Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), Xigduo doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de Xigduo et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome
d’encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux
(MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n’est pas
recommandée en raison du risque d’exacerbation de l’acidose lactique et de complications
neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie.

En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan
diagnostique doit être réalisé rapidement.

Insuffisance rénale
L'efficacité hypoglycémiante de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale et est réduite chez les patients avec un DFG < 45 mL/min et est vraisemblablement absente chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).

La metformine est excrétée par le rein et l'insuffisance rénale modérée à sévère augmente le risque d'acidose lactique (voir rubrique 4.4). La fonction rénale doit être évaluée avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez les sujets âgés. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.

Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique et/ou d’hypotension
En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, ce qui pourrait être à l’origine de la baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir rubrique 5.1). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies très élevées.

Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients sous traitement anti‑hypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.

En cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique (par exemple : une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de l’état d’hydratation (par exemple : examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par ce médicament est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu’à correction de la déplétion (voir rubrique 4.8).

Acidocétose diabétique
De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas ayant conduit à la mise en jeu du pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du co‑transporteur de sodium‑glucose de type 2 (SGLT2), y compris avec la dapagliflozine. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était de présentation atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dL). Il n’est pas connu si l’ACD est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées de dapagliflozine.

Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment de la glycémie.

Pour les patients chez qui une acidocétose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par dapagliflozine doit être immédiatement arrêté.

Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par la dapagliflozine ne peut être repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient.

Avant d’initier la dapagliflozine, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Une acidocétose prolongée et une glucosurie prolongée ont été observées avec la dapagliflozine. Après l’arrêt de la dapagliflozine, l’acidocétose peut persister plus longtemps que ne le laisse supposer la demi-vie plasmatique (voir rubrique 5.2). Les périodes prolongées d’acidocétose peuvent être liées à des facteurs indépendants de la dapagliflozine, tels qu’une carence en insuline.

Les patients qui peuvent être à risque accru d’ACD incluent les patients avec une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (i.e. les patients avec un diabète de type 2 avec peu de peptides C ou un diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline sont réduites et les patients avec des besoins accrus en insuline en raison d’une affection médicale aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 devront être utilisés avec prudence chez ces patients.

La reprise d’un traitement par inhibiteurs du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d’ACD sous traitement par inhibiteurs du SGLT2 n’est pas recommandée sauf si un autre facteur déclenchant est identifié et corrigé.

La tolérance et l’efficacité de Xigduo chez les patients présentant un diabète de type 1 n’ont pas été établies et Xigduo ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1. Dans les études portant sur le diabète de type 1, l’ACD a été rapportée fréquemment.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2 (voir rubrique 4.8). Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.

Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Xigduo doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.

Infections des voies urinaires
L’excrétion urinaire de glucose peut être associée à un risque accru d’infection des voies urinaires ; une interruption temporaire du traitement doit donc être envisagée lors du traitement d’une pyélonéphrite ou d’un sepsis urinaire.

Sujets âgés (≥ 65 ans)
Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d’être traités par des diurétiques.

Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités par des médicaments anti‑hypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (ARA II). Les mêmes recommandations que celles pour la fonction rénale s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Insuffisance cardiaque
L’expérience avec la dapagliflozine chez des patients de classe New York Heart Association (NYHA) IV est limitée.

Augmentation de l’hématocrite
Une augmentation de l’hématocrite a été observée lors du traitement par dapagliflozine (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une élévation prononcée de l’hématocrite doivent être surveillés et la recherche d’une maladie hématologique sous-jacente doit être explorée.

Amputations des membres inférieurs
Une augmentation des cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans des études cliniques à long terme en cours avec un autre inhibiteur de SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds.

Bilan urinaire
En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant ce médicament auront un test de glucose urinaire positif.

Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. Xigduo doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Interventions chirurgicales
Xigduo doit être interrompu au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé
Ce médicament contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, précédemment bien contrôlé par celui-ci, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les investigations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, en cas d’indication clinique, le pH sanguin, les taux de lactates, de pyruvates et de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, le traitement doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.

