Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Qlaira doit être discutée avec elle.
En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Qlaira doit être discutée entre le médecin et la patiente.
Dans les cas avérés ou suspectés de TEV ou TEA, l’utilisation du CHC doit être interrompue. Si un traitement anticoagulant est instauré, un autre mode de contraception adapté doit être débuté en raison du caractère tératogène du traitement anticoagulant (coumarine). 
Les mises en garde et précautions suivantes s’appuient principalement sur les données cliniques et épidémiologiques issues des pilules estroprogestatives à base d’éthinylestradiol.

•                   Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Des données limitées suggèrent que Qlaira pourrait présenter un risque de TEV du même ordre. La décision d’utiliser tout autre CHC (tel que Qlaira) que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé aux CHC, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.
Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).
Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés faiblement dosés (< 50 μg d’éthinylestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an.
On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6^[1] développeront une TEV sur une période d’un an.
 Des données épidémiologiques limitées suggèrent que le risque de TEV associé à l'utilisation de Qlaira pourrait être du même ordre que le risque associé aux autres CHC, y compris les CHC contenant du lévonorgestrel.
Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés (< 50 µg d’éthinylestradiol) est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.
De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).
Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).
Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

• gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
• douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
• sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

• apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
• toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
• douleur thoracique aiguë ;
• étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.
Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.
Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.
Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

• apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
• apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
• apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
• apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
• céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
• perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).
Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

• douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
• sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
• sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
• transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
• faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.
• Cancers

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oraux pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n’est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papilloma virus humain (HPV).
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale combinée. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d’une contraception orale combinée. Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pas d’établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l’association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n’en ayant jamais utilisé.
Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, d’augmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.
Hépatite C

• Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.
• Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine ; glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Voir rubrique 4.5.

• Autres pathologies

Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie peuvent avoir un risque accru de pancréatite en cas d'utilisation d’une contraception orale combinée.
Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarement cliniquement significative. Si toutefois une hypertension durable cliniquement significative devait s’installer lors de l’utilisation de la pilule, il serait prudent d’interrompre la prise de la pilule et de traiter l’hypertension. Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.
La survenance ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû(s) à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; hypoacousie par otosclérose.
 Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioedème héréditaire ou acquis.La survenue d’anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l’arrêt des contraceptifs oraux jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d’un ictère cholestatique survenu initialement lors de la grossesse ou de la prise antérieure d’hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifs oraux combinés.
Bien que les COC puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, il n’a pas été mis en évidence de besoin de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant une contraception orale faiblement dosée (contenant moins de  0,05 mg d’éthinylestradiol). Les femmes diabétiques sous contraceptif oral combiné doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de son instauration.
Des cas d’aggravations de dépression endogène, d’épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.
L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.
Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.
Les estrogènes peuvent causer une rétention hydrique, de ce fait les patientes avec un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être soigneusement surveillées. Le taux des estrogènes circulants peut être augmenté après administration de Qlaira, les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent donc être étroitement surveillées.
Chaque comprimé ne contient pas plus de 50 mg de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Examen clinique
Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par Qlaira, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Qlaira comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.
Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.
Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
Diminution de l’efficacité
L’efficacité d’une COC peut être diminuée par exemple dans les cas suivants : oubli de comprimé actif (voir rubrique 4.2), troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) durant la prise de comprimé actif ou de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).
Troubles du cycle
Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s’ils persistent après environ trois cycles.
Sur la base des carnets patientes issus d’une étude clinique comparative, le pourcentage de femmes par cycle, sous Qlaira, chez lesquelles surviennent des saignements intra-cycliques était de 10 à 18%.
Bien que n’étant pas enceintes, les utilisatrices de Qlaira peuvent présenter une aménorrhée. Selon les carnets patientes des études, une aménorrhée peut se produire dans environ 15% des cycles.
Si Qlaira a été pris conformément aux recommandations décrites dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Si la prise de Qlaira n’a pas été suivie correctement avant la première hémorragie de privation manquante ou si celle-ci n’apparait pas au cours de deux cycles consécutifs, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant de poursuivre l’utilisation de Qlaira.
Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique doit alors être effectuée ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Remarque : consulter les informations de prescription des médicaments concomitants afin d’identifier les éventuelles interactions.
Les études d’interaction ont été menées uniquement sur des adultes.

