Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Supplémentation en calcium et vitamine D

Il est important pour tous les patients d’avoir un apport adéquat de calcium et de vitamine D.

Précautions d’emploi

Hypocalcémie
Il est important d’identifier les patients présentant des facteurs de risque d’hypocalcémie. Avant l’instauration du traitement, toute hypocalcémie doit être corrigée par un apport adapté de calcium et de vitamine D. Une surveillance clinique du taux de calcium est recommandée avant chaque administration, et, chez les patients prédisposés à l'hypocalcémie, au cours des deux semaines suivant la dose initiale. Si des symptômes d’hypocalcémie sont suspectés chez un patient au cours du traitement (voir rubrique 4.8 pour les symptômes) le taux de calcium doit être mesuré. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme d’hypocalcémie.

Plusieurs cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (entraînant une hospitalisation, des événements mettant en jeu le pronostic vital et des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces cas est survenue durant les premières semaines suivant l’instauration du traitement, mais certains cas sont survenus plus tard.

Un traitement concomitant par glucocorticoïdes représente un facteur de risque supplémentaire d’hypocalcémie.

Insuffisance rénale
Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés ont plus de risque de développer une hypocalcémie. Les risques de développer une hypocalcémie et une élévation de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale. Des cas sévères et fatals ont été rapportés. Un apport adéquat en calcium et vitamine D ainsi qu’un suivi régulier de la calcémie sont particulièrement importants chez ces patients, pour les raisons mentionnées ci‑dessus.

Infections cutanées
Certains patients recevant du denosumab peuvent développer des infections cutanées (principalement des cellulites) entraînant une hospitalisation (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas d'apparition de signes ou symptômes de cellulite.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
L’ONM a été rarement rapportée chez les patients recevant Prolia dans le traitement de l’ostéoporose (voir rubrique 4.8).

L’instauration du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par le denosumab chez les patients présentant des facteurs de risques concomitants.

Lors de l’évaluation du risque d’apparition d’une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération :

• puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules puissantes), voie d’administration (risque plus élevé lors de l’administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.
• cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
• traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogénèse, radiothérapie de la tête et du cou.
• mauvaise hygiène bucco‑dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, antécédents d’affection dentaire, intervention dentaire invasive (telles qu’extractions dentaires).

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité de l’administration d’une dose de denosumab.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ONM. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu’au rétablissement complet de l’ONM et si possible jusqu’au contrôle des facteurs de risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe
L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par denosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice‑risque pour le patient. Pendant le traitement par le denosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Traitement anti‑résorbeur à long terme
Un traitement anti‑résorbeur à long terme (y compris le denosumab et les bisphosphonates) peut contribuer à une augmentation du risque de survenue d’événements indésirables comme l’ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques du fait d’une inhibition significative du remodelage osseux (voir rubrique 4.2).

Traitement concomitant avec d’autres médicaments contenant du denosumab
Les patients traités par denosumab ne doivent pas recevoir simultanément d'autres médicaments contenant du denosumab (utilisé dans la prévention des complications osseuses chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses).

Hypercalcémie chez les patients pédiatriques
Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Des cas d’hypercalcémie grave ont été rapportés. Certains cas observés au cours d’essais cliniques ont été compliqués par des lésions rénales aiguës.

Mises en garde concernant les excipients
Chaque mL de solution de ce médicament contient 47 mg de sorbitol. Il convient de prendre en compte l’effet additif du sorbitol (ou du fructose) contenu dans les aliments consommés et dans les produits administrés de manière concomitante.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 60 mg, c.‑à‑d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Dans une étude d’interaction, le denosumab n’a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, qui est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Ainsi, le denosumab ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’administration concomitante du denosumab et d’un traitement hormonal substitutif (œstrogènes). Cependant, la probabilité d’une interaction pharmacodynamique est considérée comme faible.