Diminution/carence en vitamine B₁₂
La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B₁₂. Le risque de faibles taux de vitamine B₁₂ augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus pour provoquer une carence en vitamine B₁₂. En cas de suspicion de carence en vitamine B₁₂ (par exemple en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B₁₂ doivent être contrôlés. Une surveillance périodique de la vitamine B₁₂ pourrait être nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B₁₂. Le traitement avec de la metformine doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est toléré et non contre-indiqué et un traitement correctif approprié de la carence en vitamine B₁₂ doit être fourni conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L'administration conjointe de plusieurs doses de dapagliflozine et de metformine n'altère pas de manière significative la pharmacocinétique de la dapagliflozine ou de la metformine chez les sujets en bonne santé.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour Xigduo. Les affirmations suivantes reflètent les informations disponibles sur les substances actives de chacun des médicaments.

Dapagliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
Ce médicament peut majorer l’effet diurétique des thiazides et des diurétiques de l’anse et peut augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir rubrique 4.4).

Insuline et sécrétagogues d’insuline
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la dapagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l’UDP glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9).

Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ainsi, ce médicament ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.

Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
Les études d’interaction, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’est pas modifiée par la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.

Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et substances métabolisantes), une baisse de 22 % de l’exposition systémique à la dapagliflozine (ASC) a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d’autres inducteurs (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital) n’est attendu.

Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l’acide méfénamique (un inhibiteur de UGT1A9), une augmentation de 55 % de l’exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Effet de la dapagliflozine sur les autres médicaments
La dapagliflozine peut augmenter l'excrétion rénale du lithium et entraîner une diminution des taux sanguins de lithium. La concentration sérique de lithium doit être plus fréquemment contrôlée après l'instauration de la dapagliflozine. Le patient doit être orienté vers le médecin à l’origine de la prescription de lithium pour la surveillance des concentrations sériques de lithium.

Lors d’études d’interactions, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains, la dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P‑gp) ou de la warfarine (S‑warfarine, un substrat du CYP2C9), ou les effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l’ASC de la simvastatine et de 31 % de l’ASC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n’est pas considérée cliniquement significative.

Interférence avec le test 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
L’évaluation du contrôle glycémique par le test 1,5-AG n’est pas recommandée étant donné que les mesures du 1,5-AG sont non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients prenant des inhibiteurs du SGLT2. L’utilisation de méthodes alternatives pour l'évaluation du contrôle glycémique est conseillée.

Population pédiatrique
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Metformine
Associations non recommandées
Les substances cationiques, éliminées par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine), peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 % et la C_max de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle glycémique, d'adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante de médicaments cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.

Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique en raison de la présence de metformine, une des substances actives de ce médicament (voir rubrique 4.4). La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.

Produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. Xigduo doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Associations nécessitant des précautions d'emploi
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta‑2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'anti‑hyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et à son arrêt.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Insuline et sécrétagogues d’insuline
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la metformine (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Grossesse
Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de Xigduo ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat traité par la dapagliflozine ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des données limitées issues de l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’indiquent pas une augmentation du risque de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Si la patiente souhaite être enceinte, et au cours de la grossesse, il est recommandé que le diabète ne soit pas traité par ce produit, mais l’insuline sera utilisée pour maintenir le taux de glycémie aussi proche que possible de la normale afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à des taux de glycémie anormaux.

Allaitement
On ne sait pas si ce médicament ou la dapagliflozine (et/ou ses métabolites) sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiquement induits dans le cadre de l’allaitement (voir rubrique 5.3). La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau‑né/nourrisson ne peut être exclu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Fertilité
L’effet de ce médicament ou de la dapagliflozine sur la fertilité n’a pas été étudié chez les humains. La dapagliflozine n’a entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose testée. En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Xigduo n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation conjointe de ce médicament avec d’autres anti-hyperglycémiants connus pour provoquer une hypoglycémie.

L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée. La méthode la plus efficace d'élimination de la metformine et du lactate est l'hémodialyse.

Dapaglifozine
La dapagliflozine n’a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques jusqu’à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ces sujets présentaient des taux de glucose détectables dans l’urine pendant une durée dose‑dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans cas de déshydratation, d’hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. L’incidence d’hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu’à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l’incidence d’hypoglycémie était légèrement plus élevée qu’avec le placebo et n’était pas dose‑dépendante. Le taux d’évènements indésirables incluant la déshydratation ou l’hypotension étaient comparable au placebo, et aucune modification dose‑dépendante cliniquement significative n’a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être administré en fonction de l’état clinique du patient.