Les interactions suivantes proviennent en général de la littérature relative aux COC ou ont été évaluées lors des essais cliniques de Qlaira.

• Effets d’autres médicaments sur Qlaira

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et donner lieu à des hémorragies intercurrentes et/ou à un échec de la contraception.
Prise en charge
L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.
Traitement à court terme
Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymes doivent utiliser temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou une autre forme de contraception. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant son arrêt. Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés actifs de la plaquette de COC en cours, les comprimés placébo doivent être jetés et la plaquette suivante de COC doit être commencer tout de suite.

Traitement à long terme
Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale fiable.
Substances qui augmentent la clairance des COC (réduction de l’efficacité des COC suite à l’induction enzymatique), p. ex. :
Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine, médicaments pour traiter l’infection à VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum).
Dans une étude clinique, la rifampicine, puissant inducteur du cytochrome P450, a engendré des réductions significatives des concentrations à l’état d’équilibre et des expositions systémiques au diénogest et à l’estradiol. Les ASC (0-24h) du diénogest et de l’estradiol à l’état d’équilibre ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :
En cas d'administration concomitante avec les COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes ou de progestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer cliniquement significatif dans certains cas.
Les informations de prescription des médicaments concomitants utilisés pour le traitement de l’infection à VIH-VHC doivent donc être consultées afin d’identifier les éventuelles interactions et de s’informer des recommandations s’y rapportant. En cas de doute, les femmes recevant un traitement par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse doivent utiliser une méthode contraceptive barrière supplémentaire.

Substances qui réduisent la clairance des COC (inhibiteurs d’enzymes) :

Le diénogest est un substrat du CYP3A4.
La relevance clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.
L’administration concomitante d’inhibiteurs CYP3A4 puissants peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène ou du progestatif ou des deux.
L’administration conjointe de l’inhibiteur puissant de l’enzyme CYP3A4 kétoconazole a entraîné une augmentation de 2,9 et 1,6 fois l’ASC (0-24 h) au point d’équilibre pour le dienogest et l’œstradiol respectivement. L’administration concomitante de l’inhibiteur modéré érythromycine a augmenté l’ASC (0-24 h) du dienogest et de l’œstradiol au point d’équilibre de 1,6 et 1,3 fois respectivement.

• Effets de Qlaira sur d’autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (par exemple cyclosporine), soit diminuées (par exemple la lamotrigine).
La pharmacocinétique du nifedipine n’a pas été affectée par l’administration concomitante de 2 mg de diénogest + 0,03 mg d’éthinylestradiol ; cela confirme les résultats des études in vitro, qui indiquent que l’inhibition des enzymes CYP par Qlaira est peu probable à la dose thérapeutique.

• Autres interactions

Antiviraux à action directe (AAD) et médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.

Antiviraux à action directe (AAD) et médicaments contenant des oestrogènes autre que l’éthinylestradiol, tels que l’estradiol.
Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec les associations médicamenteuses suivantes : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.4).

Examens biologiques

L’utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut influencer les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans la limite de la normale.

Grossesse
Qlaira n’est pas indiqué pendant la grossesse.
En cas de découverte d’une grossesse sous Qlaira, son utilisation doit être interrompue. De nombreuses études épidémiologiques concernant les pilules estroprogestatives à base d’éthinylestradiol n’ont pas révélé de risque augmenté d’anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse. Aucun effet tératogène n’a été observé si un contraceptif oral a été pris par erreur au cours de la grossesse. Des études chez l’animal ne signalent pas de risque de toxicité pour les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).
L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Qlaira (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement
Les contraceptifs oraux combinés (COC) pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu’à la fin du sevrage. L’utilisation de COC peut s’accompagner d’une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait et affecter l’enfant.
Fertilité
Qlaira est indiqué dans la prévention de la grossesse. Pour plus d’informations concernant le retour à la fertilité, voir la rubrique 5.1

