Réduction du volume intravasculaire: 
Une hypotension symptomatique, notamment après la prise de la première dose, peut se produire chez les patients présentant une diminution du volume sanguin et/ou du sodium due à un traitement diurétique puissant, un régime pauvre en sel, des diarrhées ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant d’administrer Olmetec Plus.

Autres affections avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone: 
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale), le traitement par médicaments affectant ce système a été associé à des cas d’hypotension aiguë, d’azotémie, d’oligurie ou, plus rarement, d’insuffisance rénale aiguë.

Hypertension rénovasculaire: 
Il y a un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients atteints de sténose bilatérale des artères rénales ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel, sont traités par des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale:
L’Olmetec Plus ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine < 30 ml/min.).
La dose maximum d’olmésartan médoxomil chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine  30 à 60 ml/min) est de 20 mg par jour d’olmésartan médoxomil. Cependant, chez ces patients, l'Olmetec Plus 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg devraient être administrés avec prudence et une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et des taux d’acide urique est recommandée. Une azotémie associée aux diurétiques thiazidiques peut se produire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale évolutive devient manifeste, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, en envisageant d'arrêter le traitement diurétique.
L’Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg est donc contre-indiqué à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.3).
On ne dispose d'aucune expérience de l'administration de l’Olmetec Plus à des patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique:
On ne dispose actuellement d’aucune expérience d'olmésartan médoxomil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique  sévère. Chez les  patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, la dose maximum est de 20 mg d’olmésartan médoxomil.
En outre, des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique à la prise de thiazides peuvent déclencher un coma hépatique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d'une maladie progressive du foie.
Dès lors, l’utilisation d’Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une cholestase ou une obstruction des voies biliaires (voir rubriques 4.3, 5.2). Il faut être prudent chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère (voir rubrique 4.2).

Sténose des valvules aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive:
Comme avec d’autres vasodilatateurs, on surveillera particulièrement les patients atteints de sténose des valvules aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Aldostéronisme primaire: 
Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux antihypertenseurs qui agissent en inhibant le système rénine-angiotensine. C’est pourquoi, l’utilisation d’Olmetec Plus n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Effets métaboliques et endocriniens: 
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.5). Un diabète sucré latent peut se manifester au cours d'un traitement par diurétiques thiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et des triglycérides sont des effets indésirables connus associés à un traitement par diurétiques thiazidiques.

Une hyperuricémie peut se produire ou une goutte franche peut être provoquée chez certains patients recevant un traitement par diurétiques thiazidiques.

Déséquilibre des électrolytes:
Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une analyse des électrolytes sériques doit être effectuée à intervalles périodiques.

Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydrique ou électrolytique  (notamment une hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signaux d'alarme d’un tel déséquilibre sont les suivants: sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique 4.8).

Le risque d’hypokaliémie est plus grand chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique, chez les patients avec une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent une quantité insuffisante d’électrolytes par voie orale et chez les patients recevant une thérapie concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).
Inversément, en raison de l’antagonisme au niveau des récepteurs de l’angiotensine-II (AT₁) par la composante olmésartan médoxomil de l’Olmetec Plus, une hyperkaliémie peut se produire, surtout en présence d’une insuffisance rénale et/ou d'une insuffisance cardiaque, ainsi qu'un diabète sucré. Une surveillance adéquate du taux de potassium sérique est recommandée chez les patients à risque.
Diurétiques d’épargne potassique, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium et autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (par exemple, l'héparine) devraient être co-administrés avec prudence avec l’Olmetec Plus (voir rubrique 4.5).

Rien ne permet de penser que l’olmésartan médoxomil réduirait ou préviendrait une hyponatrémie induite par un diurétique. Le déficit en chlorure est généralement léger et ne nécessite en général aucun traitement. 

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et provoquer une augmentation intermittente et légère du calcium sérique en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. L’hypercalcémie peut indiquer une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques devraient être interrompus avant de tester le fonctionnement de la parathyroïde.

On a montré que les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Une hyponatrémie dilutionnelle peut se produire chez les patients œdémateux par temps chaud.

Lithium:
Comme c’est le cas pour d’autres médicaments contenant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’utilisation concomitante de lithium et d’Olmetec Plus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Entéropathie ressemblant à sprue:
Dans des cas très rares, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients prenant olmésartan quelques mois voire des années après le commencement de la thérapie, probablement causées par une réaction locale d’hypersensibilité retardée.