Metformine
Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent provoquer une acidose lactique. L’acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD15

Mécanisme d'action
Xigduo associe deux médicaments anti‑hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents et complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la dapagliflozine, un SGLT2, et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.

Dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (K_i : 0,55 nM), sélectif et réversible de SGLT2.

L’inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal avec une réduction concomitante de la réabsorption du sodium favorisant l’excrétion urinaire du glucose et la diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente donc l’apport de sodium au niveau du tubule distal, ce qui augmente le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et réduire la pression intra-glomérulaire. Ceci, combiné à une diurèse osmotique, entraîne une réduction de la surcharge volumique, une diminution de la pression artérielle et une réduction de la précharge et de la postcharge, et devrait conduire à des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque et de la fonction diastolique, et préserver la fonction rénale. Les bénéfices cardiaques et rénaux de la dapagliflozine ne dépendent pas uniquement de l'effet hypoglycémiant. Les autres effets comprennent une augmentation de l'hématocrite et une réduction du poids corporel.

La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. De ce fait, chez les sujets ayant une glycémie normale, la dapagliflozine a une faible propension à provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine n’affecte pas la production endogène normale du glucose en réponse à l’hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l’action de l’insuline. Une amélioration du modèle d’homéostasie pour l’évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée dans les études cliniques avec la dapagliflozine.

Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l’absorption du glucose.

Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets anti‑hyperglycémiants, par diminution des glycémies basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par trois mécanismes :

• en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ;
• en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation périphérique du glucose et l'utilisation au niveau du muscle ;
• en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène‑synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT‑1 et GLUT‑4).

Effets pharmacodynamiques
Dapagliflozine
Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l’urine ont été observées chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l’urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg de la dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des sujets atteints de diabète de type 2. Des signes d’excrétion durable du glucose ont été constatés chez des sujets atteints de diabète de type 2 et ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.

Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu’une augmentation du volume urinaire chez les sujets présentant un diabète de type 2. L’augmentation du volume urinaire chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par la dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s’élevait à environ 375 mL/jour. L’augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l’excrétion urinaire du sodium, elle‑même non liée à une modification des concentrations de sodium sériques.

L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. A 24 semaines, les diminutions des concentrations sériques d’acide urique étaient comprises entre ‑48,3 et ‑18,3 micromoles/l (de ‑0,87 à ‑0,33 mg/dL).

La pharmacodynamique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'inhibition à l’équilibre de la réabsorption rénale du glucose et le volume d'excrétion urinaire du glucose sur une période de 24 heures étaient identiques pour les deux posologies.

Metformine
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine a été associée soit à une stabilisation du poids corporel soit à une perte de poids modeste.

Efficacité et sécurité cliniques
L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction conjointe de la morbi-mortalité cardiovasculaire font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

L'administration conjointe de dapagliflozine et de metformine a été étudiée chez les sujets atteints de diabète de type 2, insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et l’exercice physique seul, et chez les sujets insuffisamment contrôlés sous metformine seule ou en association avec un inhibiteur DPP-4 (sitagliptine), un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Le traitement par dapagliflozine et metformine à toutes les doses a donné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du taux d’HbA1c et de glycémie à jeun (GàJ) par rapport au contrôle. Les effets glycémiques pertinents d'un point de vue clinique se sont poursuivis lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 104 semaines. Les diminutions du taux d’HbA1c ont été observées dans l'ensemble des sous-groupes incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la durée de la maladie et l'indice de masse corporelle initial (IMC). En outre, à la semaine 24, des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives des variations moyennes par rapport au poids initial ont été constatées chez les sujets recevant un traitement combiné par dapagliflozine et metformine par rapport au groupe témoin. La perte de poids s'est maintenue lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 208 semaines. De plus, le traitement par la dapagliflozine deux fois par jour associé à la metformine s'est avéré efficace et sûr chez les sujets atteints de diabète de type 2. Par ailleurs, deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des patients présentant un diabète de type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlés.

Dans l’étude DECLARE, la dapagliflozine en association au traitement standard a réduit les événements cardiovasculaires et rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2.