D'après les données d'une étude évaluant le passage d’un traitement par alendronate à un traitement par denosumab chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du denosumab n'ont pas été modifiées par un traitement antérieur par alendronate.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la femme enceinte. Les études conduites chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Prolia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par Prolia et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de Prolia sont plus susceptibles d’apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire à mesure que la grossesse avance, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du denosumab dans le lait maternel. Chez des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le RANKL n’est pas exprimé par suppression du gène (“souris knockout”), les études suggèrent que l'absence de RANKL (cible du denosumab – voir rubrique 5.1) au cours de la gestation peut perturber la maturation de la glande mammaire, entraînant une altération de l'allaitement post‑partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Prolia en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Prolia n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Le denosumab a été administré lors d’essais cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1 080 mg sur 6 mois) et aucun effet indésirable supplémentaire n'a été observé.

Classe pharmacothérapeutique : Médicament du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, code ATC : M05BX04

Mécanisme d'action

Le denosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui cible et se lie de façon spécifique au RANKL avec une forte affinité, empêchant l'activation du récepteur RANK situé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. Le blocage de l'interaction RANK/RANKL inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes et diminue ainsi la résorption osseuse dans l'os cortical et trabéculaire.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par Prolia a rapidement diminué le taux de remodelage osseux, le nadir du taux sérique du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C‑terminal du collagène de type 1 (CTX), étant atteint en 3 jours (réduction de 85 %). Les réductions du CTX ont été maintenues pendant l'intervalle entre deux administrations. A la fin de chaque intervalle d’administration, les réductions du CTX ont été partiellement atténuées, passant d'une réduction maximale supérieure ou égale à 87 % à une réduction supérieure ou égale à environ 45 % (limites : 45‑80 %), reflétant la réversibilité des effets de Prolia sur le remodelage osseux après la diminution de ses concentrations sériques. Ces effets se sont maintenus lors de la poursuite du traitement. Les marqueurs du remodelage osseux ont généralement retrouvé les niveaux pré‑thérapeutiques dans les 9 mois suivant l'administration de la dernière dose. Lors de la réintroduction du traitement, les réductions du CTX par le denosumab ont été comparables à celles observées chez les patients débutant un premier traitement par le denosumab.

Immunogénicité

Dans les essais cliniques, il n’a pas été observé d’anticorps neutralisants avec le denosumab. Utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des patients traités par le denosumab pendant une durée maximale de 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants sans que ne soit mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique, du profil de toxicité ou de la réponse clinique.

Efficacité clinique et sécurité chez la femme ménopausée atteinte d’ostéoporose

L'efficacité et la sécurité du denosumab administré en dose unique tous les 6 mois pendant 3 ans ont été étudiées chez des femmes ménopausées (7 808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6 % d’entre elles présentaient des fractures vertébrales prévalentes). Ces femmes avaient un T‑score initial de densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire ou de la hanche totale compris entre -2,5 et -4,0 et présentaient en moyenne un risque absolu de fracture à 10 ans de 18,60 % (déciles : 7,9‑32,4 %) pour les fractures ostéoporotiques majeures et de 7,22 % (déciles : 1,4‑14,9 %) pour les fractures de la hanche. Les femmes présentant d’autres pathologies ou prenant d’autres traitements susceptibles d’affecter l’os ont été exclues de cette étude. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI).

Effet sur les fractures vertébrales
Prolia a réduit de manière significative le risque de nouvelles fractures vertébrales à 1, 2 et 3 ans (p < 0,0001) (voir Tableau 2).

Tableau 2. Effet de Prolia sur le risque de nouvelles fractures vertébrales

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analyse exploratoire

Effet sur les fractures de la hanche
Il a été montré avec Prolia une réduction du risque relatif de fracture de la hanche sur 3 ans de 40 % (réduction du risque absolu de 0,5 %) (p < 0,05). L'incidence à 3 ans des fractures de la hanche a été de 1,2 % dans le groupe placebo versus 0,7 % dans le groupe Prolia.