Aucune étude n’a été réalisée quant aux effets de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucun effet n’a été observé chez les utilisatrices d’un COC sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun effet délétère grave lié au surdosage n’a été signalé. Les symptômes susceptibles d’apparaître dans le cas d’un surdosage de comprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et chez les petites filles, légers saignements vaginaux. Il n’existe pas d’antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et Estrogènes, préparations séquentielles.
code ATC : G03AB08
Dans les études cliniques effectuées avec Qlaira dans l’Union Européenne et aux USA/Canada les indices de Pearl suivants ont été calculés :
Indice de Pearl (18 – 50 ans)
Echec de la méthode : 0,42 (limite supérieure 95% CI 0,77)
Echec de la patiente + échec de la méthode : 0,79 (limite supérieure 95% CI 1,23)
Indice de Pearl (18 – 35 ans)
Echec de la méthode : 0,51 (limite supérieure 95% CI 0,97)
Echec de la patiente + échec de la méthode : 1,01 (limite supérieure 95% CI 1,59)
L’effet contraceptif des estroprogestatifs repose sur l’interaction de différents facteurs, les plus importants étant l’inhibition de l’ovulation, les modifications des sécrétions cervicales et de l’endomètre.
Dans une étude d'inhibition de 3 cycles d'ovulation, le traitement par Qlaira a entraîné la suppression du développement folliculaire chez la majorité des femmes. L'activité ovarienne est revenue à des taux antérieurs au traitement au cours du cycle post-traitement.Le schéma de Qlaira consiste en une diminution progressive du dosage en estrogène et une augmentation progressive du dosage en progestatif qui peut être utilisé pour traiter des saignements menstruels abondants en l'absence de pathologie organique, symptômes parfois appelés saignements utérins anormaux (SUA).
Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle de méthodologie similaire ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Qlaira chez des femmes présentant des saignements utérins anormaux et désirant une contraception orale. Au total, 269 femmes ont été randomisées sous Qlaira et 152 patientes sous placebo.
Après 6 mois de traitement, la perte sanguine menstruelle moyenne a diminué de 88% (de 142 ml à 17 ml) dans le groupe Qlaira et de 24% (de 154 ml à 117 ml) dans le groupe placebo.
Après 6 mois de traitement, la proportion de femmes qui étaient complètement guéries des symptômes SUA était de 29% dans le groupe Qlaira et de 2% dans le groupe placebo.
L’estrogène contenu dans Qlaira est le valérate d’estradiol, un ester du 17ß-estradiol humain naturel (1 mg de valérate d’estradiol correspond à 0,76 mg de 17β-estradiol). Cet estrogène diffère des estrogènes que sont l’éthinylestradiol ou sa prodrogue, le mestranol utilisés dans d’autres pilules estroprogestatives par l’absence d’un groupement éthinyl en position 17 alpha.
Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d’activité androgénique mais exerçant plutôt une activité anti‑androgénique correspondant à un tiers environ de celle de l’acétate de cyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présent dans l’utérus humain avec 10% seulement de l’affinité relative de la progestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative in vivo. 
L’histologie endométriale a été examiné pour un sous-groupe de patientes (n=218), lors d’un essai clinique, après 20 cycles de traitement. Aucune anomalie n’a été notée.

• Diénogest

Absorption
Administré par voie orale, l’absorption du diénogest est rapide et presque complète. Le pic de concentration sérique de 90,5 ng/ml est atteint environ 1 heure après administration orale du comprimé de Qlaira contenant 2 mg de valérate d’estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
La prise concomitante d’aliments ne présente aucun effet clinique significatif sur le taux et le degré d’absorption du diénogest.
Distribution
Une partie relativement importante des 10 % de diénogest en circulation se trouve sous forme libre, tandis que les 90 % restants environ sont liés de façon non spécifique à l’albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques que sont la SHBG et la transcortine. Le volume de distribution à l’équilibre (V_d,éq.) du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 85 µg de ³H-diénogest.
Biotransformation
Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sont rapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeure dans le plasma, comptant pour environ 50% des composés dérivés circulants du diénogest. La clairance totale, après administration intraveineuse de ³H-diénogest, a été évaluée à 5,1 l/h.
Élimination
La demi-vie plasmatique du diénogest est d’environ 11 heures. Le diénogest subit un métabolisme intense et seulement 1% du médicament est excrété sans modification. Le ratio d’excrétion urinaire/fécale est de 3/1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Après administration orale, 42 % de la dose sont éliminés dans les 24 premières heures et 63 % dans les 6 jours, par excrétion rénale. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines et les selles en l’espace de 6 jours.
Conditions à l’état d’équilibre
Les taux de SHBG n’ont pas d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest. L’équilibre est atteint au bout de 3 jours à posologie constante (3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d’estradiol). Les concentrations sériques minimales, maximales et moyennes à l’équilibre sont respectivement de 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. Le rapport d’accumulation moyen pour l’ASC (0-24 h) a été évalué à 1,24.

