La péthidine ne doit pas être utilisée pour le traitement de la douleur chronique.
La péthidine peut être utilisée uniquement pour le traitement des épisodes de douleur aiguë, modérée à forte, afin d’éviter des effets secondaires indésirables par l’accumulation du métabolite norpéthidine (voir rubrique 4.1).

La prudence est de rigueur:

• En cas d’hypothyroïdie, d’insuffisance corticosurrénale, d’insuffisance réspiratoire et en cas de choc (la péthidine peut accentuer les symptômes et l’évolution de ces affections).
• En cas d’hypertrophie prostatique (la péthidine risque d’aggraver la rétention urinaire liée aux troubles utéro-prostatiques).
• En cas de tachycardie supraventriculaire (effet vagolytique possible).
• En cas d’insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients âgés à cause d’une possible accumulation de la péthidine ou de ses métabolites actifs (voir rubrique 4.2).
• En cas d’administration concomitante d’autres médicaments à effet dépresseur sur le SNC (interactions graves et même mortelles possibles – voir rubrique 4.5).
• Chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme chronique et de dépendance à d’autres drogues (prédisposition plus importante à la dépendance).

La péthidine est un stupéfiant pouvant entraîner une toxicomanie : dépendance physique et psychique ainsi que tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrations répétées ou d’administration de fortes doses.
Les symptômes de la dépendance physique peuvent être : agitation, congestion nasale, larmoiement, troubles du sommeil, douleurs abdominales et musculaires sévères, nausées, vomissements, respiration rapide et rythme cardiaque accéléré. Une réduction graduelle du médicament aide à réduire les réactions de sevrage.
Pour éviter le sevrage ainsi que la toxicité du métabolite actif de la péthidine (la norpéthidine), il est conseillé d’utiliser la dose analgésique efficace la plus faible possible pendant une période la plus courte possible et éviter d’utiliser le médicament dans le traitement des douleurs chroniques.
Lors de l’utilisation de la forme parentérale, il convient d’avoir à disposition un antagoniste de la morphine et un antiépileptique.

Risques liés à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés : l’utilisation concomitante de PETHISOM et de sédatifs, tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés, peut entraîner la sédation, la dépression respiratoire, le coma et le décès. Ces risques imposent de réserver la prescription concomitante de ces sédatifs aux patients pour lesquels il n’existe aucune autre option thérapeutique. S’il est décidé de prescrire PETHISOM de façon concomitante avec des sédatifs, il convient de limiter la dose efficace et la durée du traitement au minimum nécessaire.
Les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Certains effets indésirables sont plus prononcés après

• Une injection intraveineuse, comme la dépression respiratoire, les troubles du SNC, l’hypotension chez les personnes âgées et les effets vagotropes (voir rubrique 4.8).
• Une injection sous-cutanée, comme la nécrose tissulaire (voir rubrique 4.8).

Syndrome sérotoninergique
En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la péthidine ne doit pas être utilisée en association avec des médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque PETHISOM est administré en même temps que les produits suivants :

• De l’alcool et autres substances dépressives centrales (anesthésiques, antipsychotiques, anxiolytiques, hypnotiques) : ils peuvent renforcer l’action dépressive sur le système nerveux central (risque majoré de dépression respiratoire, sédation renforcée).

• Des phénothiazines : l’utilisation de péthidine en association avec des phénothiazines a donné lieu à une hypotension sévère et peut allonger la dépression respiratoire consécutive à l’administration de péthidine.
• Des barbituriques : on peut s’attendre à ce que les analgésiques morphiniques et les barbituriques aient des effets dépresseurs cumulatifs sur le système nerveux central. La sédation prolongée sous péthidine en présence de phénobarbital a également été attribuée à l’induction de la N-déméthylation de la péthidine, ce qui entraîne une formation accrue de norpéthidine, un métabolite potentiellement neurotoxique.
• Des sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés : l’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs, tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés, augmente les risques de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison des effets dépresseurs additifs sur le SNC. Il convient de limiter les doses et la durée de l’utilisation concomitante (voir rubrique 4.4).
• Des IMAO : des réactions très sévères, y compris le coma, la dépression respiratoire sévère, la cyanose et l’hypotension ont été observées chez les patients sous IMAO (entre autres moclobémide et sélégiline) à qui on a administré de la péthidine. Des cas d’irritabilité fortement augmentée, de convulsions, de tachycardie, d’hyperpyrexie et d’hypertension ont également été rapportés. La péthidine ne peut pas être administrée à des patients sous IMAO ou chez qui l’administration d’IMAO a été arrêtée moins de 14 jours plus tôt (voir rubrique 4.3.)
• Du ritonavir : les taux plasmatiques de norpéthidine sont augmentés par l’administration de ritonavir, avec un risque consécutif de toxicité; leur utilisation simultanée doit être évitée.
• De la phénytoïne : le métabolisme hépatique de la péthidine semble renforcé par la phénytoïne; leur utilisation combinée s’est soldée par une diminution de la demi-vie et de la biodisponibilité chez les sujets sains; les taux sanguins de norpéthidine étaient augmentés.
• Les médicaments morphiniques à action agoniste-antagoniste (des dérivés de la pentazocine et de la buprénorphine) : ils peuvent affaiblir l’action de la péthidine à cause d’une liaison compétitive au niveau des récepteurs opioïdes et en cas de dépendance physique, ils peuvent créer des symptômes de sevrage.
• De la cimétidine : augmente la toxicité de la péthidine en diminuant son métabolisme, ce qui peut se manifester par une dépression respiratoire, une dépression du SNC et une hypotension.
• Médicaments sérotoninergiques : des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients utilisant de la péthidine en concomitance avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine noradrénaline (IRSN), et avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.4).

Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de la péthidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'administration de péthidine en fin de grossesse, lorsqu'elle est administrée au cours du travail, diminue significativement le rythme cardiaque fœtal et est susceptible d'entraîner une dépression respiratoire et des troubles de la succion chez le nouveau-né (voir rubrique 4.8). De plus, la péthidine est métabolisée en norpéthidine, métabolite actif qui s'accumule chez le fœtus en raison d'une longue demi-vie. Le retentissement néonatal porte sur les fonctions neurocomportementales et dépend de la dose totale reçue et de l'intervalle injection-naissance.
En conséquence :

• L'utilisation de la péthidine est déconseillée pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.
• L’utilisation de la péthidine est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement
La péthidine passe dans le lait maternel. Quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons après ingestion de dérivés de la morphine à doses supra-thérapeutiques par les mères.
En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles.

Même lorsqu’on utilise PETHISOM selon les prescriptions, une baisse de la vigilance et des vertiges peuvent survenir à un point tel que le patient n'est plus apte à prendre part à la circulation ni à utiliser des machines. La consommation d'alcool peut encore renforcer cet effet.

Symptômes
Troubles de la vision, sécheresse buccale, tachycardie, vertiges, ébriété avec mydriase, augmentation de la température corporelle, fibrillation musculaire, hypotension suivie d’une dépression respiratoire, anesthésie, perte de conscience brutale.
Un surdosage sévère par voie IV peut provoquer une apnée, un collapsus circulatoire et la mort.

Traitement
Dépression respiratoire : antagonistes spécifiques de la morphine (par ex. naloxone, à répéter si nécessaire). Libérer ou maintenir les voies respiratoires libres (décubitus latéral, aspiration, intubation, etc...).
Eventuellement, pratiquer la respiration artificielle.
Les substances suivantes ne peuvent pas être utilisées : alcool, barbituriques, dérivés de la phénothiazine, scopolamine.

Mesures en cas de choc anaphylactique :
Dès les premiers signes (sueurs, nausées, cyanose), interrompre l'injection, laisser l’aiguille en place, ou chercher un accès veineux. En plus des mesures d’urgence habituelles, allonger le patient avec les jambes surélevées et dégager et maintenir libres les voies respiratoires.

Traitement médicamenteux d'urgence :
Injecter de l’épinéphrine (adrénaline) lentement par voie IV.
Contrôler le pouls et la tension sanguine, en étant attentif aux éventuels troubles du rythme. Si nécessaire, répéter l’injection d’épinéphrine. Ensuite, injecter des glucocorticoïdes par voie IV, par ex. de la méthylprednisolone. Répéter si nécessaire.
Ensuite, rétablir la volémie au moyen de substituts plasmatiques, d’albumine humaine ou d’une solution à base d’électrolytes.

Autres mesures thérapeutiques :
Respiration artificielle, oxygénothérapie, antihistaminiques.

Classe pharmacothérapeutique : Analgésique opioïde
Code ATC: N02AB02
PETHISOM EST SOUMIS A LA REGLEMENTATION DES STUPEFIANTS.

La péthidine est un analgésique central de type morphinique. La péthidine s'oppose à la neurotransmission des messages nociceptifs et modifie la réaction psychique du malade à la douleur. L'action analgésique de la péthidine, est cinq à dix fois plus faible que celle de la morphine (60 à 80mg correspondent à 10mg de morphine). Elle a un effet dépresseur sur la respiration, antagonisé par l'administration de naloxone.
La norpéthidine, principal métabolite actif de la péthidine, est deux fois moins analgésique et est convulsivante.

