Le zolmitriptan ne sera utilisé que dans les cas où une migraine a été clairement diagnostiquée. Comme pour les autres traitements de la migraine aiguë, il faudra au préalable exclure l’existence d’autres affections neurologiques sévères potentielles, avant de traiter les maux de tête chez des patients dont l’état migraineux n’a pas été diagnostiqué auparavant et chez des patients migraineux qui présentent des symptômes atypiques. Le zolmitriptan n’est pas indiqué dans la migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique. Chez des patients traités par des agonistes du 5HT_1B/1D, on a rapporté des cas d’apoplexie et d’autres évènements cérébrovasculaires. Il faut noter que les patients migraineux peuvent présenter des risques de certains évènements cérébrovasculaires.

Le zolmitriptan ne sera pas utilisé chez les patients atteints d’un syndrome symptomatique de Wolff-Parkinson-White ou souffrant d’arythmie associée à d’autres troubles supplémentaires de la conduction cardiaque.

Comme avec les autres agonistes du 5HT_1B/1D, on a très rarement signalé des cas de vasospasme coronaire, d’angine de poitrine et d’infarctus du myocarde. Le zolmitriptan ne doit pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque d’ischémie cardiaque (p. ex. tabagisme, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et facteurs héréditaires), sans avoir effectué au préalable une évaluation cardiovasculaire (voir rubrique 4.3). On prêtera une attention particulière aux femmes postménopausées ainsi qu’aux hommes âgés de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Il est cependant possible que ces évaluations n'identifient pas tous les patients atteints d'une maladie cardiaque et, dans de très rares cas, des incidents sévères au niveau du cœur se sont produits chez des patients qui n’avaient pas de maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Comme c’est le cas pour d’autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, une sensation de lourdeur, de suffocation ou de pression dans la région précordiale ont été rapportées après administration de zolmitriptan (voir rubrique 4.8). Si une douleur thoracique ou des symptômes propres à une maladie ischémique cardiaque apparaissent, on ne prendra aucune dose supplémentaire de zolmitriptan, sans avoir effectué au préalable une évaluation médicale adéquate.

Comme avec d'autres agonistes du 5HT_1B/1D, on a rapporté des hausses transitoires de la tension systémique chez des patients avec ou sans antécédent d'hypertension ; dans de très rares cas, ces hausses de tension ont été associées à des incidents cliniquement significatifs. La dose indiquée pour le zolmitriptan ne sera pas dépassée.

Un syndrome sérotoninergique a été signalé lors de l'utilisation combinée de triptans et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Le syndrome sérotoninergique est une affection potentiellement mortelle et le diagnostic est probable lorsque (en présence d'un agent sérotoninergique) l'un des éléments suivants est observé:

• Clonus spontané
• Clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse,
• Tremblements et hyperréflexie
• Hypertonie et température corporelle> 38 ° C et clonus inductible
ou oculaire.

Une observation attentive du patient est conseillée si un traitement concomitant par ZOMIG et un ISRS ou un SNRI est nécessaire, en particulier lors de l'initiation du traitement et des augmentations posologiques (voir rubrique 4.5). L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la gravité des symptômes.

L’utilisation prolongée de tout médicament contre les céphalées peut aggraver ces dernières. Si cette situation se produit, ou si on la suspecte, il convient de consulter un médecin et d’arrêter le traitement. Le diagnostic d’abus de médicaments contre les céphalées doit être envisagé chez les patients qui souffrent régulièrement ou quotidiennement de maux de tête malgré (ou à cause de) l’utilisation régulière de médicaments contre les céphalées.

ZOMIG Oral contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, une déficience en Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne peuvent pas prendre ZOMIG Oral.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Des études d’interaction ont été réalisées avec de la caféine, de l’ergotamine, de la dihydroergotamine, du paracétamol, de la métoclopramide, du pizotifène, de la fluoxétine, de la rifampicine et du propranolol et aucune différence clinique importante dans la pharmacocinétique du zolmitriptan ou de son métabolite actif n’a été observée.

