1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Norvir 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de ritonavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc ovale gravé avec la mention « NK » sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le ritonavir est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Norvir comprimé pelliculé est administré par voie orale et doit être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).

Norvir comprimé pelliculé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.

Posologie

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’autre inhibiteur de protéase doit être consulté.
L’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.

Adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV).
Chez les patients naïfs d’ARV, initiation du traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir pour plus d’informations sur l’utilisation en une fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d’ARV.

Enfants et adolescents
Le ritonavir est recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’inhibiteur de protéase co-administré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). En l’absence d’études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d’être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l’IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l’IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

Adultes
La dose recommandée de Norvir comprimé pelliculé est de 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour (soit 1 200 mg par jour).

Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 comprimés) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour jusqu’à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.

Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)
La posologie recommandée pour Norvir est de 350 mg/m² par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m² puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m² deux fois par jour (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir 100mg poudre pour suspension buvable).

Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer la poudre pour suspension buvable par les comprimés pour le traitement d’entretien.

Tableau de conversion des doses de poudre pour suspension buvable en doses de comprimés pour les enfants

Dose de poudre pour suspension buvable	Dose de comprimés
176 mg (17,6 ml) deux fois par jour	200 mg le matin et 200 mg le soir
262,5 mg (26,4 ml) deux fois par jour	300 mg le matin et 300 mg le soir
350 mg (35,0 ml) deux fois par jour	400 mg le matin et 300 mg le soir
438 mg (43,8 ml) deux fois par jour	500 mg le matin et 400 mg le soir
526 mg (52,6 ml) deux fois par jour	500 mg le matin et 500 mg le soir

Norvir n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans en raison de l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.

Populations particulières

Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale
Il n’existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c’est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n’est pas attendu d’observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu’il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique
Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique montrent qu’aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Norvir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (IP), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré pour des informations sur les contre-indications.

Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu’il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses comme potentialisateur pharmacocinétique.

Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre-indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d’effets indésirables cliniquement significatifs.

L’effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole).

Classe pharmacologique	Médicaments dans la classe	Motif
Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré
Antagoniste des récepteurs α₁-adrénergiques	Alfuzosine	Augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique 4.5).
Analgésiques	Péthidine, propoxyphène	Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine et propoxyphène et, par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d’anomalies hématologiques, ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Anti-angineux	Ranolazine	Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5).
Anticancéreux	Nératinib Vénétoclax	Augmentation des concentrations plasmatiques de nératinib pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.5). Augmentation des concentrations plasmatiques de vénétoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation du traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubrique 4.5).
Antiarythmiques	Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine	Augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et, par conséquent, augmentation du risque d’arythmies ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Antibiotique	Acide fusidique	Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir.
Antifongique	Voriconazole	L’utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole et d’une possible perte d’efficacité du médicament (voir rubrique 4.5).
Antihistaminiques	Astémizole, terfénadine	Augmentation des concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine et, par conséquent, augmentation du risque d’arythmies graves dues à ces produits.
Antigoutteux	Colchicine	Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 and 4.5).
Antimycobactérien	Rifabutine	L’utilisation concomitante de ritonavir (500 mg deux fois par jour) administré comme agent antirétroviral et de rifabutine entraîne une augmentation des concentrations sériques de rifabutine et du risque d’effets indésirables, notamment d’uvéite (voir rubrique 4.4). Les recommandations d’utilisation du ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique avec la rifabutine figurent à la rubrique 4.5.
Antipsychotiques/ Neuroleptiques	Lurasidone	Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5).
	Clozapine, pimozide	Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et, par conséquent, augmentation du risque d’anomalies hématologiques graves ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits.
	Quétiapine	Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L’administration concomitante avec la quétiapine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
Dérivés de l’ergot de seigle	Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine	Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle entraînant un ergotisme aigu, notamment vasospasme et accident ischémique.
Stimulants de la motilité digestive	Cisapride	Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et, par conséquent, augmentation du risque d’arythmies graves dues à ce produit.
Agents modifiant les lipides Inhibiteurs de la HMG‑ Co-A réductase Inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT)	Lovastatine, simvastatine Lomitapide	Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine, majorant le risque de myopathies, notamment de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). Augmentation des concentrations plasmatiques de lomitapide (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la PDE5	Avanafil	Augmentation des concentrations plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4 et 4.5).
	Sildénafil	Contre-indiqué quand il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et, par conséquent, augmentation du risque d’effets indésirables liés au sildénafil (notamment hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour l’administration concomitante de sildénafil chez les patients présentant des troubles de l’érection.
	Vardénafil	Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Sédatifs/Hypnotiques	Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam	Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5).
Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir
Préparation à base de plantes	Millepertuis	Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