Les biopsies intestinales de patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement avec olmésartan et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitement avec olmésartan devrait être immédiatement interrompu et ne devrait pas être recommencé. Si les diarrhées ne s’améliorent pas durant la semaine après l’interruption, d’autre avis de spécialiste (p.e. gastro-entérologue) devrait être considéré.

Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II [y compris olmesartan medoxomil] (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, olmesartan medoxomil doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé
L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique, résultant en un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie aiguë transitoire et en un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l’apparition aiguë d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisant typiquement dans les heures ou semaines suite à l’initiation du médicament. Le glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de la vision. Le traitement primaire est de mettre fin à l’utilisation d’hydrochlorothiazide le plus vite possible. Des traitements médicamenteux ou chirurgicaux rapides peuvent être considérés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque dans le développement du glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure un historique d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

Cancer de la peau non mélanome:
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë:
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Olmetec Plus doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Différences ethniques: 
Comme c'est le cas pour tous les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II contenant des produits, l'effet hypotenseur de l’Olmetec Plus est un peu moindre chez les patients de race noire que chez les patients non noirs, peut-être du fait d’une forte prévalence de taux de rénine faible dans la population hypertendue de race noire.

Tests anti-dopage:
L'hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament pourrait donner un résultat analytique positif dans un test anti-dopage.

Grossesse :
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne devraient pas être commencés durant la grossesse. A moins que la continuation de la thérapie des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être dirigées vers d’autres traitements antihypertenseurs dont le profil de sécurité durant la grossesse a été établi. Quand la grossesse est diagnostiquée, le traitement des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II devrait être arrêté immédiatement et, le cas échéant, une thérapie alternative devrait être commencée (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Divers: 
Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction de la tension artérielle excessive chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchial, mais ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les patients qui ont une telle anamnèse.

Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été signalées lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares tels qu'intolérance au galactose, déficience en Lapp-lactase ou malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions potentielles liées à la combinaison d’Olmetec Plus:

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium: 
Des augmentations réversibles des taux sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées lors d’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et, dans de rares cas, avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium est réduite par les thiazides et, par conséquent, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté. Dès lors, l’utilisation combinée de l’Olmetec Plus et de lithium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette combinaison s’avère nécessaire, il est recommandé de surveiller attentivement les taux sériques de lithium.

Utilisation concomitante requérant la prudence

Baclofène:
Une potentialisation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS):
Les AINS (par exemple, l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs) peuvent réduire l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple, patients déshydratés ou personnes âgées dont la fonction rénale est altérée), la co-administration d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'agents qui inhibent la cyclo-oxygénase peut entraîner une détérioration supplémentaire de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, qui est habituellement réversible. Dès lors, la combinaison devrait être administrée avec précaution, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être hydratés de manière appropriée et il faut surveiller la fonction rénale après l'instauration d'un traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Utilisation concomitante à prendre en considération

Amifostine:
Une potentialisation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

Autres antihypertenseurs:
L’effet antihypertenseur de l’Olmetec Plus peut être renforcé par l’utilisation concomitante d’autres médicaments antihypertenseurs.

Alcool, barbituriques, stupéfiants ou antidépresseurs:
Une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut se produire.

Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil:

Utilisation concomitante non recommandée

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments influençant les taux de potassium:
Sur base de l’expérience dont on dispose concernant l’utilisation d’autres médicaments affectant le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux sérique de potassium (p.e.: héparine, IEC) peut entraîner une augmentation du taux sérique de potassium (voir rubrique 4.4). Il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques de potassium si des produits influençant le taux de potassium doivent être prescrits en combinaison avec l'Olmetec Plus.

Colesevelam, agent séquestrant de l’acide biliaire:
L’administration concomitante de colesevelam hydrochloride agent séquestrant de l’acide biliaire réduit l’exposition systémique et la concentration plasmatique maximale d’olmésartan ainsi que la t1/2).
L’administration d’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant colesevelam hydrochloride réduit l’effet des interactions médicamenteuses.
L’administration d’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant la dose de colesevelam hydrochloride doit être prise en compte (voir rubrique 5.2).

Informations complémentaires

Après un traitement à l’anti-acide (hydroxyde d'aluminium-magnésium), on a observé une modeste réduction de la biodisponibilité de l'olmésartan.