Contrôle glycémique
Associations avec d’autres médicaments
Lors d’une étude de non‑infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des périodes d’extension de 52 semaines et de 104 semaines), la dapagliflozine 10 mg a été évalué en association à la metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la metformine chez des sujets dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non‑infériorité (Tableau 3). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était respectivement de ‑0,32 % pour la dapagliflozine et de ‑0,14 % pour le glipizide. A la semaine 208, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était respectivement de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le glipizide Aux semaines 52, 104 et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un évènement hypoglycémique s’est avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 % respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %, 47,0 % et 50,0 % respectivement). La proportion de sujets restés dans l’étude aux semaines 104 et 208 était de 56,2 % et 39,7 % pour le groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe traité par le glipizide.

Tableau 3. Résultats à la semaine 52 (LOCF^a) d’une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine

L’utilisation de la dapagliflozine en association à la metformine seule, ou à la metformine en association à la sitagliptine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (en complément ou non d’un hypoglycémiant oral, incluant la metformine) a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableaux 4, 5 et 6). La dapagliflozine 5 mg deux fois par jour a entraîné une baisse statistiquement significative du taux d’HbA1c à 16 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableau 4).

Les diminutions de l’HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en association. Pour l’étude en association à la metformine, les diminutions de l’HbA1c ont été maintenues jusqu’à la semaine 102 (les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient respectivement de ‑0,78 % et 0,02 %) A la semaine 48, pour la metformine en association à la sitagliptine, les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de –0,44 % et 0,15 % respectivement. A la semaine 104 pour l’insuline (associée ou non à d’autres hypoglycémiants oraux, incluant la metformine), les variations moyennes ajustées de l’Hb1Ac par rapport à la valeur initiale étaient diminuées de ‑0,71 % et ‑0,06 %, respectivement, pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d’insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le groupe placebo, il y a eu une augmentation de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La proportion de sujets restés dans l’étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg et 54,8 % pour le groupe placebo.

Lors d'une analyse distincte de sujets sous insuline et metformine, des diminutions similaires du taux d’HbA1c à celles constatées chez la population totale participant à l'étude ont été observées chez les sujets traités par la dapagliflozine associée à de l'insuline et à la metformine. A la semaine 24, la variation du taux d’HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine et l’insuline associées à la metformine était de -0,93 %.

Tableau 4. Résultats des études contrôlées versus placebo (LOCF^a) jusqu'à 24 semaines de dapagliflozine administrée en complément de la metformine ou de metformine et de sitagliptine

¹Metformine ≥ 1 500 mg/jour ; ²Sitagliptine 100 mg/jour.
^aMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final (avant intervention si les sujets ont nécessité une intervention).
^bÉtude de 16 semaines contrôlée versus placebo.
^cL'ensemble des sujets randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l’étude en double aveugle pendant la période à court terme.
^dMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
^*Valeur p < 0,0001 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral.
^**Valeur p < 0,05 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral.
^***Le pourcentage de variation du poids a été analysé en tant que principal critère d'évaluation secondaire (p < 0,0001) ; la variation absolue du poids (en kg) a été analysée avec une valeur p nominale (p < 0,0001).

Tableau 5. Résultats d’une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines portant sur la dapagliflozine en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant

Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d’une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l’insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral, y compris la metformine)

En association avec la metformine chez les patients naïfs
Un total de 1236 patients naïfs de traitement présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 12%) ont participé à deux études contrôlées avec comparateur actif d’une durée de 24 semaines afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la dapagliflozine (5 mg ou 10 mg) en association avec la metformine chez les patients naïfs versus chaque médicament pris individuellement.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association avec la metformine (jusqu’à 2 000 mg par jour) a montré des améliorations significatives de l’HbA1c en comparaison avec le traitement par des médicaments pris individuellement (Tableau 7) et a conduit à des réductions plus importantes de la GàJ (comparé aux médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparé à la metformine).

Tableau 7. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d’une étude contrôlée d’une association thérapeutique de dapagliflozine et de metformine chez des patients naïfs

Association thérapeutique avec l’exénatide à libération prolongée
Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l’association de dapagliflozine et d’exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été comparée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée seule chez des sujets présentant une glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %). Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté des réductions supérieures de l’HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la dapagliflozine seule ou à l’exénatide à libération prolongée seule (Tableau 8).