12/2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral

Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration du ritonavir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple délavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase
Médicament co-administré	Dose du médicament co-administré (mg)	Dose de NORVIR (mg)	Médicament évalué	ASC	C_min
Amprénavir	600 /12 h	100 /12 h	Amprénavir¹	↑ 64 %	x 5
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’amprénavir.
Atazanavir	300 /24 h	100 /24 h	Atazanavir	↑ 86 %	↑ x 11
			Atazanavir²	↑ x 2	↑ x 3 à 7
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’atazanavir.
Darunavir	600, unique	100 / 12 h	Darunavir	↑ x 14
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir.
Fosamprénavir	700 /12 h	100 /12 h	Amprénavir	↑ x 2,4	↑ x 11
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du fosamprénavir.
Indinavir	800 /12 h	100 /12 h	Indinavir³	↑ 178 %	ND
			Ritonavir	↑ 72 %	ND
	400 /12 h	400 /12 h	Indinavir³	↔	↑ x 4
			Ritonavir	↔	↔
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.
Nelfinavir	1250 /12 h	100 /12 h	Nelfinavir	↑ 20 à 39 %	ND
	750, unique	500 /12 h	Nelfinavir	↑ 152 %	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.
Saquinavir	1000 /12 h	100 /12 h	Saquinavir⁴	↑ x 15	↑ x 5
			Ritonavir	↔	↔
	400 /12 h	400 /12 h	Saquinavir⁴	↑ x 17	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du CYP3A4. Le saquinavir ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir. L’association de ritonavir 100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d’obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir. Dans une étude évaluant l’interaction de 600 mg de rifampicine administrés une fois par jour et de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de co-administration. En raison du risque de toxicité hépatique sévère, l’association saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec la rifampicine. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du saquinavir.
Tipranavir	500 /12 h	200 /12 h	Tipranavir	x 11	x 29
			Ritonavir	↓ 40 %	ND
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tipranavir.
	ND : Non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’amprénavir 1200 mg deux fois par jour en monothérapie. 2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie. 3. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie. 4. Sur la base d’une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en monothérapie.

Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase
Médicament co-administré	Dose du médicament co-administré (mg)	Dose de NORVIR (mg)	Médicament évalué	ASC	C_min
Didanosine	200 /12 h	600 /12 h 2 h plus tard	Didanosine	↓ 13 %	↔
	Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d’un repas et que la didanosine doit être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
Délavirdine	400 /8 h	600 /12 h	Délavirdine¹	↔	↔
			Ritonavir	↑ 50 %	↑ 75 %
	Par comparaison avec les données historiques, la pharmacocinétique de la délavirdine n’a pas semblé être modifiée par le ritonavir. En cas d’association avec la délavirdine, une réduction des doses de ritonavir peut être envisagée.
Éfavirenz	600 /24 h	500 /12 h	Éfavirenz	↑ 21 %
			Ritonavir	↑ 17 %
	Une fréquence plus élevée d’effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et d’anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d’administration concomitante d’éfavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques.
Maraviroc	100 /12 h	100 /12 h	Maraviroc	↑ 161 %	↑ 28 %
	Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du maraviroc.
Névirapine	200 /12 h	600 /12 h	Névirapine	↔	↔
			Ritonavir	↔	↔
	L’administration concomitante de ritonavir et de névirapine n’entraîne pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.
Raltégravir	400 dose unique	100 /12 h	Raltégravir	↓ 16 %	↓ 1 %
	L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des concentrations de raltégravir.
Zidovudine	200 /8 h	300 /6 h	Zidovudine	↓ 25 %	ND
	Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.
	ND : non déterminée 1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles.

12/2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H₂
Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H₂ (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co‑administré. Les études d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement
Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.

Fertilité
Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

Les effets indésirables associés à l’utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets indésirables.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques (dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable au ritonavir, ont été rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Diminution du nombre des leucocytes, baisse du taux d’hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles, thrombocytopénie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Augmentation du nombre des polynucléaires neutrophiles
Affections du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilité dont urticaire et œdème de la face
Affections du système immunitaire	Rare	Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, goutte, œdème et œdème périphérique, déshydratation (généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux)
	Peu fréquent	Diabète sucré
	Rare	Hyperglycémie
Affections du système nerveux	Très fréquent	Dysgueusie, paresthésies buccales et périphériques, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique
Affections du système nerveux	Fréquent	Insomnies, anxiété, confusion, troubles de l’attention, syncopes, convulsions
Affections oculaires	Fréquent	Vision trouble
Affections cardiaques	Peu fréquent	Infarctus du myocarde
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension, hypotension dont hypotension orthostatique, froideur des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Pharyngites, douleur oropharyngée, toux
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleurs abdominales (hautes et basses), nausées, diarrhées (dont diarrhées sévères avec déséquilibre électrolytique), vomissements, dyspepsie
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Anorexie, flatulences, ulcération buccale, hémorragie gastro-intestinale, reflux gastroesophagien, pancréatite
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatite (dont augmentation des ALAT, des ASAT, des GT), hyperbilirubinémie (incluant un ictère)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Prurit, rash (dont rash érythémateux et rash maculopapulaire)
	Fréquent	Acné
	Rare	Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	Arthralgie et douleur dorsale
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Myosites, rhabdomyolyses, myalgies, myopathies/augmentation des CPK
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Pollakiurie, altération de la fonction rénale (par ex. oligurie, élévation de la créatinine)
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale aiguë Néphrolithiase
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Ménorragie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fatigue dont asthénie, bouffées vasomotrices, sensations de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Fièvre, perte de poids
Investigations	Fréquent	Elévation de l’amylase, baisse des taux de thyroxine (T₄) libre et totale
Investigations	Peu fréquent	Hyperglycémie, augmentation du taux de magnésium, de phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables

Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des pancréatites, d’évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l’infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de Norvir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Boîte Postale 97
B-1000 BRUXELLES, Madou
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@afmps.be

Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance

4.9 Surdosage

Symptômes
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE03

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d’informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique 4.5 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.

Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l’efficacité a été prouvée au cours d’une étude avec des critères d’évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3^èmejour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3^èmejour, l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3^èmejour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Résistance

Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.

La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.

Données pharmacodynamiques cliniques

Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d’autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l’ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.

Chez l’adulte

Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l’ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.

Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l’infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200-500 cellules/µl) et n’ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l’ARN viral après 48 semaines fut de -0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.

La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l’aide de la charge virale du fait de la possibilité d’émergence de résistance (voir rubrique 4.1).

Chez l’enfant

Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.

Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m²de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m²de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des patients.

Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m² de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m², ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n’ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d’une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l’accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l’induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T_max) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.

Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d’un comprimé de 100 mg, les concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de 100 mg administrée avec un repas.

Doses de ritonavir étudiées
	100 mg une fois par jour	100 mg deux fois par jour¹	200 mg une fois par jour	200 mg deux fois par jour	600 mg deux fois par jour
C_max(µg/ml)	0,84  0,39	0,89	3,4  1,3	4,5  1,3	11,2  3,6
C_min(µg/ml)	0,08  0,04	0,22	0,16  0,10	0,6  0,2	3,7  2,6
ASC_{12 ou 24} (µgh/ml)	6,6  2,4	6,2	20,0  5,6	21,92  6,48	77,5  31,5
t_½ (h)	~5	~5	~4	~8	~3 à 5
Cl/F (l/h)	17,2  6,6	16,1	10,8  3,1	10,0  3,2	8,8  3,2

¹Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale
La prise d’aliments diminue légèrement la biodisponibilité de Norvir comprimé. L’administration d’une dose unique de 100 mg de Norvir comprimé avec un repas lipidique modéré (857 kcal, 31 % de calories d’origine lipidique) ou avec un repas hyperlipidique (907 kcal, 52 % de calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne de 20-23 % de l’ASC et de la C_max du ritonavir.

Distribution
Le volume apparent de distribution (V_B/F) de ritonavir est d’environ 20 - 40 l après administration d’une dose unique de 600 mg. Environ 98 - 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 g/ml. Le ritonavir se lie à l’alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l’albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.

Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (¹⁴C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d’environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.

Biotransformation
Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le métabolite de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l’ASC de la molécule mère.

De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Élimination
Les études effectuées chez l’homme avec du ritonavir marqué ont montré que l’élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.

Populations particulières

Aucune différence significative au niveau de l’ASC ou de la C_max n’a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.

Patients insuffisants hépatiques
Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas significativement différente entre les deux groupes.

Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Poulation pédiatrique
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m² deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m² deux fois par jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m²) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m²) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez les adultes.

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m²deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m²) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m²) diminuait avec l’âge avec des valeurs médianes de 9,0 L/h/m²chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L/h/m²chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 L/h/m²chez les enfants de 6 à 24 mois.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d’identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n’ont pas été observées chez le chien. L’analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l’Homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l’arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l’Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n’ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l’inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n’a été observée au cours des essais cliniques.

Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont produites à des doses materno-toxiques.

Le ritonavir ne s’est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test d’Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et test d’aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).

Des études de cancérogenèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé :
Copovidone
Laurate de sorbitan
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Silice colloïdale anhydre
Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogols
Hydroxypropylcellulose
Talc
Silice colloïdale anhydre
Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Norvir comprimé est présenté en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de couleur blanche munis de bouchons en polypropylène.

Trois présentations de Norvir comprimé sont disponibles :

1 flacon de 30 comprimés
1 flacon de 60 comprimés
Conditionnements multiples : 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/96/016/005-007

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 août 1996
Date du dernier renouvellement : 26 août 2006

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

12/2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

PRIX

Code CNK	Emballage	Code ATC5	Prix	Prix ex-usine	Sur prescription	Ticket modérateur intervention régulière	Ticket modérateur intervention majorée
2730687	NORVIR 100 MG COMP PELL 90 X 100 MG	J05AE03	€ 61,52	-	Oui	-	-