L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la warfarine ni sur la pharmacocinétique de la digoxine.

L'administration concomitante d'olmésartan médoxomil avec la pravastatine n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'une ou de l'autre substance chez des sujets sains.

L'olmésartan n'a pas eu d'effets inhibiteurs cliniquement pertinents sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 in vitro, et n'a pas eu d'effets inducteurs, sinon des effets minimes, sur les activités du cytochrome P450 du rat. On ne prévoit pas d'interactions cliniquement significatives entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 citées ci-dessus.

Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide:

Utilisation concomitante non recommandée

Médicaments influençant les taux de potassium.
L’effet de déplétion potassique de l’hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisé par l’administration concomitante d’autres médicaments associés à une perte de potassium et à une hypokaliémie (par exemple: diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodium ou dérivés de l’acide salicylique). Cette administration concomitante n'est dès lors pas recommandée.

Utilisation concomitante requérant la prudence

Sels de calcium:
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en raison d’une réduction de l’excrétion. Si des suppléments de calcium doivent être prescrits, il sera nécessaire de surveiller les taux sériques de calcium et d’adapter la dose de calcium en conséquence.

Résines colestyramine et colestipol:
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions.

Glycosides digitaliques:
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induites par les thiazides peuvent favoriser l’apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Médicaments influencés par des troubles du potassium sérique:
Une surveillance périodique du potassium sérique et de l’ECG est recommandée lorsque l'Olmetec Plus est administré avec des médicaments influencés par des troubles du potassium sérique (par exemple: glycosides digitaliques et anti-arythmiques) et avec des médicaments qui induisent des torsades de pointes (tachycardie ventriculaire) (y compris certains anti-arythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):

• Anti-arythmiques de classe Ia (par exemple: quinidine, hydroquinidine, disopyramide).
• Anti-arythmiques de classe III (par exemple: amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).
• Certains médicaments antipsychotiques (par exemple: thioridazine, chlorpromazine, levomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
• Autres (par exemple: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple: tubocurarine):
L’effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.

Les anticholinergiques (par exemple: atropine, bipéridène):
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et la fréquence de vidange de l’estomac.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline):
Le traitement par un thiazide peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie du médicament antidiabétique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine:
La metformine devrait être utilisée avec prudence en raison du risque d’acidose lactique induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle associée à l’hydrochlorothiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide:
L’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être renforcé par les thiazides.

Amines vasopressives (par exemple: noradrénaline):
L’effet des amines vasopressives peut être réduit.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (par exemple: probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol):
Une adaptation de la dose des médicaments uricosuriques peut être nécessaire parce que l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut s’avérer nécessaire. L’administration concomitante d’un thiazide peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l’allopurinol. 

Amantadine:
Les thiazides peuvent augmenter le risque d'effets indésirables induits par l’amantadine.

Agents cytotoxiques (par exemple: cyclophosphamide, méthotrexate):
Les thiazides peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et peuvent potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Salicylés:
L’hydrochlorothiazide peut renforcer l’effet toxique sur le système nerveux central des salicylés administrés à dose élevée.

Méthyldopa:
Il y a eu des rapports isolés d'anémie hémolytique lors d'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Cyclosporine:
Un traitement concomitant par cyclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutteux.

Tétracyclines:
L'administration concomitante de tétracyclines et des diurétiques thiazidiques augmente le risque d'augmentation de l'urée induite par les tétracyclines. Cette interaction ne s'applique probablement pas à la doxycycline.

Grossesse : 
Etant donné les effets des différents composants de ce produit combiné sur la grossesse, l’utilisation d’Olmetec Plus n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L'utilisation d'Olmetec Plus est contre-indiquée pendant le 2^ème et le 3^ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Olmesartan medoxomil

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II n’est pas recommandée durant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée durant le 2^ème et le 3^ème trimestre de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition à des inhibiteurs de l’ECA durant le premier trimestre de grossesse n’ont pas été concluantes; cependant une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas d’études épidémiologiques sur le risque des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments.
A moins que la continuation de la thérapie des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine est considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse devraient être dirigées vers d’autres traitements antihypertenseurs dont le profil de sécurité durant la grossesse a été établi. Quand la grossesse est diagnostiquée, le traitement des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II devrait être arrêté immédiatement, et, le cas échéant, une thérapie alternative devrait être commencée.