• Valérate d’estradiol

Absorption
Après administration orale, le valérate d’estradiol est absorbé en totalité. Un clivage donnant de l’estradiol et de l’acide valérique se produit lors de l’absorption par la muqueuse intestinale ou au cours du premier passage hépatique. De ce processus résulte l’estradiol et ses métabolites, l’estrone et l’estriol. Les concentrations sériques maximales de 70,6 pg/ml d’estradiol sont atteintes 1,5 à 12 heures après ingestion unique d’un comprimé contenant 3 mg de valérate d’estradiol au Jour 1.
BiotransformationL’acide valérique est métabolisé très rapidement. Après administration orale, 3 % environ de la dose se trouvent directement biodisponibles sous forme d’estradiol. L’estradiol est très largement soumis à l’effet du premier passage et une partie considérable de la dose administrée est déjà métabolisée par la muqueuse gastro-intestinale. Si l’on ajoute à cela la biotransformation hépatique présystémique, 95 % environ de la dose administrée par voie orale est métabolisée avant d’atteindre la circulation systémique. Les principaux métabolites sont l’estrone, le sulfate d’estrone et le glucuronide d’estrone.
Distribution
Dans le sérum, l’estradiol est lié à 38 % avec la SHBG, à 60 % avec l’albumine et les 2-3 % restants sont en circulation sous forme libre. L’estradiol peut avoir un léger effet inducteur, en fonction de la dose, sur les concentrations sériques de la SHBG. Au 21^ème jour du cycle de traitement, le taux de SHBG a atteint 148 % environ du taux initial, puis il est redescendu à 141 % environ du taux initial au 28^ème jour (fin de la phase placebo). Un volume de distribution apparent d’environ 1,2 l/kg a été observé après administration IV.
Élimination
La demi-vie plasmatique de l’estradiol en circulation est d’environ 90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide d’estrogène en circulation, et du fait du cycle entéro-hépatique, la demi-vie finale de l’estradiol après administration orale est un paramètre composite qui dépend de tous ces processus et se situe dans une plage de 13 à 20 h environ.
L’estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines, et seuls 10 % environ dans les selles.
Conditions à l’état d’équilibre
Les taux de SHBG ont une influence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’estradiol. Chez la jeune femme, le taux d’estradiol plasmatique est une valeur composite intégrant l’estradiol endogène et l’estradiol généré par Qlaira. Pendant la phase de traitement par 2 mg de valérate d’estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximale et moyenne de l’estradiol à l’équilibre sont respectivement de 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml. Les concentrations minimales de l’estradiol se maintiennent à un niveau stable pendant la totalité des 28 jours du cycle, sur une plage de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
Populations spécifiques
Les caractéristiques pharmacocinétiques de Qlaira n’ont pas été étudiées sur les patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, cancérogénèse, et de fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une étude de carcinogénèse avec le diénogest chez les souris, et une étude plus limitée chez les rats n’ont révélé aucune augmentation des tumeurs, cependant, il est bien connu qu’en raison de leur action hormonale, les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de certaines tumeurs hormonodépendantes.

Sans objet.

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes en PVC transparent / Aluminium dans une pochette en carton.

• Présentation

1 x 28 comprimés pelliculés
3 x 28 comprimés pelliculés
6 x 28 comprimés pelliculés
Chaque plaquette (28 comprimés pelliculés) contient dans l’ordre : 2 comprimés jaune foncé, 5 comprmés rouges, 17 comprimés jaune clair, 2 comprimés rouge foncé et 2 comprimés blancs.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet  doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
 

Date de première autorisation : 03 novembre 2008
Date de dernier renouvellement : 03 novembre 2013