Tableau 8. Résultats d’un essai de 28 semaines comparant l’association de dapagliflozine et d’exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).

Glycémie à jeun
Le traitement par la dapagliflozine en association avec la metformine seule (dapagliflozine 10 mg une fois/jour ou dapagliflozine 5 mg 2 fois/jour) ou la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la GàJ (‑1,90 à ‑1,20 mmol/l [‑34,2 à ‑21,7 mg/dL]) par rapport au placebo (‑0,58 à 0,18 mmol/l [‑10,4 à 3,3 mg/dL]) à la semaine 16 (5 mg 2 fois/jour) ou à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s’est maintenu dans les études prolongées jusqu’à la semaine 104.

Le traitement par l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a entraîné des réductions plus importantes de la GàJ à la semaine 28 : ‑3,66 mmol/l (‑65,8 mg/dL), en comparaison à ‑2,73 mmol/l (‑49,2 mg/dL) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à ‑2,54 mmol/l (‑45,8 mg/dL) pour l’exénatide seule (p < 0,001).

Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m², un traitement par dapagliflozine a montré des réductions de la GàJ à la semaine 24 de -1,19 mmol/L (‑21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (‑4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001).

Glycémie postprandiale
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine avec metformine a entraîné des diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues jusqu’à la semaine 48.

L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en comparaison à chaque substance seule.

Poids corporel
La dapagliflozine en association à la metformine seule ou à la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (avec ou sans ajout de médicaments oraux abaissant la glycémie, y compris la metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 4, 5 et 6). Ces effets ont été maintenus lors des essais à long terme. A la semaine 48, la différence entre la dapagliflozine en association à la metformine plus la sitagliptine comparée au placebo était de –2,07 kg. A la semaine 102, la différence entre la dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou associée à l’insuline, était, respectivement, de –2,14 et –2,88 kg.

Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine versus un comparateur actif, la dapagliflozine a entraîné comparativement au glipizide un changement statistiquement significatif du poids corporel de –4,65 kg à 52 semaines (p < 0,0001, tableau 3) qui était maintenue à 104 et 208 semaines (–5,06 kg et –4,38 kg respectivement).

L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a démontré une réduction significativement plus importante du poids en comparaison à chaque substance seule (Tableau 8).

Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l’absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine versus l’association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et de la masse grasse mesurée par DXA plutôt qu’une perte de tissu maigre ou qu’une perte hydrique sous dapagliflozine. Le traitement par dapagliflozine 10 mg et metformine a révélé une diminution numérique du tissu adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d’une sous‑étude d’imagerie par résonance magnétique.

Pression artérielle
Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de ‑3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de ‑1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus ‑0,5 mmHg pour la pression artérielle systolique et ‑0,5 mmHg pour la pression artérielle diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Des diminutions similaires ont été observées jusqu’à 104 semaines.

Le traitement avec l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la pression artérielle systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (‑1,8 mmHg, p < 0,05) ou à celle avec l’exénatide à libération prolongée seule (-1,2±0,8 mmHg, p < 0,01).

Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d’un traitement antérieur régulier par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement antihypertenseur additionnel dans l’autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par placebo. Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement antidiabétique habituel a entraîné une amélioration de l’HbA1c et une diminution de la pression artérielle systolique, corrigée par rapport à la diminution due à la prise d’un placebo, respectivement de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.

Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m², un traitement par dapagliflozine a montré une réduction de la pression artérielle systolique en position assise à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport à une réduction de ‑1,7 mmHg pour le placebo (p < 0,05).

Patients présentant un taux d’HbA1c initial ≥ 9 %
Dans une analyse prédéterminée de sujets présentant un taux d’HbA1c initial ≥ 9,0 %, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a permis d'obtenir une diminution statistiquement significative du taux d’HbA1c à la semaine 24 lorsque celui-ci était administré en complément de la metformine (ajustement de la variation moyenne par rapport à la valeur initiale : -1,32 % et -0,53 % pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement).