L’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II durant le 2^ème et le 3^ème trimestre est connue pour induire chez l’humain une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir aussi rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »).

En cas d’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II au cours du 2^ème trimestre de grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée. Les nourrissons dont les mères ont pris des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II devraient être étroitement surveillés pour l’hypotension (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L’expérience est limitée avec l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, surtout pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Basé sur le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son usage durant le 2^ème et le 3ème trimestre peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et peut provoquer des effets fœtaux et néonatals comme l’ictère, des troubles de l’équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour un œdème gestationnel, une hypertension gestationnelle ou une pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et une hypoperfusion placentaire, sans un effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne devrait pas être utilisé pour une hypertension essentielle chez des femmes enceintes sauf dans des situations exceptionnelles où aucun autre traitement ne pourrait être utilisé.

Allaitement: 

Olmesartan médoxomil
Parce qu’aucune information est disponible concernant l’utilisation d’Olmetec Plus pendant l’allaitement, Olmetec Plus n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis durant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement avec des nourrissons ou des nourrissons prématurés.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en petites quantités. Les thiazides en doses élevées provoquant une diurèse peuvent inhiber la production de lait.
L'utilisation d’Olmetec Plus pendant l'allaitement n'est pas recommandé. Si Olmetec Plus est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être maintenues au plus bas.

Olmetec Plus 40mg/12,5 mg et 40mg/25 mg ont une influence mineure ou modéré sur l’aptitude à conduire des véhicules et  à utiliser des machines. Des patients prenant des antihypertenseurs peuvent parfois être pris de vertiges ou se sentir fatigués, de ce fait leurs capacités de réaction diminuent.

On ne dispose pas d'informations spécifiques concernant les effets ou le traitement d’un surdosage d’Olmetec Plus.
Le patient devrait être surveillé attentivement et recevoir un traitement symptomatique de même qu’un traitement de soutien. La prise en charge dépend du temps passé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Il est suggéré de faire vomir le patient et/ou de pratiquer un lavage d’estomac. Le charbon actif peut être utile dans le traitement d’un surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques devraient être contrôlés fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devrait être mis en décubitus (position couchée) dorsal et on doit lui administrer rapidement du liquide et des sels de remplacement.

On prévoit que les manifestations les plus probables d’un surdosage avec olmésartan médoxomil soient une hypotension et une tachycardie; une bradycardie peut aussi se produire. Un surdosage avec hydrochlorothiazide est associé à une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une déshydratation due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d’un surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut conduire à des spasmes musculaires et/ou peut accentuer des arythmies cardiaques associées à l’administration concomitante de glycosides digitaliques ou de certains médicaments anti-arythmiques.

On ne dispose d'aucune information concernant la dialysabilité de l’olmésartan ou de l’hydrochlorothiazide.

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques.
Code ATC: C09D A 08

Mécanisme d’action / Effets pharmacodynamiques:

L’Olmetec Plus est une combinaison d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, l’olmésartan médoxomil, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces deux composants a un effet antihypertenseur additif, réduisant davantage la pression artérielle que ne peut le faire un seul composant.
La prise d’une seule dose d’Olmetec Plus par jour fournit une réduction efficace et douce de la pression artérielle pendant l'intervalle de 24 heures entre les prises.

L’olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (type AT₁), actif par voie orale. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de l’angiotensine II incluent une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et une libération d’aldostérone, une stimulation cardiaque et une réabsorption rénale du sodium. L'olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs et la sécrétion de l'aldostérone de l’angiotensine II en bloquant sa fixation sur les récepteurs de type AT₁ dans certains tissus, notamment au niveau des muscles lisses vasculaires et des glandes surrénales. L’action d’olmésartan est indépendante de la source ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II.  L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1) par l’olmésartan entraîne une augmentation du taux plasmatique de rénine et des concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une certaine diminution des concentrations plasmatiques d’aldostérone.

Dans l’hypertension, l’olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun cas d’hypotension due à la première prise ou de tachyphylaxie lors de traitement prolongé n’a été constaté, ni de rebond hypertensif après l’arrêt brutal du traitement.

