisation du COC pourra être reprise si des valeurs de pression artérielle normales peuvent être obtenues au moyen d’un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des troubles suivants ont été rapportées aussi bien au cours de la grossesse que lors de l’utilisation de COC, mais aucune preuve concluante d’un éventuel lien avec l’utilisation de COC n’a été établie : ictère et/ou prurit associé à une cholestase, calculs biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, perte d’audition due à une otospongiose.

.Les œstrogènes exogènes peuvent provoquer ou exacerber les symptômes de l'angiœdème héréditaire et acquis.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’arrêt des COC jusqu’à la normalisation des marqueurs de la fonction hépatique. La récidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit associé à une cholestase, survenu précédemment au cours d’une grossesse, ou de l’utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, nécessite l’arrêt des COC.

Bien que les COC puissent exercer un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, rien n’indique qu’il soit nécessaire de modifier le schéma thérapeutique des diabétiques prenant des COC faiblement dosés (contenant < 0,05 mg éthinylestradiol). Les femmes diabétiques devront cependant faire l’objet d’une surveillance étroite, notamment au début de l’utilisation du COC.

Une aggravation de la dépression endogène, de l’épilepsie, de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique a été rapportée au cours de l’utilisation de COC.

Un chloasma peut parfois survenir, en particulier chez les femmes ayant présenté un chloasma au cours de leur grossesse. Les femmes avec une prédisposition au chloasma doivent éviter toute exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets lors de l’utilisation de COC.

Consultation/examen médical
Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par Daylette, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Daylette comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l’efficacité
L’efficacité des COC peut diminuer en cas d’oubli de comprimés actifs (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux au cours de la prise de comprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Diminution du contrôle du cycle
Avec tous les COC, des saignements irréguliers (spottings ou métrorragies) peuvent survenir, notamment au cours des premiers mois d’utilisation. Par conséquent, une évaluation médicale pour des saignements irréguliers n’est pertinente qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles.

Si des saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles jusque-là réguliers, il faudra envisager des causes non hormonales, et des mesures diagnostiques appropriées sont indiquées afin d’exclure toute malignité ou grossesse. Ces mesures peuvent comprendre un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas se produire au cours de la prise des comprimés placebos. Si le COC a été pris conformément aux instructions décrites à la rubrique 4.2, il est peu probable que l’utilisatrice soit enceinte. Toutefois, si le COC n’a pas été pris conformément à ces instructions avant la première absence d’hémorragie de privation ou si deux absences d’hémorragies de privation surviennent, il conviendra d’exclure toute grossesse avant de poursuivre l’utilisation du COC.              

Excipients
Les comprimés pelliculés actifs contiennent 48,53 mg de lactose monohydraté et les comprimés inactifs contiennent 37,26 mg de lactose par comprimé pelliculé. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Les comprimés pelliculés actifs contiennent 0,07 mg de lécithine de soja par comprimé. Les personnes allergiques à l’arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.
Les comprimés pelliculés placebos contiennent le colorant « Jaune orangé FCF » (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Remarque : les informations relatives à la prescription de médicaments concomitants doivent être consultées afin d’identifier toute interaction éventuelle.

Interactions pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques chez des patientes traitées pour une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant de l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, une élévation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) a été observée de manière significativement plus fréquente chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez les patients traités par le glécaprévir/le pibrentasvir ou le sofosbuvir/le velpatasvir/le voxilaprévir, des élévations des ALAT ont aussi été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC  (voir rubrique 4.3). C’est pourquoi les utilisatrices de Daylette doivent adopter un autre mode de contraception (par ex. un contraceptif contenant uniquement un progestatif ou une méthode non hormonale) avant de commencer ces traitements combinés. Daylette peut être repris 2 semaines après l’arrêt de ces traitements combinés.

Interactions pharmacocinétiques

• Effets d’autres médicaments sur Daylette

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui
peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et donner lieu à des hémorragies
intercurrentes et/ou à un échec de la contraception.

Prise en charge
L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction
enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement,
l’induction enzymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme
Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymes doivent utiliser
temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou une autre forme de contraception. La
méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les
28 jours suivant son arrêt. Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de
la prise des comprimés actives de la plaquette de COC en cours, les comprimés placebo doivent être jetés et la plaquette suivante doit être directement entamer.