Absorption
La péthidine est bien absorbée par toutes les voies d'administration recommandées.

Distribution
Selon la dose, l'analgésie se maintient pendant 2 à 4 heures. Le pic plasmatique est atteint 15 minutes après une injection intramusculaire. Après l'administration sous-cutanée de 50 à 75 mg de péthidine, on observe des taux plasmatiques de 200 à 400 ng/ml après une heure.
La péthidine se lie aux protéines plasmatiques dans la proportion de 60%.
Sa demi-vie plasmatique est de 3 à 4 heures.
Sa distribution est rapide dans les tissus les plus vascularisés (t½ vie ≃7,6 min). Le volume de distribution est compris entre 2,8 et 4,7 l/kg.

Biotransformation
La péthidine est métabolisée dans le foie par hydrolyse en acide péthidinique ou par déméthylation en norpéthidine et hydrolyse en acide norpéthidinique, suivie d'une conjugaison avec l'acide glucuronique. Environ 1/3 de la péthidine administrée peut être retrouvée dans les urines sous forme de dérivés N-déméthylés. L'accumulation de norpéthidine peut entraîner une toxicité.
Le t½ de la norpéthidine est estimé atteindre 20 heures.

Elimination
L'élimination de la péthidine, de la norpéthidine et de leurs métabolites est rénale. Pour la péthidine, la demi-vie d'élimination est de 3,6 heures et pour la norpéthidine de 8 heures.
L'excrétion de la péthidine et de la norpéthidine est augmentée par l'acidification de l'urine et réduite par l'alcalinisation de l'urine.
L'élimination de ces composés est plus lente chez le sujet cirrhotique comme chez l'insuffisant rénal. L'excrétion de la norpéthidine est retardée chez l'insuffisant rénal.

Populations particulières
La demi-vie de la péthidine peut atteindre 7 à 11 heures en cas de cirrhose ou d’hépatite virale active à cause de l’altération du métabolisme médicamenteux au niveau du foie. Ce qui pourrait accroître le risque de toxicité cumulative en raison d’une élimination plus lente du métabolite (voir rubrique 4.2).

La liaison de la péthidine aux protéines plasmatiques est plus faible en cas de maladies rénales. Elle peut être d’environ 31,8% en cas d’anurie. Aussi, une élimination plus lente du métabolite norpéthidine a été rapportée. Ce qui peut provoquer son accumulation et causer des effets secondaires graves (par ex. crises convulsives) (voir rubrique 4.2).

La péthidine traverse la barrière placentaire et passe aussi dans le lait maternel.
Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique mesurée est de 6,5 à 39 heures, soit 2 à 7 fois plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 4.6).

Il n’y a pas de données non-cliniques relevantes pour le prescripteur autres que celles déjà mentionnées dans la notice scientifique.

Eau pour préparations injectables.

Ne pas mélanger PETHISOM avec l’aminophylline, les sels sodiques d’amylobarbital, l’héparine, la méthicilline, le pentobarbital, le phénobarbital, la phénytoïne, la sulfadiazine, le thiopental, le bicarbonate, l’iodure de sodium, le sulfate de morphine, le sulphafurazole et la diéthanolamine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou solvants à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Avant ouverture de l’ampoule
5 ans.

Après ouverture de l’ampoule
Ce médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien et doit être utilisé immédiatement après ouverture de l’ampoule.

Après dilution
La stabilité physico-chimique du produit dilué dans des solutions de glucose 5% et 10% ou de chlorure de sodium 0,9% a été établie pendant 24 heures à température ambiante (15-25°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement après  préparation, à moins que la méthode d’ouverture / de dilution empêche le risque de contamination microbienne. Si le produit dilué n’est pas utilisé immédiatement, la responsabilité des durées et des conditions de conservation pendant l’usage incombe à l’utilisateur.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

PETHISOM 50mg/1ml : ampoules en verre de 1 ml. 
PETHISOM 100mg/2ml : ampoules en verre de 2 ml.
Boîtes de 5, 10 et 100 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

En cas de perfusion, PETHISOM peut être dilué dans 125 ml d’une solution de glucose 5% ou 10% ou de chlorure de sodium 0,9% (voir rubrique 4.2).
En cas d’injection IV lente, PETHISOM peut être dilué dans 10 ml d’une solution de glucose 5% ou 10% ou de chlorure de sodium 0,9% (voir rubrique 4.2).
Ne  pas utiliser la solution si elle n'est pas limpide ou si elle contient des particules ou un précipité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 26/02/2016