Dans une analyse post hoc réalisée chez les femmes de plus de 75 ans, une réduction du risque relatif de 62 % a été observée avec Prolia (réduction du risque absolu de 1,4 %, p < 0,01).

Effet sur toutes les fractures cliniques
La réduction des fractures par Prolia a été statistiquement significative sur tous les types/groupes de fractures (voir Tableau 3).

Tableau 3. Effet de Prolia sur le risque de fractures cliniques sur 3 ans

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (critère d'évaluation secondaire inclus dans l'ajustement de multiplicité), ***p ≤ 0,0001
⁺ Taux d'événements basés sur les estimations de Kaplan‑Meier à 3 ans.
¹ Inclut les fractures vertébrales cliniques et les fractures non vertébrales.
² Exclut les fractures des vertèbres, du crâne, du visage, de la mandibule, du métacarpe et des phalanges des doigts et des orteils.
³ Inclut le pelvis, le fémur distal, le tibia proximal, les côtes, l'humérus proximal, l'avant-bras et la hanche.
⁴ Inclut les fractures cliniques vertébrales, de la hanche, de l'avant-bras et de l'humérus, selon la définition de l'OMS.

Chez les femmes avec une DMO initiale au col du fémur ≤ ‑2,5, il a été observé avec Prolia une réduction de l'incidence des fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 35 %, réduction du risque absolu de 4,1 %, p < 0,001, analyse exploratoire).

Les réductions de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales, de la hanche et non vertébrales par Prolia sur 3 ans ont été cohérentes quel que soit le risque fracturaire initial à 10 ans.

Effet sur la densité minérale osseuse
Prolia a augmenté de manière significative la DMO de tous les sites cliniques mesurés en comparaison au placebo après 1, 2 et 3 ans de traitement. Prolia a augmenté la DMO de 9,2 % au niveau du rachis lombaire, de 6,0 % au niveau de la hanche totale, de 4,8 % au niveau du col du fémur, de 7,9 % au niveau du trochanter, de 3,5 % au niveau du tiers distal du radius et de 4,1 % au niveau du corps entier sur 3 ans (dans tous les cas, p < 0,0001).

Dans les essais cliniques étudiant les effets de l'arrêt de Prolia, la DMO est approximativement revenue aux niveaux pré‑thérapeutiques et est restée supérieure à la DMO sous placebo au cours des 18 mois suivant l'administration de la dernière dose. Ces données indiquent qu’il est nécessaire de poursuivre le traitement par Prolia pour maintenir l'effet du médicament. La réintroduction de Prolia a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque Prolia avait été administré pour la première fois.

Etude d’extension en ouvert dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
Un total de 4 550 femmes (2 343 recevant Prolia et 2 207 recevant le placebo), n’ayant pas manqué plus d’une fois l’administration des doses de traitements de l’étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite du 36^ème mois de l’étude, ont accepté d’être incluses dans une étude d’extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, en ouvert, avec un bras unique, pour évaluer la sécurité et l’efficacité de Prolia à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l’étude d’extension devaient recevoir 60 mg de Prolia tous les 6 mois, ainsi qu’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Un total de 2 626 patientes (58 % des femmes incluses dans l’étude d’extension i.e. 34 % des femmes incluses dans l’étude pivot) ont terminé l’étude d’extension.

Chez les patientes traitées par Prolia jusqu’à 10 ans, la DMO a augmenté de 21,7 % au niveau du rachis lombaire, de 9,2 % au niveau de la hanche totale, de 9,0 % au niveau du col du fémur, de 13,0 % au niveau du trochanter et de 2,8 % au niveau du tiers distal du radius par rapport au niveau initial dans l’étude pivot. Le T‑score moyen de DMO au niveau du rachis lombaire à la fin de l’étude était de −1,3 chez les patientes traitées pendant 10 ans.