Traitement à long terme
Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.
Substances augmentant la clairance des COC (réduction de l’efficacité des COC suite à l’induction
enzymatique), p. ex. :
Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine, médicaments pour traiter
l’infection à VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine,
oxcarbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericum
perforatum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :
En cas d'administration concomitante avec les COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la
protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les
associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations
plasmatiques d’oestrogènes ou de progestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer
cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments concomitants utilisés pour le traitement de
l’infection à VIH-VHC doivent donc être consultées afin d’identifier les éventuelles interactions et de
s’informer des recommandations s’y rapportant. En cas de doute, les femmes recevant un traitement
par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse doivent
utiliser une méthode contraceptive barrière supplémentaire.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :
La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène et/ou du progestatif.

Dans une étude en administration répétée d’une association de drospirénone (3 mg/jour) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), l’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 qu’est le kétoconazole pendant 10 jours a entraîné une augmentation de l’ASC_(0-24 h) d’un facteur 2,7 pour la drospirénone et d’un facteur 1,4 pour l’éthinylestradiol.

Il a été montré que des doses d’étoricoxib allant de 60 à 120 mg/jour augmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol d’un facteur allant de 1,4 à 1,6, respectivement, lorsqu’elles sont prises en concomitance avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

• Effet de Daylette sur d’autres médicaments

Les COC peuvent avoir un effet sur le métabolisme de certaines autres substances actives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter (par ex. pour la ciclosporine), soit diminuer (par ex. pour la lamotrigine).

Des études d’inhibition in vitro et des études d’interaction in vivo réalisées chez des femmes volontaires prenant de l’oméprazole, de la simvastatine et du midazolam comme substrat marqueur, ont montré qu’une interaction cliniquement significative de la drospirénone à des doses de 3 mg avec le métabolisme, médié par le cytochrome P450, d’autres substances actives était peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, ce qui entraîne une augmentation faible (p. ex. théophylline) ou modérée (p. ex. tizanidine) de leur concentration sérique.

• Autres formes d’interactions

Chez les patientes ne présentant pas d’insuffisance rénale, l’utilisation concomitante de drospirénone avec un IEC ou un AINS n’a pas montré d’effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l’utilisation concomitante de Daylette avec des antagonistes de l’aldostérone ou des diurétiques d’épargne potassique n’a pas été étudiée. Dans ce cas, il conviendra de vérifier la kaliémie au cours du premier cycle de traitement. Voir également rubrique 4.4.

• Examens biologiques

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certaines analyses de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines (porteuses), par ex. la globuline liant les corticostéroïdes (CBG) et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique et ceux de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites des valeurs normales de laboratoire. En raison de sa légère activité antiminéralocorticoïde, la drospirénone entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique et de l’aldostérone plasmatique.              

Grossesse
Daylette n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de survenue d’une grossesse au cours de l’utilisation de Daylette, le traitement devra être immédiatement interrompu. Des études épidémiologiques de grande ampleur n’ont pas révélé de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d’effet tératogène lorsqu’un COC avait été pris par inadvertance au cours de la grossesse.

Les études chez l’animal ont montré la présence d’effets indésirables au cours de la grossesse et de l’allaitement (voir rubrique 5.3). Compte tenu de ces données chez l’animal, des effets indésirables dus à l’action hormonale des principes actifs ne peuvent être exclus. Cependant, l’expérience générale de l’utilisation des COC pendant la grossesse n’a pas fourni d’élément indiquant de réels effets indésirables chez l’homme.

Les données disponibles concernant l’utilisation de drospirénone/éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de tirer des conclusions sur d’éventuels effets néfastes de drospirénone/éthinylestradiol sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. A ce jour, aucune donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Daylette (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement
Les COC peuvent avoir une influence sur l’allaitement car ils peuvent réduire la quantité et modifier la composition du lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de COC n’est pas recommandée avant que la mère qui allaite ait complètement sevré son enfant. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait lors de l’utilisation de COC. Ces quantités peuvent avoir des répercussions sur l’enfant.