Les données observées chez des volontaires sains laissent supposer qu’il ne survient aucune interaction pharmacocinétiquement ou cliniquement significative entre le zolmitriptan et l’ergotamine. Un risque accru de vasospasmes coronaires est toutefois possible en théorie et une administration concomitante est de ce fait contre-indiquée. On conseille d’attendre au moins 24 heures après l’emploi de préparations à base d’ergotamine avant d’administrer du zolmitriptan.
D’autre part, on conseille d’attendre au moins 6 heures après l’utilisation du zolmitriptan avant d’administrer une préparation à base d’ergotamine (voir rubrique 4.3).

Après l’administration de moclobémide, un inhibiteur spécifique de la MAO-A, une légère augmentation (26 %) de l’AUC (« Area Under the Curve ») du zolmitriptan et une valeur triplée de l’AUC du métabolite actif ont été rapportées. Pour cette raison, une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan par 24 heures est indiquée chez les patients traités par un inhibiteur de la MAO-A.
Ces médicaments ne peuvent être pris simultanément si les doses de moclobémide sont supérieures à deux fois 150 mg par jour.

Après l’administration de cimétidine, un inhibiteur général P450, la demi-vie du zolmitriptan avait augmenté de 44 % et l’AUC de 48 %. En plus, la demi-vie et l’AUC du métabolite actif N-déméthylé (N-desmethylzolmitriptan) avaient doublé. Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan par 24 heures est recommandée chez les patients traités par la cimétidine. Sur base du profil global d’interaction, une interaction avec des inhibiteurs spécifiques CYP 1A2 ne peut être exclue. Pour cette raison, une même réduction de la dose est conseillée pour des médicaments de ce type, comme la fluvoxamine et les quinolones (la ciprofloxacine par exemple).

La sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B) et la fluoxétine (un ISRS) n’ont provoqué aucune interaction pharmacocinétique avec le zolmitriptan. On a cependant rapporté des cas de patients présentant des symptômes correspondant au syndrome sérotoninergique (y compris des troubles psychiques, une instabilité du système nerveux autonome et des troubles neuromusculaires) après utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et de triptans (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l’utilisation concomitante de triptans et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

A l’instar d’autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, le zolmitriptan peut ralentir l’absorption d’autres médicaments.

L’administration concomitante d’autres agonistes du 5HT_1B/1D doit être évitée dans les 24 heures suivant le traitement par le zolmitriptan. De façon similaire, l’administration de zolmitriptan doit être évitée dans les 24 heures suivant l’utilisation d’autres agonistes du 5HT_1B/1D.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse
La sécurité de ce médicament lors de la grossesse n’a pas été établie. Les études expérimentales chez l’animal n’ont révélé aucun effet tératogène direct. Certaines découvertes émanant des études de toxicité embryonnaire suggèrent cependant une diminution de la viabilité des embryons. L’administration de zolmitriptan ne devrait être envisagée que lorsque le bénéfice escompté pour la mère prévaut sur le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement
Les études sur animaux ont démontré que le zolmitriptan est excrété dans le lait maternel des femelles qui allaitent. Aucune donnée relative à l’excrétion du zolmitriptan dans le lait maternel chez la femme n’est disponible. La prudence est pour cette raison de mise lors de l’administration de zolmitriptan à des femmes qui allaitent. On devra réduire au minimum l’exposition des nourrissons en évitant l’allaitement dans les 24 heures suivant le traitement.

ZOMIG Oral n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans un groupe restreint de volontaires sains, aucune perturbation significative des résultats n’a été observée lors de tests psychomoteurs pour des doses allant jusqu’à 20 mg de zolmitriptan. La prudence s’impose chez des patients qui accomplissent un travail nécessitant une attention particulière (la conduite ou l’utilisation de machines, par exemple) étant donné que la somnolence et d’autres symptômes peuvent survenir lors d’une crise de migraine.

Les volontaires qui ont reçu une dose orale unique de 50 mg ont habituellement ressenti une sédation.