L’incidence des fractures a été évaluée en tant que critère de sécurité mais l’efficacité dans la prévention des fractures ne peut être estimée compte tenu du grand nombre d’arrêts et de la méthodologie en ouvert. L’incidence cumulée des nouvelles fractures vertébrales et non vertébrales était approximativement de 6,8 % et 13,1 % respectivement, chez les patientes qui restaient sous traitement par denosumab pendant 10 ans (n = 1 278). Les patientes qui n’ont pas terminé l’étude, quelle qu’en soit la raison, avaient un taux de fractures plus élevé sous traitement.

Treize cas avérés d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) et deux cas avérés de fractures fémorales atypiques sont survenus pendant l’étude d’extension.

Efficacité clinique et sécurité chez les hommes atteints d’ostéoporose

L'efficacité et la sécurité de Prolia tous les 6 mois pendant 1 an ont été étudiées chez 242 hommes âgés de 31 à 84 ans. Les sujets avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² ont été exclus de l’étude. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI).

Le critère principal d’efficacité a été le pourcentage de variation de la DMO au niveau du rachis lombaire, l’efficacité anti-fracturaire n’a pas été évaluée. Prolia a augmenté significativement la DMO à tous les sites cliniques étudiés, par rapport au placebo à 12 mois : 4,8 % au niveau du rachis lombaire, 2,0 % au niveau de la hanche totale, 2,2 % au niveau du col du fémur, 2,3 % au niveau du trochanter, et 0,9 % au niveau du tiers distal du radius (dans tous les cas p < 0,05). Prolia a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire chez 94,7 % des hommes sur un an. Des augmentations significatives de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale, du col du fémur et du trochanter ont été observées sur 6 mois (p < 0,0001).

Histologie osseuse chez les femmes ménopausées et les hommes atteints d’ostéoporose

L'histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes, atteintes d’ostéoporose post-ménopausique ou ayant une faible densité osseuse, naïves de tout traitement anti-ostéoporotique, ou préalablement traitées par alendronate et ensuite traitées par Prolia pendant 1 à 3 ans. Cinquante‑neuf femmes ont participé à une étude ancillaire de biopsie osseuse au 24ème mois (n = 41) et/ou au 84ème mois (n = 22) de l’étude d’extension chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique. L'histologie osseuse a aussi été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose, après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses ont montré un os d'architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os d’aspect tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats de l’histomorphométrie dans l’étude d’extension chez les femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique ont montré que les effets anti-résorbeurs de Prolia, mesurés par la fréquence d’activation et les taux de formation osseuse, étaient maintenus au cours du temps.

Efficacité clinique et sécurité chez les patients présentant une perte osseuse associée à un traitement anti-androgénique

L'efficacité et la sécurité de Prolia administré en dose unique tous les 6 mois pendant 3 ans ont été étudiées chez des hommes atteints de cancer de la prostate non métastatique confirmé par histologie, recevant un traitement anti‑androgénique (1 468 hommes, âgés de 48 à 97 ans) et à risque élevé de fracture (définis pour un âge > 70 ans, ou pour un âge < 70 ans avec un T‑score de DMO < ‑1,0 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur ou ayant un antécédent de fracture ostéoporotique). Tous les hommes ont reçu quotidiennement une supplémentation en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI).

Prolia a augmenté de manière significative la DMO de tous les sites cliniques mesurés en comparaison avec le placebo après 3 ans de traitement : 7,9 % au niveau du rachis lombaire, 5,7 % au niveau de la hanche totale, 4,9 % au niveau du col du fémur, 6,9 % au niveau du trochanter, 6,9 % au niveau du tiers distal du radius et 4,7 % au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001). Dans une analyse exploratoire prospective planifiée, des augmentations significatives de la DMO ont été observées au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale, du col du fémur et du trochanter 1 mois après l'administration de la dose initiale.

Prolia a démontré une réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales : 85 % (réduction du risque absolu de 1,6 %) à 1 an, 69 % (réduction du risque absolu de 2,2 %) à 2 ans et 62 % (réduction du risque absolu de 2,4 %) à 3 ans (dans tous les cas, p < 0,01).

