Le traitement par le méthylphénidate n’est pas indiqué chez tous les enfants atteints de TDAH et la décision d’utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicité des symptômes de l’enfant en tenant compte de son âge.

Utilisation à long terme (plus de 12 mois) chez l’enfant et l’adolescent

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long terme du méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées. Il n’est pas nécessaire ni souhaitable, que la durée du traitement médicamenteux soit indéfinie. Le traitement est habituellement interrompu pendant ou après la puberté. Les patients traités par méthylphénidate à long terme (c’est-à-dire plus de 12 mois) devront être surveillés attentivement conformément aux recommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4, relatives à l’état cardiovasculaire, la croissance, l’appétit, l’apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l’aggravation de troubles psychiatriques préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l’objet d’une surveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative : tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété, dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité, retrait et persévération excessive.

Le médecin qui décide d’utiliser le méthylphénidate pendant des périodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteint de TDAH devra réévaluer périodiquement l’utilité du traitement sur une période prolongée pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l’absence de celui-ci. Il est recommandé d’interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d’évaluer l’état de l’enfant (de préférence pendant les vacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir à l’arrêt du traitement, qu’il soit temporaire ou définitif.

Utilisation chez l’adulte

L’utilisation de méthylphénidate n’est pas autorisée chez l’adulte atteint de TDAH. La sécurité et l’efficacité du méthylphénidate n’ont pas été établies dans cette classe d’âge.

Utilisation chez le sujet âgé

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cette classe d’âge.

Utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de 6 ans. Sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cette classe d’âge.

Etat cardiovasculaire

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagé devront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y compris des antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d’arythmie maligne) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin de rechercher la présence d’une cardiopathie. Un examen cardiaque spécialisé devra ensuite être réalisé si les résultats initiaux font suspecter une cardiopathie ou de tels antécédents. Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques à l’effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateur d’une pathologie cardiaque.

L’analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chez l’enfant ou l’adolescent atteint de TDAH, a montré que les patients traités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications des pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mmHg au repos par comparaison au groupe contrôle. Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l’enfant et l’adolescent ne sont pas connues, mais la possibilité de complications cliniques résultant des effets observés lors des études cliniques ne peut être exclue. La prudence est indiquée lors du traitement des patients chez lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptible d’aggraver une pathologie sous-jacente. Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement par méthylphénidate.

L’état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pression artérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les 6 mois.

L’administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans certains cas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l’obtention d’un avis d’un spécialiste en cardiologie pédiatrique (voir rubrique 4.3 « Contre-indications »).

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques sévères

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’utilisation de stimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dont certains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d’autres problèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaques sévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, les psychostimulants ne sont pas recommandés chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres problèmes cardiaques sévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effets sympathomimétiques des psychostimulants.

Mésusage et événements cardiovasculaires

Le mésusage des psychostimulants du système nerveux central peut être associé à une mort subite ou à d’autres événements indésirables cardiovasculaires sévères.

Affections vasculaires cérébrales

Voir rubrique 4.3 pour les affections vasculaires cérébrales qui constituent une contre‑indication au traitement par le méthylphénidate. Les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires (par ex. antécédents de maladie cardiovasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle) devront être surveillés à chaque visite après l’instauration du traitement à la recherche de signes et symptômes neurologiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique très rare due à l’exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuves suggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et la survenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d’un problème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une forte suspicion, peut permettre l’arrêt rapide du méthylphénidate et l’instauration d’un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc être envisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d’un traitement par méthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure : céphalées sévères, engourdissement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de la vision, de la parole, du langage ou de la mémoire.

Le traitement par le méthylphénidate n’est pas contre-indiqué chez les patients atteints d’hémiplégie cérébrale infantile.

Troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH et doivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. En cas d’apparition de symptômes psychiatriques ou d’exacerbation de troubles psychiatriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administré à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques pour le patient.

La survenue ou l’aggravation de troubles psychiatriques doivent être surveillées à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite. L’arrêt du traitement peut alors être approprié.

Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenter une aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles, auditives) ou maniaques peuvent survenir après administrations de méthylphénidate aux doses usuelles chez des enfants et des adolescents sans antécédents de maladie psychotique ou de manie. En cas d’apparition de symptômes psychotiques ou maniaques, le rôle possible du méthylphénidate doit être envisagé et l’arrêt du traitement peut être approprié.