Contrôle glycémique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée IRC 3A (DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m²)

L’efficacité de la dapagliflozine a fait l’objet d’une évaluation au cours d’une étude spécifique chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m² et présentant une glycémie insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis des diminutions de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 9).

Tableau 9. Résultats à la semaine 24 d’une étude contrôlée comparant la dapagliflozine au placebo chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m²

Effets cardiovasculaire et rénal
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer l’effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le médicament était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète de type 2 et soit au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge ≥55 ans chez les hommes ou ≥60 ans chez les femmes et au moins une des caractéristiques suivantes : dyslipidémie, hypertension ou tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.

Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie et 10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis pendant une durée médiane de 4,2 ans.

L’âge moyen des patients dans l’étude était de 63,9 ans, et 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 % avaient un diabète depuis ≤5 ans, et l’ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen d’HbA1c était de 8,3 % et l’IMC moyen était de 32,1 kg/m².

À l’inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen était de 85,2 mL/min/1,73 m², 7,4 % des patients avaient un DFGe <60 mL/min/1,73 m² et 30,3 % des patients avaient une micro- ou une macroalbuminurie (rapport albuminurie/créatininurie [RAC] ≥30 à ≤300 mg/g ou >300 mg/g, respectivement).

La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l’inclusion, incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).

Les critères d’évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d’évaluation secondaires étaient un critère d’évaluation composite rénal et un critère de mortalité toutes causes confondues.

Événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE)
La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatéral <0,001).

Insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire
La dapagliflozine 10 mg a démontré une supériorité versus placebo concernant la prévention pour le composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire » (Figure 1). L’effet était particulièrement porté par l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence au niveau des décès cardiovasculaires (Figure 2).

Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l’inclusion, et il était cohérent dans tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l’âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe) et de la région.

Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.

Les résultats des critères d’évaluation des critères principaux et secondaires se trouvent au niveau de la figure 2. La supériorité de la dapagliflozine sur le placebo n’a pas été démontrée pour le MACE (p=0,172). Le critère composite rénal et le critère mortalité toutes causes n’ont, de ce fait, pas pu être testés dans le processus de confirmation.

Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères principaux composites d’évaluation et leurs composantes, et les critères d’évaluation secondaires et leurs composantes

Le critère d’évaluation composite rénal est défini comme une diminution prolongée confirmée ≥40 % du DFGe jusqu’à un DFGe <60 mL/min/1,73 m² et/ou une insuffisance rénale terminale (dialyse ≥90 jours ou transplantation rénale, DFGe prolongée confirmée <15 mL/min/1,73 m²) et/ou un décès rénal ou cardiovasculaire.
Les valeurs de p sont bilatérales. Les valeurs de p pour les critères d’évaluation secondaires et les composantes individuelles sont nominales.
Le délai de survenue du premier événement a été analysé dans un modèle des risques proportionnels de Cox. Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et n’équivaut pas au nombre d’événements du critère d’évaluation composite.
IC = intervalle de confiance.

Néphropathie
La dapagliflozine a réduit l’incidence des événements du critère composite « diminution confirmée prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence entre les groupes était portée par la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution prolongée du DFGe, l’insuffisance rénale terminale et le décès de cause rénale (Figure 2).

Le hazard ratio pour le délai de survenue d’une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versus placebo.

De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d’albuminurie persistante (hazard ratio 0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87] et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie (hazard ratio 1,82 [IC 95 % 1,51 ; 2,20] par rapport au placebo.

Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

• une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années‑patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années‑patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années‑patients) (p = 0,0034) ;
• une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1000 années‑patients, régime seul : 12,7 événements pour 1000 années‑patients (p = 0,017) ;
• une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1000 années‑patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour 1000 années‑patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline : 18,9 événements pour 1000 années‑patients (p = 0,021) ;
• une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine : 11 événements pour 1000 années‑patients, régime seul : 18 événements pour 1000 années‑patients (p= 0,01).

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Xigduo dans le traitement du diabète de type 2 dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les comprimés combinés de Xigduo sont considérés comme bioéquivalents à l'administration conjointe de doses correspondantes de dapagliflozine et de chlorhydrate de metformine administrées ensemble sous la forme de comprimés distincts.