Efficacité clinique et sécurité chez les patients présentant une perte osseuse associée à un traitement adjuvant par inhibiteur de l'aromatase

L'efficacité et la sécurité de Prolia administré en dose unique tous les 6 mois pendant 2 ans ont été étudiées chez des femmes atteintes de cancer du sein non métastatique (252 femmes, âgées de 35 à 84 ans) et dont le T‑score de DMO initial était compris entre -1,0 et -2,5 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu quotidiennement une supplémentation en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI).

Le critère principal d'efficacité a été le pourcentage de variation de la DMO au niveau du rachis lombaire, l’efficacité anti-fracturaire n’a pas été évaluée. Prolia a augmenté de manière significative la DMO à tous les sites cliniques mesurés en comparaison au placebo après 2 ans de traitement : 7,6 % au niveau du rachis lombaire, 4,7 % au niveau de la hanche totale, 3,6 % au niveau du col du fémur, 5,9 % au niveau du trochanter, 6,1 % au niveau du tiers distal du radius et 4,2 % au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001).

Traitement de la perte osseuse associée à un traitement systémique par glucocorticoïdes

L’efficacité et la sécurité de Prolia ont été étudiées chez 795 patients (70 % de femmes et 30 % d’hommes) âgés de 20 à 94 ans et prenant, par voie orale, une dose quotidienne de prednisone (ou équivalent) ≥ 7,5 mg.

Deux sous‑populations ont été étudiées : les patients continuant les glucocorticoïdes (dose quotidienne ≥ 7,5 mg de prednisone ou de son équivalent pendant ≥ 3 mois avant le recrutement dans l’étude ; n = 505) et les patients débutant les glucocorticoïdes (dose quotidienne ≥ 7,5 mg de prednisone ou de son équivalent pendant < 3 mois avant le recrutement dans l’étude ; n = 290). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir soit le Prolia à 60 mg en sous‑cutané une fois tous les 6 mois, soit du risédronate à 5 mg une fois par jour par voie orale (groupe témoin actif) pendant 2 ans. Les patients ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI).

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Dans la sous‑population continuant les glucocorticoïdes, on a observé une plus grande augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire chez les patients sous Prolia que chez ceux prenant du risédronate, à 1 an (Prolia 3,6 % ; risédronate 2,0 % ; p < 0,001) et à 2 ans (Prolia 4,5 % ; risédronate 2,2 % ; p < 0,001). Dans la sous‑population débutant les glucocorticoïdes, on a observé une plus grande augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire chez les patients sous Prolia que chez ceux prenant du risédronate, à 1 an (Prolia 3,1 % ; risédronate 0,8 % ; p < 0,001) et à 2 ans (Prolia 4,6 % ; risédronate 1,5 % ; p < 0,001).

On a en outre observé une augmentation significativement plus importante du pourcentage moyen de DMO par rapport à la valeur initiale chez les patients sous Prolia que chez ceux prenant du risédronate au niveau de la hanche totale, du col du fémur et du trochanter.

L’étude ne disposait pas de la puissance statistique suffisante pour montrer une différence concernant les fractures. À 1 an, l’incidence des patients présentant une nouvelle fracture vertébrale à l’examen radiologique était de 2,7 % (denosumab) versus 3,2 % (risédronate). L’incidence des patients présentant une fracture non vertébrale était de 4,3 % (denosumab) versus 2,5 % (risédronate). À 2 ans, les pourcentages correspondants étaient de 4,1 % versus 5,8 % pour les nouvelles fractures vertébrales observées à l’examen radiologique et de 5,3 % versus 3,8 % pour les fractures non vertébrales. Les fractures sont survenues pour la plupart dans la sous‑population C‑GC.