Agressivité ou comportement hostile

L’administration de psychostimulants peut provoquer l’apparition ou l’aggravation d’une agressivité ou d’un comportement hostile. Les patients traités par méthylphénidate devront être surveillés étroitement au début du traitement, à chaque ajustement de doses, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravation d’un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer la nécessité d’ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant un changement dans leur comportement, en gardant à l’esprit qu’il peut être approprié d’augmenter ou diminuer la posologie. Une interruption du traitement peut être envisagée.

Tendances suicidaires

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours du traitement devront être immédiatement examinés par leur médecin. L’aggravation d’une affection psychiatrique sous-jacente devra être prise en considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénidate devra être envisagé. Le traitement d’une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alors d’envisager l’arrêt du traitement par méthylphénidate.

Tics

Le méthylphénidate peut provoquer l’apparition ou une aggravation de tics moteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsi qu’un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette devront être réalisées chez l’enfant avant l’administration de méthylphénidate. L’apparition ou l’aggravation des tics devra être surveillée régulièrement au cours du traitement par méthylphénidate. La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Anxiété, agitation ou tension psychique

Le méthylphénidate est associé à une aggravation de symptômes préexistants d’anxiété, d’agitation ou de tension psychique. Une évaluation clinique de l’anxiété, l’agitation ou de la tension psychique devra être réalisée avant l’administration de méthylphénidate. Une surveillance régulière de la survenue ou de l’aggravation de ces symptômes au cours du traitement devra être réalisée en évaluant les patients à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Formes de trouble bipolaire

Lors de l’utilisation de méthylphénidate pour le traitement d’un TDAH, une attention particulière devra être portée chez les patients présentant un trouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type I non traité ou d’autres formes de troubles bipolaires), en raison de la survenue possible d’un épisode mixte ou d’un épisode maniaque chez ces patients. Avant d’initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentant des symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afin de déterminer s’ils présentent un risque de trouble bipolaire. Ce dépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression. Il est essentiel d’effectuer un suivi étroit et continu de ces patients (voir ci-dessus « Troubles psychiatriques » et rubrique 4.2). L’apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Croissance

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors de l’administration sur une période prolongée de méthylphénidate chez l’enfant.

A ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poids définitifs de l’enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.

Au cours du traitement par méthylphénidate, la croissance devra être surveillée : la taille, le poids et l’appétit de l’enfant doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenue à jour. Il pourra être nécessaire d’interrompre le traitement chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues.

Convulsions

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez les patients ayant présenté des anomalies de l’EEG en l’absence de convulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions ni anomalies de l’EEG En cas d’augmentation de la fréquence des convulsions ou d’apparition de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra être arrêté.

Priapisme

Des cas d’érections prolongées et douloureuses ont été rapportés avec des médicaments contenant le méthylphénidate, principalement en association avec une modification du schéma thérapeutique du méthylphénidate. En cas d’apparition d’érections maintenues ou fréquentes et douloureuses, les patients doivent consulter immédiatement un médecin.

Abus, mésusage et usage détourné

Le risque d’usage détourné, de mésusage ou d’abus de méthylphénidate doit être étroitement surveillé.

Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez les patients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l’alcool en raison du risque d’abus, de mésusage, ou d’usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troubles comportementaux d’intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d’une utilisation abusive par voie parentérale.

L’âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d’une substance (tels qu’un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de la conduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu’un abus de substances antérieur ou actuel par le patient doivent être pris en compte avant de décider l’initiation d’un traitement d’un TDAH. Il est recommandé d’être prudent chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceux ayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l’alcool, en raison d’une augmentation possible des doses par les patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d’usage médicamenteux abusif, l’utilisation du méthylphénidate et d’autres psychostimulants peut ne pas être adaptée, un traitement par un médicament non stimulant devra alors être envisagé.

Sevrage

Il est indispensable de surveiller attentivement le patient pendant l’arrêt du traitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. Un suivi prolongé pourra s’avérer nécessaire chez certains patients.

Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d’un sevrage pour utilisation abusive de méthylphénidate, en raison d’un risque d’apparition d’une dépression sévère.