La demi-vie d’élimination des comprimés de zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures (voir rubrique 5.2), et c’est pourquoi il faut surveiller les patients qui ont pris une dose excessive de comprimés de zolmitriptan durant au moins 15 heures ou aussi longtemps que persistent les signes ou les symptômes.

Il n’existe aucun antidote spécifique pour le zolmitriptan. En cas d’intoxication sévère, des procédures de soins intensifs sont conseillées, y compris l’instauration de la respiration et la libération des voies respiratoires, garantissant ainsi une oxygénation et une ventilation adéquates, et le contrôle et le soutien du système cardiovasculaire.

On ne connaît pas l’effet de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations sériques de zolmitriptan.

Classe pharmacothérapeutique : agonistes sélectifs des récepteurs à la sérotonine (5HT₁).
Code ATC : N02CC03.

Mécanisme d’action

Il a été démontré que le zolmitriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5HT_1B/1D responsables de la contraction vasculaire. Le zolmitriptan présente une grande affinité pour les récepteurs 5HT_1B et 5HT_1D recombinants humains et une affinité moins marquée pour les récepteurs 5HT_1A. Le zolmitriptan ne possède pas d’affinité significative ni d’activité pharmacologique pour d’autres sous-types de récepteur 5HT (5HT₂, 5HT₃, 5HT₄) ou des récepteurs adrénergiques, histaminiques, muscariniques ou dopaminergiques.

Effets pharmacodynamiques

Sur des modèles animaux, l’administration de zolmitriptan provoque une vasoconstriction au niveau de la circulation artérielle carotidienne. En outre, des études expérimentales chez l’animal suggèrent que le zolmitriptan inhibe l’activité centrale et périphérique du nerf trijumeau, ce qui s’accompagne d’une inhibition de la libération de neuropeptides (peptide lié au gène de la calcitonine - CGRP, « Calcitonin Gene Related Peptide », Peptide Intestinal Vasoactif (PIV) et substance P).

Efficacité et sécurité cliniques

Dans des études cliniques, l’efficacité commence à se manifester après une heure ; l’efficacité était plus marquée 2-4 heures plus tard pour les maux de tête et autres symptômes de la migraine tels que nausées, photophobie et phonophobie.

Le zolmitriptan est aussi efficace dans le traitement de la migraine avec ou sans aura que dans le traitement de la migraine menstruelle. On n’a pu démontrer que le zolmitriptan, pris pendant l’aura, avait un effet préventif sur la céphalée liée à la migraine : ZOMIG Oral sera donc pris à l’apparition de la céphalée migraineuse.

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée portant sur 696 adolescents souffrant de migraine n’a pas permis de démontrer la supériorité des comprimés de zolmitriptan à des doses de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg par rapport au placebo. L’efficacité n’a pas été démontrée.

Absorption

Le zolmitriptan est rapidement et bien absorbé (au moins 64%) après administration orale chez l’homme. La biodisponibilité moyenne absolue du composé-mère est d’environ 40%.
 

Chez les volontaires sains, une dose unique de zolmitriptan aussi bien qu’une dose du métabolite actif, le métabolite N-déméthyle, donne lieu à une AUC et une C_max proportionnelle à la dose, dans l’intervalle de 2,5 mg à 50 mg. L’absorption du zolmitriptan est rapide et permet d’atteindre 75% de la C_max en 1 heure chez des volontaires sains ; les concentrations plasmatiques se maintiennent ensuite pendant 4 à 5 heures. L’absorption du zolmitriptan n’est pas influencée par la présence d’aliments. On n’a signalé aucun indice d’accumulation de zolmitriptan après administrations multiples.

Pendant une crise de migraine, les concentrations plasmatiques du zolmitriptan et de ses métabolites sont plus faibles dans les 4 premières heures qui suivent l’administration du médicament, que pendant une période sans migraine, ce qui suggère une absorption ralentie, correspondant au ralentissement de la vidange de l’estomac, observé lors d’une crise de migraine.