La pharmacocinétique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'administration de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour a donné des expositions globales (ASC_ss) similaires sur une durée de 24 heures au 10 mg de dapagliflozine administré une fois par jour. Comme prévu, la dapagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour, par rapport aux 10 mg de dapagliflozine une fois par jour, donnait des concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine plus basses (C_max) et des concentrations plasmatiques minimales de dapagliflozine plus élevées (C_min).

Interaction alimentaire
L'administration de ce médicament chez des volontaires en bonne santé après un repas à forte teneur lipidique a démontré la même exposition pour la dapagliflozine et la metformine qu'à jeun. Le repas a provoqué un retard de 1 à 2 heures du pic de concentration et une diminution de la concentration plasmatique maximale de 29 % de dapagliflozine et de 17 % de metformine. Ces variations ne sont pas considérées comme étant significatives d'un point de vue clinique.

Population pédiatrique
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée au sein de la population pédiatrique.

Les affirmations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chaque substance active de ce médicament.

Dapagliflozine
Absorption
La dapagliflozine était rapidement bien absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (C_max) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs C_max et ASC_τ à l’état d’équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de 158 ng/mL et 628 ng h/mL. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg est de 78 %.

Distribution
La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée dans diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 litres.

Biotransformation
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3‑O‑glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3‑O‑glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants. La formation du 3‑O‑glucuronide de dapagliflozine est médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de clairance mineure chez l’homme.

Elimination
La demi‑vie plasmatique terminale moyenne (t_1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d’une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains. La clairance systémique totale moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse était de 207 mL/min. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés via l’excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d’une dose de 50 mg de [¹⁴C]‑dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l’urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme de molécule initiale.

Linéarité
L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.

Populations spécifiques
Insuffisance rénale
A l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant 7 jours), les sujets atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L’excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les sujets atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la dapagliflozine n’est pas connu.

Insuffisance hépatique
Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child‑Pugh A et B), les valeurs C_max et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement supérieures de 12 % et 36 %, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child‑Pugh C), les valeurs C_max et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins sains.

Sujets âgés (≥ 65 ans)
Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise en évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes pour conclure sur l’exposition des patients de plus de 70 ans.

Sexe
L’ASC_ee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes.

Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne, d’origine afro‑américaine ou d’origine asiatique en matière d’exposition systémique.

Poids corporel
L’exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (glucosurie) chez les enfants âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2 étaient similaires à celles observées chez les adultes atteints de diabète de type 2.

Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, le T_max est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces était de 20 % à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 μg/mL. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de metformine n'ont pas excédé 5 µg/mL, même aux posologies maximales.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (V_d) moyen est compris entre 63 et 276 L.

Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Elimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi‑vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

Populations spéciales
Insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'une réduction de la fonction rénale (selon la clairance mesurée de la créatinine), la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale diminue proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une hausse du taux de metformine dans le plasma.

Administration conjointe de la dapagliflozine et de la metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les affirmations suivantes reflètent les données de sécurité préclinique de chaque substance active de Xigduo.

Dapagliflozine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. La dapagliflozine n’a pas induit de tumeurs que ce soit chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans.

Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l’exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la descendance.

Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l’objet d’une administration directe de dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux de dose. L’exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥ 15 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose‑dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.

Lors d’une étude distincte du développement pré et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l’allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l’exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose‑dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des doses ≥ 15 mg/kg/jour. Elle était associée à une exposition ≥ 29 fois, par rapport aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme. La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d’appétit temporaires. La dose sans effet nocif observé (NOEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure à la valeur obtenue à la dose maximale recommandée chez l’homme.

Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryo‑fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases majeures de l’organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme. Chez les rats, la dapagliflozine ne s’est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu’à 1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme.

Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Noyau du comprimé
Hydroxypropylcellulose (E463)
Cellulose microcristalline (E460(i))
Stéarate de magnésium (E470b)
Glycolate d'amidon sodique de type A

Pelliculage
Xigduo 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique (E1203)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)

Xigduo 5 mg/ 1 000mg, comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique (E1203)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette PVC/PCTFE/Alu.

Conditionnements
14, 28, 56 et 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées.
60 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes unitaires pré-découpées.
Conditionnement multiple de 196 (2 conditionnements de 98) comprimés pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 28 Septembre 2018