Augmentation de la pression intra-oculaire et glaucome

Des cas d’augmentation de la pression intra-oculaire (PIO) et de glaucome (incluant des glaucomes à angle ouvert et des glaucomes à angle fermé) associés à un traitement par méthylphénidate ont été signalés (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés qu’ils doivent contacter leur médecin dans le cas de la survenue de symptômes évocateurs d’une augmentation de la PIO ou d’un glaucome. Un ophtalmologue doit être consulté et l’interruption du méthylphénidate doit être envisagée si la PIO augmente (voir rubrique 4.3). Une surveillance ophtalmologique des patients avec des antécédents d’augmentation de la PIO est recommandée.

Fatigue

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d’états de fatigue normaux.

Excipients

Ce produit contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrose/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Choix de la formulation de méthylphénidate

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénidate devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choix dépendra de la durée de l’effet souhaitée.

Contrôle anti-dopage

Le méthylphénidate peut donner des résultats faussement positifs lors de la recherche d’amphétamines, notamment avec les immunoessais.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Surveillance hématologique

La tolérance à long terme du méthylphénidate n’est pas totalement connue. Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie, thrombocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Interaction pharmacocinétique

L’effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante n’est pas connu. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’association de méthylphénidate avec d’autres médicaments, notamment avec les médicaments à faible marge thérapeutique.

Le cytochrome P450 n’intervient pas de façon cliniquement significative dans le métabolisme du méthylphénidate. Une modification significative de la pharmacocinétique du méthylphénidate par l’administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs du cytochrome P450 n’est pas attendue. Inversement, les énantiomères d- et l- du méthylphénidate n’inhibent pas de façon significative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des antiépileptiques (par ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés. A l’initiation ou à l’arrêt du traitement par le méthylphénidate, il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments associés et de doser leurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulants coumariniques, le temps de coagulation).

Interactions pharmacodynamiques

Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension.

Utilisation concomitante de médicaments augmentant la tension artérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidate et recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voir également les rubriques sur les affections cardiovasculaires et vasculaires cérébrales de la rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidate est contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au cours des 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la MAO (voir rubrique 4.3 « Contre‑indications »).

Consommation d’alcool

L’alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé aux patients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement.

Utilisation d’agents anesthésiques halogénés

Il existe un risque de poussée hypertensive peropératoire. En cas d’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne devra pas être administré le jour de l’intervention.

Utilisation d’agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex. clonidine)

Des événements indésirables sévères, comprenant des cas de mort subite, ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de clonidine. La sécurité d’emploi du méthylphénidate en association avec la clonidine ou avec d’autres agonistes alpha-2-adrénergiques centraux n’a pas été évaluée de manière systématique.

Utilisation en association avec des médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l’administration de méthylphénidate en association avec des médicaments dopaminergiques, y compris les antipsychotiques. Le méthylphénidate augmente principalement les taux extracellulaires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).

Grossesse

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large population d’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomalies congénitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentation de la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatif ajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 - 1,6), correspondant à trois enfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour 1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre de grossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment des tachycardies et des détresses respiratoires foetales, ont été rapportés dans le cadre des notifications spontanées.

Les études chez l’animal n’ont mis en évidence une toxicité du méthylphénidate sur la reproduction qu’à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

L’administration de méthylphénidate pendant la grossesse n’est pas recommandée sauf si le médecin considère que le retard de l’instauration du traitement représente un risque supérieur pour la grossesse.

Allaitement

Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait d’une mère traitée par méthylphénidate.

Le cas d’un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffre indéterminé) pendant la période d’exposition au méthylphénidate a été rapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids puis en a repris après l’interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pour l’enfant allaité ne peut donc être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Equasym XR en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Le méthylphénidate peut provoquer des sensations vertigineuses, de la somnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultés d’accommodation, une diplopie ou une vision floue. Il peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis, qu’en cas de survenue, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Le retard de libération du méthylphénidate à partir de formulations à durée d’action prolongée devra être pris en compte lors du traitement d’un surdosage.

Signes et symptômes

L’intoxication aigüe par le méthylphénidate est due principalement à l’hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique, et peut se traduire par : vomissements, agitation, tremblements, hyper-réflexivité, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, psychose, transpiration, réactions vasomotrices, céphalée, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase et sécheresse des muqueuses.

Traitement

II n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de méthylphénidate.

Le traitement consiste en la mise en œuvre des mesures de soutien des fonctions vitales appropriées.