La prise d’olmésartan médoxomil une fois par jour fournit une diminution progressive et efficace de la pression artérielle pendant l'intervalle de 24 heures entre les prises. Une dose unique journalière a fourni une diminution de la pression artérielle similaire à celle obtenue avec deux prises par jour, pour une même dose journalière totale.

Avec un traitement continu, on obtient des diminutions maximales de la pression artérielle 8 semaines après l’instauration du traitement, bien qu’une partie substantielle de l'effet hypotenseur s'observe déjà après seulement 2 semaines de traitement.

On ne connaît pas encore l'effet de l’olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité.

L’étude “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) réalisée chez 4.447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnelle, a examiné si un traitement avec olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie. Durant la médiane de la durée du suivi de 3,2 années, les patients recevaient soit de l’olmésartan soit du placebo en plus que les autres antihypertenseurs, excepté les inhibiteurs de l’ECA ou ARBs.

Pour l’objectif principal, l’étude a démontré une diminution significative du risque durant le début de la microalbuminurie, en faveur d’olmésartan. Après l’adaptation des différences de la PA, cette diminution du risque n’était plus statistiquement significative. 8.2% (178 sur 2.160) de patients dans le groupe olmésartan et 9.8% (210 sur 2.139) dans le groupe placebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, les incidents cardiovasculaires apparaissaient chez 96 patients (4.3%) avec olmésartan et chez 94 patients (4.2%) avec placebo. Le taux de mortalité cardiovasculaire était plus élevée avec olmésartan comparé au traitement placebo (15 patients (0.7%) vs. 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortel (14 patients (0.6%) vs. 8 patients (0.4%)), infarctus du myocarde non mortel (17 patients (0.8%) vs. 26 patients (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs. 12 patients (0.5%)). La mortalité globale avec olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs. 15 patients (0.7%)), qui s’explique principalement par un nombre élevé d’accidents cardiovasculaires mortels.

L’’Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) a examiné les effets d’olmésartan sur les résultats rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés Japonnais et Chinois diabétique de type 2 avec une néphropathie avérée.

Durant un suivi médian de 3,1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit placebo en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l’ECA.
Le critère principal d’évaluation combiné (à temps avant le premier événement du doublement de la créatinine sérique, maladie rénale en phase terminale, décès de toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients dans le groupe d’olmésartan (41.1%) et 129 patients dans le groupe placebo (45.4%) (HR 0.97 (95% CI 0.75 à 1.24); p=0.791).

Le paramètre secondaire d’évaluation cardiovasculaire composite est survenu chez 40 patients traités avec olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce paramètre d’évaluation cardiovasculaire composite inclue les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) recevant olmésartan versus 3 patients (1.1%)  recevant du placebo, toutes mortalités confondues 19 patients (6.7%) versus 20 patients (7.0%), AVC non-mortel 8 patients (2.8%) versus 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde  non-mortel 3 patients (1.1%) versus 7 patients (2.5%), respectivement.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas entièrement élucidé. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente directement l’excrétion du sodium et du chlore en quantités approximativement équivalentes. L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité rénine plasmatique et augmente la sécrétion de l’aldostérone, ce qui entraîne des augmentations de la perte de potassium et de bicarbonate dans l’urine et une réduction du taux sérique de potassium. La relation entre la rénine et l’aldostérone est médiée par l’angiotensine II et par conséquent, l’administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a tendance à inverser la perte de potassium associée à l'utilisation des diurétiques thiazidiques. Avec l'hydrochlorothiazide, l’apparition de la diurèse survient à environ 2 heures après la prise et l’effet maximal est atteint au bout de 4 heures après la prise, tandis que l’effet persiste pendant environ 6 à 12 heures.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement à long terme par l’hydrochlorothiazide en monothérapie réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Efficacité et sécurité clinique:
La combinaison d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide produit des réductions additives de la pression artérielle, qui augmentent habituellement avec la dose de chaque composant.

Dans des études par placebo regroupées sous contrôle, l’administration des combinaisons de 20mg/12,5mg et de 20mg/25mg d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide s'est traduite par des réductions des pressions systolique et diastolique moyennes corrigées pour le placebo de 12/7 mmHg et 16/9 mmHg respectivement, en valeur de vallée.