Fertilité
Daylette est indiqué dans la prévention de la grossesse. Pour plus d’informations concernant le retour à la fertilité, voir la rubrique 5.1.

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée. Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les utilisatrices de COC.

Il n’y a pas encore aucune expérience de surdosage avec Daylette. Compte tenu de l’expérience générale de l’utilisation des contraceptifs oraux combinés, les symptômes susceptibles d’apparaître dans le cas d’un surdosage de comprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et hémorragie de privation. Les hémorragies de privation peuvent même survenir chez les filles avant leur ménarche, si elles prennent le médicament par accident. Il n’existe pas d’antidote et le traitement subséquent doit être purement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, Progestatifs et œstrogènes, associations fixes
Code ATC : G03AA12

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,41 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % : 0,85). Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,80 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % : 1,30).

Mécanisme d’action
L’effet contraceptif de Daylette repose sur l’interaction de différents facteurs, les plus importants étant l’inhibition de l’ovulation et les modifications de l’endomètre.

Dans une étude d’inhibition de l’ovulation réalisée sur 3 cycles comparant la prise de l’association
drospirénone 3 mg/éthinylestradiol 0,020 mg sur 24 jours et sur 21 jours, le schéma sur 24 jours était associé à une meilleure inhibition du développement folliculaire. Après des erreurs de prise
volontairement introduites au cours du troisième cycle de traitement, il a été observé une reprise de
l’activité ovarienne dont des ovulations, survenant chez une plus grande proportion de femmes ayant
suivi le schéma sur 21 jours comparé au schéma de prise sur 24 jours. Durant le cycle suivant l’arrêt
du traitement, l’activité ovarienne est revenue à un niveau comparable à celui observé avant le
traitement chez 91,8% des femmes qui ont suivi le schéma de prise sur 24 jours.

Daylette est un contraceptif oral combiné associant l’éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, la drospirénone possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité antiminéralocorticoïde. Elle n’a aucune activité oestrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde, ce qui donne à la drospirénone un profil pharmacologique proche de celui de l’hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que les légères propriétés antiminéralocorticoïdes de drospirénone/éthinylestradiol entraînent un effet antiminéralocorticoïde modéré.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été menées pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’utilisation combinée de drospirénone et éthinylestradiol chez des femmes ayant une acné vulgaire modérée.

Après six mois de traitement, comparé au placebo, drospirénone/éthinylestradiol a montré une réduction plus importante, statistiquement significative, de 15,6 % (49,3 % contre 33,7 %) du nombre de lésions inflammatoires, 18,5 % (40,6 % contre 22,1 %) de lésions non inflammatoires et 16,5 % (44,6 % contre 28,1 %) du nombre total de lésions. De plus, le pourcentage de femmes ayant présenté un score « exempt » ou « pratiquement exempt » selon l’échelle globale d’évaluation par l’investigateur ISGA (Investigator’s Static Global Assessment) était plus élevé, 11,8% (18,6% contre 6,8 %).

• Drospirénone

Absorption
Administrée par voie orale, l’absorption de la drospirénone est rapide et presque complète. Les concentrations sériques maximales de la substance active d’environ 38 ng/mL sont atteintes 1 à 2 heures après une prise unique. La biodisponibilité se situe entre 76 et 85 %. La prise concomitante d’aliments n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Distribution
Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l’albumine sérique, mais pas à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) ni à la globuline liant les corticostéroïdes (CBG). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L’augmentation de la SHBG induite par l’éthinylestradiol n’influence pas la liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 L/kg.

Biotransformation
La drospirénone subit une métabolisation intense après administration orale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de la drospirénone, formée par l’ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone, formé par réduction et sulfatation ultérieure. La drospirénone subit également un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber faiblement à modérément les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

Elimination
La vitesse de clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ± 0,2 mL/min/kg. La drospirénone n’est excrétée sous forme inchangée qu’à l’état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport d’excrétion de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l’excrétion urinaire et fécale des métabolites est d’environ 40 h. 

Conditions à l’état d’équilibre
Au cours d’un cycle de traitement, les concentrations sériques maximales à l’état d’équilibre de la drospirénone d’environ 70 ng/mL sont atteintes au bout d’environ 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s’accumulent selon un facteur d’environ 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l’intervalle entre les doses.