Le patient devra être surveillé afin qu’il ne s’inflige pas de blessures et afin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraver l’hyperstimulation déjà existante. Si la symptomatologie n’est pas trop grave et que le patient est conscient, on pourra évacuer le contenu du l’estomac a l’aide de manœuvres émétiques ou d’un lavage gastrique. Avant de procéder à un lavage gastrique, il est nécessaire de contrôler l’agitation et les convulsions le cas échéant et de protéger les voies aériennes. Les autres mesures de détoxication intestinale consistent à administrer du charbon activé et un purgatif. En cas d’intoxication sévère, on administrera une benzodiazépine après en avoir évalué soigneusement le dosage, avant de procéder au lavage gastrique.

Des soins intensifs doivent être mis en œuvre pour maintenir une circulation et des échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes de refroidissement peuvent être nécessaires en cas d’hyperthermie.

L’efficacité de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse extracorporelle n’a pas été établie lors d’un surdosage en méthylphénidate.

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, psychostimulants et agents utilisés pour les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité et nootropes, sympathomimétiques d’action centrale, code ATC : N06BA04

Mécanisme d’action

Equasym XR est un stimulant modéré du système nerveux central (SNC) ; ses effets mentaux sont plus proéminents que ses effets sur les activités motrices. Son mode d’action chez l’homme n’est pas complètement élucidé ; ses effets seraient dus à une stimulation corticale, et éventuellement à une stimulation du système réticulé activateur.

Dans une étude pivot, sur 327 patients randomisés, 318 patients âgés de 6 à 12 ans ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Les résultats sur le critère principal d’efficacité (score sur l’échelle IOWA Conners) évalué par les professeurs pendant la journée scolaire sont les suivants ; analyse per protocole (279 patients traités pendant 21 jours).

Contrairement aux résultats obtenus sur le critère principal d’efficacité, les résultats sur le critère secondaire (score IOWA Conners évalué par les parents) montrent des différences entre le groupe traité par Equasym XR et le groupe traité par la formulation à libération immédiate de méthylphénidate. Ces différences proviennent d’évaluations réalisées plus tard dans la soirée, indiquant ainsi une perte d’efficacité d’Equasym XR en fin de journée par rapport à une formulation à libération immédiate de méthylphénidate administrée deux fois par jour (voir également les rubriques 5.2, Propriétés pharmacocinétiques et 4.2, Posologie et mode d’administration).

Le mécanisme par lequel Equasym XR exerce ses effets comportementaux et mentaux chez l’enfant n’est pas clairement établi ; il n’y a également aucune donnée concluante montrant que ces effets sont reliés à l’état du SNC. Le méthylphénidate bloquerait la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmenterait la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal. Equasym XR est un mélange racémique des isomères d- et l-thréo du méthylphénidate. L’isomère-d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère-l.

Absorption

Equasym XR présente un profil plasmatique comportant deux phases de libération du principe actif avec une pente initiale ascendante abrupte comparable à celle obtenue avec un comprimé à libération immédiate de méthylphénidate, puis une seconde augmentation des concentrations plasmatiques environ trois heures plus tard, suivie par une diminution progressive des concentrations.

Un pic de concentrations plasmatiques d’environ 40 nmol/litre (11 ng/ml) est atteint, en moyenne, 1 à 2 heures après l’administration de 0,30 mg/kg. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales présentent une importante variabilité interindividuelle.

Après 1,5 heure, les concentrations plasmatiques étaient comprises entre 3,2 et 13,3 ng/ml avec une moyenne de 7,7 ng/ml. La seconde phase de libération a donné un second pic observé chez la plupart des sujets 4,5 heures après l’administration, et le pic des concentrations plasmatiques était de 4,9 à 15,5 ng/ml (moyenne de 8,2 ng/ml). L’administration d’une formulation à libération prolongée au petit déjeuner à la place de 2 comprimés de méthylphénidate à libération immédiate (petit déjeuner et déjeuner) peut réduire les fluctuations entre les concentrations plasmatiques à la vallée (avant le déjeuner) et au pic (après le déjeuner) et les concentrations plasmatiques sont ainsi plus faibles en fin de journée scolaire. Les données cliniques suggèrent que le profil pharmacocinétique d’Equasym XR conduit, chez certains enfants, à des effets différents de ceux obtenus avec une formulation à libération immédiate conventionnelle sur le comportement et sur le contrôle des symptômes au cours de la journée. Notamment, une diminution du contrôle des symptômes de l’enfant peut être observée en fin d’après-midi et en début de soirée (voir rubrique 5.1 « Propriétés pharmacodynamiques »). Ces différences doivent être prises en compte au moment de l’évaluation des besoins individuels du patient.