L’administration de 12,5 mg et de 25 mg d'hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés avec une monothérapie par 20 mg d'olmésartan médoxomil a donné des réductions supplémentaires des pressions systoliques et diastoliques de 24 heures, mesurées par monitorage ambulatoire de la pression artérielle, atteignant respectivement 7/5 mmHg et 12/7 mmHg par rapport à la monothérapie d’olmésartan médoxomil. Les réductions supplémentaires moyennes des pressions systolique et diastolique en vallée par rapport aux valeurs initiales, ont été respectivement de 11/10 mmHg et de 16/11 mmHg.
L’efficacité du traitement combiné par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide s'est maintenue pendant un traitement à long terme (1 an). L’arrêt du traitement par olmésartan médoxomil, avec ou sans traitement concomitant d’hydrochlorothiazide, n'a pas entraîné de rebond hypertensif.

Les combinaisons fixe d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et de 40 mg/25 mg ont été étudiées dans trois études cliniques incluant 1.482 patients hypertendus.

Une étude en double aveugle d'hypertension essentielle a évalué l'efficacité d’Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg en traitement combiné contre l’olmésartan médoxomil en monothérapie (Olmetec) 40 mg avec une diastolique moyenne en position assise avec une réduction de la pression artérielle étant le paramètre d'efficacité primaire. La pression artérielle systolique / diastolique a été réduite de 31,9/18,9 mmHg dans le groupe de combinaison par rapport à 26,5/15,8 du groupe en monothérapie (p <0,0001) après 8 semaines de traitement.

Dans une étude à double-aveugle mais non contrôlée de la seconde phase, chez les patients non-répondeurs,  la titration d’olmésartan médoxomil en monothérapie (Olmetec) 40 mg à l’Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg ainsi que l’Olmetec Plus 40 mg/12,5 mg à l’Olmetec Plus 40 mg/ 25 mg a entraîné une diminution complémentaire utile de la pression artérielle systolique/diastolique, confirmant ainsi que la titration est une façon cliniquement significative d’améliorer le contrôle de la pression artérielle.

Un deuxième essai en double aveugle, randomisée, contrôlé versus placebo, a évalué l’efficacité de l’ajout d’hydrochlorothiazide au traitement chez des patients insuffisamment contrôlés après 8 semaines de traitement avec l’Olmetec 40mg. Soit les patients ont continué à l’Olmetec 40 mg ou ont reçu en supplément de l’hydrochlorothiazide 12,5 mg ou 25 mg respectivement pour encore 8 semaines. Un quatrième groupe a été randomisé pour recevoir l’Olmetec Plus 20 mg/12,5 mg.

L’ajout d'hydrochlorothiazide 12,5 mg ou 25 mg a conduit à une nouvelle réduction de la pression artérielle systolique / diastolique de 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001) et 7,4/5,3 mmHg (p <0,0001) respectivement, comme comparé au traitement de l’Olmetec 40 mg seul.

Une comparaison entre les patients recevant l’Olmetec Plus 20 mg/12,5 mg et les patients recevant 40 mg /12,5 mg a montré une différence statistiquement significative dans la réduction de la pression artérielle systolique de 2,6 mmHg en faveur de la combinaison de doses plus élevées (p = 0,0255) alors que pour la réduction de la pression artérielle diastolique, une différence de 0.9 mmHg a été observée. Le Monitoring Ambulatoire de la Pression Artérielle (MAPA) basé sur les variations moyennes sur 24 heures, données de jour et de nuit sur la pression artérielle diastolique et systolique, a confirmé les résultats des mesures de pression artérielle conventionnelle.

Une autre étude en double-aveugle et randomisée a comparé l'efficacité d'un traitement combiné avec Olmetec Plus 20 mg/25 mg et Olmetec Plus 40 mg/25 mg chez des patients dont la pression artérielle était insuffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement avec Olmetec 40 mg. Après 8 semaines de traitement combiné, la pression systolique / diastolique a été significativement réduite par rapport aux valeurs basales de 17,1/10,5 mmHg dans le groupe d’Olmetec Plus 20 mg/25 mg et de 17,4/11,2 mmHg dans le groupe d’Olmetec Plus 40 mg /25 mg. La différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative lors de l'utilisation des mesures conventionnelles de la pression artérielle, ce qui pourrait s'expliquer par l'effet dose-réponse plate connu des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, comme l’olmésartan médoxomil.