Distribution

Le volume de distribution est de 2,4 l/kg après administration intraveineuse. La liaison aux protéines plasmatiques du zolmitriptan et du métabolite N-déméthyle est faible (environ 25%).

Biotransformation

Le métabolisme du zolmitriptan dépend du CYP1A2 et le métabolisme du métabolite actif N-desméthylzolmitriptan s'effectue via le système enzymatique de la monoamine oxydase A (MAOA).
Il existe trois métabolites importants : le dérivé de l’acide indolacétique (principal métabolite du plasma et des urines), le dérivé de N-oxyde et de N-déméthyle. Le métabolite N-déméthyle est actif alors que les autres ne le sont pas. Le métabolite N-déméthyle est également un agoniste du récepteur 5HT_1B/1D et s’est révélé 2 à 6 fois plus puissant que le zolmitriptan sur des modèles animaux. Les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthyle sont équivalentes à environ la moitié de celles du composé-mère, on peut donc s’attendre à ce que ce métabolite contribue à l’activité thérapeutique de ZOMIG Oral.

Elimination

Le zolmitriptan est largement éliminé par biotransformation dans le foie, suivie par l’excrétion des métabolites dans l’urine. Plus de 60% d’une dose orale unique sont excrétés dans les urines (principalement sous forme du métabolite acide indolacétique) et 30% environ sont excrétés dans les selles principalement sous forme inchangée.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale moyenne est d’environ 10 ml/min/kg, il s’agit pour un quart d’une clairance rénale. Cette clairance rénale est supérieure à la vitesse de filtration glomérulaire, ce qui suggère une excrétion rénale tubulaire.
La demi-vie d’élimination moyenne du zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures. Les demi-vies des métabolites sont comparables, ce qui indique que leur vitesse d’élimination est déterminée par leur vitesse de formation.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance rénale du zolmitriptan et de tous les métabolites est réduite (7-8 fois) chez les patients qui présentent un dysfonctionnement rénal modéré à sévère, comparé aux sujets sains, même si les AUC du composé-mère et du métabolite actif n’étaient que légèrement élevées (16% et 35% respectivement), avec une augmentation de la demi-vie d’une heure jusqu’à 3 - 3,5 heures. Ces paramètres se situent dans les mêmes valeurs limites que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Une étude réalisée afin d’évaluer l’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du zolmitriptan a montré que l’AUC et la C_max étaient respectivement augmentées de 94% et 50% chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, et étaient respectivement augmentées de 226% et 47% chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère, par comparaison aux volontaires sains. L’exposition des métabolites, y compris le métabolite actif, était diminuée. Pour le métabolite actif N-desmethylzolmitriptan, l’AUC et la C_max étaient respectivement réduites de 33% et 44% chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, et respectivement de 82% et 90% chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du zolmitriptan chez des sujets âgés en bonne santé était comparable à celle de jeunes volontaires sains.

Des effets lors d’études portant sur l’administration d’une dose unique et de doses répétées n’ont été observés qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique.

Les résultats des études in vitro et in vivo de toxicité génétique révèlent que dans les conditions d’utilisation clinique, il ne faut pas s’attendre à des effets génotoxiques avec le zolmitriptan.

Dans des études de carcinogénicité chez la souris et le rat, on n’a observé aucune tumeur considérée comme pertinente pour l’usage clinique.

A l’instar des autres agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D, le zolmitriptan se lie à la mélanine.

lactose anhydre
cellulose microcristalline
glycolate d’amidon sodique (Type A)
stéarate de magnésium
hypromellose
macrogol (400 et 8000)
oxyde de fer (jaune (E 172) - comprimé de 2,5 mg ; rouge (E 172) - comprimé de 5 mg)
dioxyde de titane (E 171)

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Comprimés à 2,5 mg ou 5 mg dans des plaquettes de : 3, 6, 12 ou 18 comprimés
La plaquette se compose de polyamide Al-PVC/Al.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation :
ZOMIG Oral-2,5 : 27/10/1997
ZOMIG Oral-5 : 27/10/1997
 
Date de dernier renouvellement : 7/11/2008