L’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique ainsi que la concentration plasmatique maximale sont proportionnelles à la dose.

Effets des aliments

La consommation d’aliments riches en graisses retarde l’absorption (T_max) d’une heure environ, augmente la concentration maximale (C_max) d’environ 30 % et la quantité absorbée (ASC) d’environ 17 %.

Administration du contenu de la gélule

Les C_max, T_max et ASC du contenu de la gélule d’Equasym XR sont comparables (bioéquivalents) à ceux de la gélule intacte. Equasym XR peut donc être administré soit sous forme de gélule intacte, soit après ouverture et son contenu avalé sans être mâché, immédiatement après dispersion dans de la compote de pommes ou dans tout autre aliment semi‑solide similaire.

Age

La pharmacocinétique d’Equasym XR n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de 7 ans.

Biodisponibilité systémique

En raison d’un métabolisme de premier passage important, sa biodisponibilité est d’environ 30 % (11-51 %) de la dose.

Distribution

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le taux de liaison du méthylphénidate et de ses métabolites aux protéines plasmatiques est faible (10-33 %). Le volume de distribution apparent calculé est de 13,1 litres/kg.

Elimination

La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures et la clairance systémique moyenne calculée est de 10 litres/h/kg.

78 à 97 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites en 48 à 96 heures.

La majeure partie de la dose est excrétée dans l’urine sous forme d’acide 2-phényl-2-pipéridyl acétique (APPA, 60 – 86 %).

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat pendant toute leur vie ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiques uniquement chez les souris mâles. L’extrapolation de ces résultats à l’espèce humaine n’est pas connue.

Le méthylphénidate n’a pas modifié les fonctions de reproduction, ni la fertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la dose recommandée en clinique.

Grossesse – développement embryonnaire et fœtal

Le méthylphénidate n’est pas considéré comme étant tératogène chez le rat et le lapin. Une toxicité fœtale (c’est-à-dire perte totale de la portée) et maternelle a été rapportée chez le rat à doses maternotoxiques.

Contenu de la gélule

Sphères de sucre (Saccharose, Fécule de maïs)
Povidone K29 à K32.
Opadry Clair YS-1-7006 (hypromellose, macrogol 400 et macrogol 8000)
Dispersion aqueuse d’éthylcellulose
Sébaçate de dibutyle

Enveloppe de la gélule

Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Pour les gélules de 10 mg uniquement : indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172)
Pour les gélules de 20 mg uniquement : indigotine (E132)
Pour les gélules de 30 mg uniquement : indigotine (E132), oxyde de fer rouge (E172)
Pour les gélules de 40 mg uniquement : oxyde de fer jaune (E172)
Pour les gélules de 50 mg uniquement : indigotine (E132), oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression blanche (gélules de 10, 20, 30 et 50 mg uniquement)

Shellac
Propylèneglycol
Hydroxyde de sodium
Povidone K16
Dioxyde de titane (E171)

Encre d’impression noire

Shellac vernie à 45 % (estérifiée à 20 %) dans éthanol
Propylèneglycol
Hydroxyde d’ammonium 28 %
Oxyde de fer noir.

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Plaquette transparente ou opaque (PVC/Aclar) composée d’une feuille en aluminium et d’un scellage vinyle.

Présentations pour 10, 20, 30 mg
 10 gélules à libération modifiée
 28 gélules à libération modifiée
 30 gélules à libération modifiée
 60 gélules à libération modifiée
 100 gélules à libération modifiée (uniquement pour les gélules de 10 et 20 mg)

Présentations pour 40, 50, 60 mg
 28 gélules à libération modifiée
 30 gélules à libération modifiée

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation :
10 mg, 20 mg,30 mg : 09 juillet 2012
40 mg, 50 mg, 60 mg : 23 mai 2013
Date de dernier renouvellement :
10 mg, 20 mg,30 mg : 12 janvier 2018
40 mg, 50 mg, 60 mg : 12 janvier 2018