Toutefois, une différence cliniquement significative et statistiquement significative en faveur de l’Olmetec Plus 40 mg/25 mg par rapport à l’Olmetec Plus 20 mg/25 mg, a été observée en moyenne sur 24 heures, MAPA de jour et de nuit de la pression artérielle systolique et diastolique.

L'effet antihypertenseur d’Olmetec Plus a été similaire indépendamment de l'âge, le sexe ou le statut de diabète.

Information additionnelle :

«L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges  essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Absorption et distribution:

Olmésartan médoxomil:
L’olmésartan médoxomil est une pro-drogue. Il est rapidement transformé en un métabolite pharmacologiquement actif, l’olmésartan, par les estérases de la muqueuse intestinale et de la circulation porte pendant l’absorption au niveau du tractus gastro-intestinal. Aucune trace, tant d’olmésartan médoxomil intact que de la chaîne latérale médoxomil intacte, n’a été décelée dans le plasma ou les excrétats. La biodisponibilité absolue moyenne de l’olmésartan à partir d'un comprimé était de 25,6%.

Le pic plasmatique moyen (C_max) d’olmésartan est atteint environ 2 heures après la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale, et l’augmentation de la concentration plasmatique d’olmésartan est quasiment linéaire en fonction de l’augmentation de la dose orale unique, et ce, jusqu’à environ 80 mg.

Les aliments ont eu un effet minime sur la biodisponibilité de l’olmésartan qui peut, par conséquent, être administré avec ou sans nourriture.

Aucune différence clinique significative liée au sexe des patients n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’olmésartan.

L’olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99,7%), mais la possibilité d’interactions cliniquement significatives de déplacement de la liaison aux protéines entre l’olmésartan et d’autres médicaments co-administrés fortement liés est faible (comme le confirme l’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine). La liaison de l’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 à 29 litres).

Hydrochlorothiazide:
Le délai moyen pour atteindre les pics de concentration d’hydrochlorothiazide a été de 1,5 à 2 heures après administration orale d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide en combinaison à dose fixe. L’hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques à raison de 68%, et le volume de distribution apparent est de 0,83 à 1,14 litre/kg.

Biotransformation et élimination:

Olmésartan médoxomil:
La clairance plasmatique totale d’olmésartan était habituellement de 1,3 l/h (coefficient de variation = 19%) et relativement plus faible que le débit sanguin hépatique (environ 90 l/h). Après une dose orale unique d’olmésartan médoxomil marqué au ¹⁴C, 10 à 16% de la radioactivité administrée étaient éliminés dans l'urine (la majeure partie dans les 24 heures suivant l’administration de la dose), le reste de la radioactivité récupérée étant excrété dans les selles. En se basant sur une disponibilité systémique de 25,6%, il est possible de calculer que l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (environ 40%) et par voie hépato-biliaire (environ 60%). Toute la radioactivité récupérée a été identifiée comme étant de l’olmésartan. Aucun autre métabolite significatif n’a été décelé. La recirculation entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. Étant donné qu’une grande partie de l’olmésartan est excrétée par la voie biliaire, son utilisation chez les patients atteints d’obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La demi-vie d’élimination terminale de l’olmésartan varie entre 10 et 15 heures après administration de doses orales multiples. L’état d’équilibre a été atteint après les quelques premières prises et aucune accumulation n’a été décelable après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale a été d’environ 0,5 à 0,7 l/h et elle était indépendante de la dose.

Hydrochlorothiazide:
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme et il est excrété dans l’urine, quasi entièrement sous forme active inchangée. Environ 60% de la dose orale sont éliminés sous forme active inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est de 250 à 300 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l’hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.

Olmetec Plus :

La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% lorsqu'il est administré en même temps que l'olmésartan médoxomil, mais cette diminution modeste est sans signification clinique. La cinétique d'olmésartan n'est pas influencée par l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide.

Pharmacocinétique dans des populations particulières:

Personnes âgées (65 ans et plus):
Chez les patients hypertendus, l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre de l’olmésartan était augmentée de près de 35% chez les personnes âgées (65 à 75 ans) et d’environ 44% chez les personnes très âgées ( 75 ans) par rapport au groupe plus jeune (voir rubrique 4.2).
Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les personnes âgées sains qu'hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale: 
Chez les insuffisants rénaux, l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre de l'olmésartan a augmenté de 62%, 82% et de179% chez les patients atteints, respectivement, d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux témoins sains (voir rubriques  4.2, 4.3, 4.4).
La dose maximale d'olmésartan médoxomil chez les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) est de 20 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour. L'utilisation d’olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'est pas recommandée.
La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est prolongée chez les patients présentant une altération de leur fonction rénale.