Populations particulières

Effet sur l’insuffisance rénale
Chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr : 50-80 mL/min), les concentrations sériques de drospirénone à l’état d’équilibre sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale. Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr : 30-50 mL/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale. Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Le traitement par drospirénone n’a montré aucun effet cliniquement significatif sur la kaliémie.

Effet sur l’insuffisance hépatique
Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d’environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. La diminution observée de la clairance de la drospirénone chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée ne s’est pas traduite par une différence apparente en termes de concentrations sériques de potassium. Même en cas de diabète et de traitement concomitant par la spironolactone (deux facteurs pouvant prédisposer un patient à une hyperkaliémie), aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n’a été observée. Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques
Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone ou de l’éthinylestradiol n’a été observée entre les femmes japonaises et les femmes caucasiennes.

• Ethinylestradiol

Absorption
Administrée par voie orale, l’absorption de l’éthinylestradiol est rapide et complète. Les concentrations sériques maximales d’environ 33 pg/mL sont atteintes 1 à 2 heures après une prise unique par voie orale. En raison de la conjugaison présystémique et du métabolisme de premier passage, la biodisponibilité absolue est d’environ 60 %. La prise concomitante de nourriture a entraîné une diminution de la biodisponibilité de l’éthinylestradiol chez environ 25 % des sujets étudiés, mais aucune modification n’a été observée chez les autres sujets étudiés.

Distribution
Les concentrations sériques de l’éthinylestradiol diminuent en deux phases ; la phase de disposition terminale se caractérise par une demi-vie d’environ 24 heures. L’éthinylestradiol est fortement lié à l’albumine sérique, mais de manière non spécifique (environ 98,5 %) et induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de CBG. Un volume de distribution apparent est d’environ 5 L/kg.

Biotransformation
L’éthinylestradiol est sujet à un métabolisme intestinal et hépatique de premier passage important. L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique mais un grand nombre de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés, et ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La vitesse de clairance métabolique de l’éthinylestradiol est d’environ 5 mL/min/kg.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoenzymes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur basé sur le mécanisme des isoenzymes CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2.

Elimination
L’éthinylestradiol n’est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l’éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d’excrétion rénale biliaire de 4:6. La demi-vie d’excrétion des métabolites est d’environ 1 jour.

Conditions à l’état d’équilibre
L’état d’équilibre est atteint au cours de la seconde moitié d’un cycle de traitement et les concentrations sériques d’éthinylestradiol s’accumulent selon un facteur d’environ 2,0 à 2,3.

Chez les animaux de laboratoire, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestradiol se sont limités à ceux associés à l’action pharmacologique reconnue. En particulier, les études de toxicité sur la reproduction ont montré des effets embryotoxiques et foetotoxiques considérés comme spécifiques à l’espèce animale. A des expositions dépassant celles des utilisatrices de drospirénone/éthinylestradiol, des effets sur la différenciation sexuelle ont été observés chez les fœtus du rat mais pas du singe.              

Noyau du comprimé (actif) :
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Amidon de maïs prégélatinisé
Macrogol copolymère greffé d’alcool polyvinylique
Stéarate de magnésium

Pelliculage (comprimé actif) :
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Macrogol 3350
Lécithine (de soja)

Noyau du comprimé (placebo) :
Cellulose microcristalline
Lactose
Amidon de maïs prégélatinisé
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre

Pelliculage (placebo) :
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Carmin d’indigo (E132)
Jaune de quinoléine (E104)
Oxyde de fer noir (E172)
Jaune orangé FCF (E110)

Sans objet.

2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l'abri de la lumière.

Daylette 0,02 mg/3 mg comprimés pelliculés (24 comprimés pelliculés actifs et 4 comprimés pelliculés placebos) est conditionné sous plaquettes (incolores et transparentes) en PVC/PE/PVDC-Aluminium. Les plaquettes sont emballées dans des boîtes en carton, avec une notice pour la patiente, un étui de rangement et des étiquettes hebdomadaires.

Tailles des conditionnements :
1 × (24+4) comprimés pelliculés
3 × (24+4) comprimés pelliculés
6 × (24+4) comprimés pelliculés
13 ×(24+4) comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 29/02/2012
Date de renouvellement de l’autorisation : 28/01/2016