Population pédiatrique

Une étude de phase 3 à bras unique visant à évaluer l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique a été menée chez des enfants atteints d’ostéogenèse imparfaite, âgés de 2 à 17 ans. Parmi eux, 52,3 % étaient de sexe masculin et 88,2 % étaient de type caucasien. Au total, 153 sujets ont reçu un traitement initial par denosumab en administration sous‑cutanée (SC) à raison de 1 mg/kg, sans dépasser la dose maximale de 60 mg, tous les 6 mois pendant 36 mois. Soixante sujets sont ensuite passés à une administration tous les 3 mois.

Au 12^ème mois du traitement administré tous les 3 mois, la variation (erreur type, ET) de la moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur initiale du Z‑score de la DMO au niveau du rachis lombaire était de 1,01 (0,12).

Les évènements indésirables les plus fréquents signalés au cours du traitement administré tous les 6 mois étaient : arthralgie (45,8 %), extrémités douloureuses (37,9 %), dorsalgie (32,7 %) et hypercalciurie (32,0 %). L’hypercalcémie a été signalée dans le cadre de l’administration tous les 6 mois (19 %) et tous les 3 mois (36,7 %). Des évènements indésirables graves d’hypercalcémie (13,3 %) ont été signalés au cours du traitement administré tous les 3 mois.

Dans une étude d’extension (N = 75), des évènements indésirables graves d’hypercalcémie (18,5 %) ont été observés au cours du traitement administré tous les 3 mois.

Les études ont fait l’objet d’un arrêt prématuré en raison de la survenue d’évènements mettant en jeu le pronostic vital et d’hospitalisations dues à une hypercalcémie (voir rubrique 4.2).

L’Agence européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études effectuées avec Prolia dans l’ensemble de la population pédiatrique, pour le traitement de la perte osseuse associée à un traitement ablatif des hormones sexuelles, et dans la population pédiatrique de moins de 2 ans dans le traitement de l’ostéoporose. Voir rubrique 4.2 informations sur l’utilisation pédiatrique.

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 1,0 mg/kg, correspondant approximativement à la dose recommandée de 60 mg, l'exposition calculée d’après l'ASC a été de 78 % par rapport à l'administration intraveineuse d’une même dose. Pour une dose sous‑cutanée de 60 mg, une concentration sérique maximale de denosumab (C_max) de 6 microgrammes/mL (limites : 1‑17 microgrammes/mL) a été obtenue en 10 jours (limites : 2‑28 jours).

Biotransformation

Le denosumab est composé uniquement d'acides aminés et de carbohydrates, comme l'immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l'immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.

Elimination

Après avoir atteint la C_max, les taux sériques ont diminué, avec une demi‑vie de 26 jours (limites : 6‑52 jours) sur une période de 3 mois (limites : 1,5‑4,5 mois). Cinquante‑trois pour cent (53 %) des patients n'avaient plus de quantité mesurable de denosumab 6 mois après la dernière dose administrée.

Sur la base de l’administration sous-cutanée de doses multiples de 60 mg une fois tous les 6 mois, aucune accumulation ou modification de la pharmacocinétique du denosumab n'a été observée au cours du temps. La pharmacocinétique du denosumab n’a pas été modifiée par la formation d’anticorps liants anti–denosumab et a été comparable chez les hommes et chez les femmes. L'âge (28‑87 ans), l’origine ethnique et l'état pathologique (faible densité osseuse ou ostéoporose ; cancer de la prostate ou du sein) ne semblent pas affecter de manière significative la pharmacocinétique du denosumab.

Une tendance a été observée entre un poids corporel plus élevé et une exposition plus faible sur la base de l'ASC et de la C_max. Cette tendance n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux et sur les augmentations de la DMO, ont été cohérents sur un large éventail de poids corporels.

Linéarité/non‑linéarité

Dans les études de recherche de dose, la pharmacocinétique du denosumab a été dose‑dépendante et non linéaire, présentant une clairance plus faible aux doses ou aux concentrations plus élevées, mais avec des augmentations approximativement proportionnelles aux doses pour une exposition à des doses de 60 mg et plus.