Insuffisance hépatique: 
Après administration orale d’une dose unique, l’ASC pour l’olmésartan était respectivement de 6% et de 65% plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée, par rapport à leurs témoins sains appariés. Deux heures après la prise, la fraction non liée d’olmésartan chez les sujets sains, les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et ceux atteints d’insuffisance hépatique modérée était respectivement de 0,26%, 0,34% et de 0,41%. À la suite de l'administration répétée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC moyenne d’olmésartan a de nouveau été d'environ 65% plus élevée que dans les contrôles sains. Les valeurs des C_max moyennes d'olmésartan étaient similaires dans l’insuffisance hépatique et les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une dose initiale de 10 mg d'olmésartan médoxomil une fois par jour est recommandée et la dose maximale ne doit pas dépasser 20 mg une fois par jour. L’olmésartan médoxomil n’a pas été évalué pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4). L'insuffisance hépatique n'influence pas significativement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.

Interactions médicamenteuses

Colesevelam, agent séquestrant de l’acide biliaire:

L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de 3750 mg de colesevelam hydrochloride chez des sujets  sains a démontré une diminution de 28% de la Cmax et une diminution de 39% de l’ASC d’olmésartan.
Une diminution des effets, 4% et 15% de réduction de la Cmax et de l’ASC respectivement, ont été observés lorsqu’olmésartan médoxomil a été administré 4 heures avant colesevelam hydrochloride. La demi-vie d’élimination d’olmésartan a été réduite de 50 – 52% indépendamment de l’administration concomitante ou préalable de 4heures à celle du colesevelam hydrochloride (voir rubrique 4.5).

Le potentiel toxique des combinaisons olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été évalué chez le rat et le chien dans des études de toxicité à doses orales répétées, pendant une période allant jusqu’à six mois.
Comme c'est le cas pour les substances individuelles et pour les autres médicaments de cette classe, le principal organe cible toxicologique de la combinaison a été le rein. La combinaison d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a induit des modifications fonctionnelles rénales (augmentation de l'azote uréique et de la créatinine dans le sérum). Les doses élevées ont induit une dégénérescence tubulaire et une régénération dans les reins des rats et des chiens, probablement via une modification de l’hémodynamique rénale (perfusion rénale réduite résultant d’une hypotension avec hypoxie tubulaire et dégénérescence des cellules tubulaires).
En outre, la combinaison d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a induit une réduction des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution du poids du cœur chez les rats. Ces effets ont également été observés avec d'autres antagonistes des récepteurs AT₁ et avec des inhibiteurs de l’ECA et ils semblent être provoqués par l’effet pharmacologique de doses élevées d’olmésartan médoxomil et ne semblent avoir aucune importance chez l’homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Des études de génotoxicité utilisant l'olmésartan médoxomil et l'hydrochlorothiazide combinés ainsi que les composants individuels n’ont montré aucun signe d’activité génotoxique cliniquement pertinente.

L’effet carcinogène potentiel de la combinaison de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide n’a pas été évalué puisqu'il n'y avait aucun indice d'effet carcinogène significatif pour les deux composantes individuelles dans les conditions d’utilisation clinique

Il n’y a pas eu de signe de tératogénicité chez les souris ou les rats traités par des combinaisons d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme prévu pour cette classe de médicaments, un effet fœtotoxique a été observé chez les rats, établi par une réduction significative du poids corporel des fœtus, lorsque les rates ont été traitées avec des combinaisons d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant leur gestation (voir rubriques 4.3, 4.6).

Noyau du comprimé:  cellulose microcristalline, monohydrate de lactose, hyprolose faiblement substituée, hyprolose, stéarate de magnésium

Enrobage du comprimé:  talc, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer (III) jaune (E172), oxyde de fer (III) rouge (E172).

Sans objet.

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes laminées de polyamide/aluminium/polychlorure de vinyle/aluminium.
Boîtes de 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 ou 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés.
Plaquettes perforées de 10, 50 et 500 comprimés pelliculés (unit dose).

Toutes les présentations  peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

A. Date de première autorisation: 22/12/2009
B. Date de dernier renouvellement: 20/01/2015