Insuffisance rénale

Dans une étude conduite chez 55 patients présentant divers degrés d’atteinte de la fonction rénale, incluant des patients sous dialyse, le degré de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez des patients insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par métabolisme hépatique. La pharmacocinétique du denosumab ne devrait pas être modifiée par l'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Prolia ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Dans une étude de phase 3 menée chez des patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite (N = 153), les concentrations sériques maximales du denosumab ont été observées au 10^ème jour dans tous les groupes d’âge. Pour l’administration tous les 3 mois et tous les 6 mois, les concentrations sériques résiduelles moyennes du denosumab étaient plus élevées chez les enfants âgés de 11 à 17 ans, tandis que les enfants âgés de 2 à 6 ans présentaient les concentrations résiduelles moyennes les plus faibles.

Dans des études de toxicité à doses uniques ou répétées conduites chez le singe cynomolgus, des doses de denosumab entraînant une exposition systémique 100 à 150 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles et des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.

Aucun test standard pour évaluer le potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab soit doté de potentiel génotoxique.

Le potentiel cancérogène du denosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.

Dans les études précliniques conduites chez des souris knockout chez qui manquaient RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo‑alvéolaire de la glande au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knockout chez qui manquaient RANK ou RANKL.

Dans une étude sur le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (exprimées en ASC) au denosumab jusqu'à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont montré aucun effet toxique pour la mère ou pour le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés.

Dans une autre étude chez le singe cynomolgus traité pendant toute la gestation par le denosumab à des doses entraînant une exposition systémique (exprimée en ASC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale a été observée ainsi que des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la résistance osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et un défaut d'alignement des dents ; une absence de ganglions lymphatiques périphériques ; et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet toxique sur la reproduction n'a pas été établie. Au-delà d'une période de 6 mois après la naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet n'a été noté sur la poussée dentaire. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et les défauts d'alignement des dents ont persisté et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus pour un seul animal (relation de causalité avec le traitement incertaine). Aucun effet toxique maternel n'a été observé avant la mise-bas ; des cas peu fréquents d'effets indésirables se sont produits chez les femelles au cours de la mise-bas. Le développement de la glande mammaire chez les mères s'est révélé normal.

Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez le singe traité au long cours par le denosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale. Les taux de calcium ont été transitoirement diminués et les taux d’hormone parathyroïdienne transitoirement augmentés chez les singes femelles ovariectomisées traitées par le denosumab.

Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knockin) et sujettes à une fracture corticale, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison aux souris témoins, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.

Les souris knockout chez qui manquaient RANK ou RANKL (voir rubrique 4.6) ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse et une absence de poussée dentaire. Chez les rats nouveau-nés, l'inhibition de RANKL (cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d'une structure moléculaire d'ostéoprotégérine liée à Fc (OPG‑Fc) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’administration d’inhibiteurs de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non-soudés et pourrait inhiber la poussée dentaire.

Acide acétique glacial*
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)*
Sorbitol (E420)
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
* Le tampon acétate est préparé par mélange d'acide acétique et d'hydroxyde de sodium

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

4 ans.

Une fois sorti du réfrigérateur, Prolia peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.

1 mL de solution dans une seringue préremplie à usage unique en verre de type I avec une aiguille en acier inoxydable de calibre 27G, avec ou sans dispositif sécurisé de protection de l’aiguille.

Boîte de 1 seringue préremplie, sous plaquette thermoformée (seringue préremplie avec ou sans dispositif sécurisé de protection de l'aiguille) ou non conditionnée sous plaquette thermoformée (seringue préremplie sans dispositif sécurisé de protection de l’aiguille uniquement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

• Avant administration, la solution doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si celle-ci contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration.
• Ne pas agiter.
• Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) avant injection et injecter lentement.
• Injecter tout le contenu de la seringue préremplie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 26 mai 2010
Date du dernier renouvellement : 16 janvier 2020