Traçabilité :
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Tout changement de type d’insuline ou de marque d’insuline doit se faire sous strict contrôle médical. Le changement de concentration, de marque (fabricant), de type d’insuline (rapide, Neutral Protamine Hagedorn [NPH], lente, à durée d’action prolongée, etc.), d’origine (animale, humaine, analogue de l’insuline humaine) et/ou de méthode de fabrication peut nécessiter une adaptation des doses. Il peut être nécessaire d’adapter un traitement antidiabétique oral associé.

Les patients doivent avoir pour instruction d’effectuer une rotation continue des sites d’injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie ou une amyloïdose cutanée. Il existe un risque potentiel d’absorption retardée de l’insuline et d’aggravation du contrôle de la glycémie suite à des injections d’insuline au niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu’un changement soudain du site d’injection vers une zone non affectée entraîne une hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après changement du site d’injection, et un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.

Hyperglycémie
L’utilisation de doses inadaptées ou l’arrêt du traitement, en particulier chez le diabétique insulino-dépendant, peut entraîner une hyperglycémie ou une acidocétose diabétique, situations qui sont potentiellement létales.

Hypoglycémie
Le moment de survenue d’une hypoglycémie dépend du profil d’action des insulines utilisées et peut donc varier lorsque le schéma thérapeutique est modifié.
Les circonstances qui peuvent modifier ou atténuer les symptômes avant-coureurs de l’hypoglycémie sont l’ancienneté du diabète, une insulinothérapie intensifiée, une neuropathie diabétique, des médicaments tels que les bêta-bloquants ou le passage d’une insuline d’origine animale à une insuline humaine.
Un ajustement de dose peut aussi être nécessaire si le patient augmente son activité physique ou modifie son régime alimentaire. L’exercice physique réalisé immédiatement après un repas peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
La survenue d’une éventuelle hypoglycémie peut être plus précoce après une injection d’analogues d’action rapide qu’après une injection d’insuline humaine soluble.
Les réactions hypoglycémiques ou hyperglycémiques non corrigées peuvent entraîner une perte de conscience, un coma ou la mort.
Les besoins en insuline peuvent être modifiés au cours d’une maladie ou par des troubles émotionnels.

Apidra 100 unités/ml solution injectable en cartouche
Stylos utilisables avec Apidra 100 unités/ml solution injectable en cartouche
Apidra 100 unités/ml solution injectable en cartouche ne convient que pour les injections sous-cutanées administrées au moyen d’un stylo réutilisable. Si une administration au moyen d’une seringue, une injection intraveineuse ou une pompe à perfusion est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon.

Les cartouches Apidra doivent être utilisées uniquement avec les stylos suivants :

• JuniorSTAR qui délivre Apidra par paliers de 0,5 unité
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 et AllStar and AllStarPRO qui délivrent Apidra par paliers de 1 unité.

Ces cartouches ne doivent être utilisées avec aucun autre stylo réutilisable puisque la précision de la dose a été établie uniquement avec les stylos précités (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Tous ces stylos peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.

Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses ont été rapportées au cours desquelles d’autres insulines, en particulier des insulines d’action prolongée, ont été accidentellement administrées à la place de l’insuline glulisine. L’étiquette de l’insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre l’insuline glulisine et d’autres insulines.

Apidra 100 unités/ml solution injectable en flacon
Perfusion sous-cutanée continue d’insuline
Le dysfonctionnement de la pompe à insuline ou du matériel de perfusion ou des erreurs de manipulation peuvent rapidement entraîner une hyperglycémie, une cétose ou une acidocétose diabétique. L'identification rapide et la correction des causes d’hyperglycémie, de cétose ou d’acidocétose diabétique est nécessaire.
Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés lorsqu’Apidra a été administré en perfusion sous-cutanée continue d'insuline à l’aide de pompes. La plupart des cas étaient liés à des erreurs de manipulation ou à une défaillance de la pompe.
Dans ces circonstances, des injections sous-cutanées temporaires d’Apidra peuvent être nécessaires. Les patients utilisant un traitement par perfusion sous-cutanée continue d’insuline à l’aide d’une pompe doivent être formés à l’administration par injection de l'insuline et avoir un autre système de délivrance d'insuline en cas de défaillance de la pompe (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Apidra contient du métacrésol qui peut entraîner des réactions allergiques.

Association d’Apidra avec la pioglitazone
Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone est associée à l’insuline, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque de développement d’une insuffisance cardiaque. Il faut en tenir compte si un traitement associant Apidra avec la pioglitazone est envisagé. Si l’association est utilisée, il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et d’œdème. La pioglitazone doit être arrêtée devant toute apparition d’une dégradation des symptômes cardiaques.

Apidra Solostar 100 unités/ml solution injectable en stylo pré-rempli
Manipulation du stylo prérempli SoloStar
Apidra SoloStar 100 unités/ml en stylo prérempli ne convient que pour les injections sous-cutanées. Si une administration au moyen d’une seringue, une injection intraveineuse ou une pompe à perfusion est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon.

Le mode d’emploi inclus dans la notice doit être lu avec attention avant toute utilisation de SoloStar (voir rubrique 6.6).

Aucune étude concernant les interactions d’origine pharmacocinétique n’a été réalisée. Compte tenu des données empiriques disponibles sur des produits similaires, la survenue d’interactions d’origine pharmacocinétique cliniquement pertinentes est peu probable.
Plusieurs substances influencent le métabolisme glucidique et peuvent nécessiter une adaptation de la posologie de l’insuline glulisine et une surveillance particulièrement rigoureuse.
Les substances susceptibles de potentialiser l’activité hypoglycémiante et d’augmenter la sensibilité à l’hypoglycémie comprennent les médicaments antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), le disopyramide, les fibrates, la fluoxétine, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), la pentoxifylline, le propoxyphène, les salicylates et les sulfamides antibactériens.
Les substances qui peuvent réduire l’activité hypoglycémiante comprennent les corticoïdes, le danazol, le diazoxide, les diurétiques, le glucagon, l’isoniazide, les dérivés de la phénothiazine, la somatotropine, les médicaments sympathomimétiques (par exemple, épinéphrine [adrénaline], salbutamol, terbutaline), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les progestatifs (dans les contraceptifs oraux, par exemple), les inhibiteurs de protéase et les antipsychotiques atypiques (olanzapine et clozapine, par exemple).
Les bêta-bloquants, la clonidine, les sels de lithium ou l’alcool peuvent potentialiser ou réduire l’activité hypoglycémiante de l’insuline. La pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, parfois suivie d’une hyperglycémie.
De plus, sous l’influence de produits sympatholytiques tels que les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes de réaction adrénergique compensatrice peuvent être atténués voire absents.

Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de l’insuline glulisine chez la femme enceinte.
Les études de reproduction effectuées chez l’animal n’ont révélé aucune différence entre l’insuline glulisine et l’insuline humaine en ce qui concerne la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
La prudence s’impose lors de la prescription chez la femme enceinte. Une surveillance rigoureuse du contrôle glycémique est essentielle.
En cas de diabète préexistant ou de diabète gestationnel, il faut impérativement maintenir un bon contrôle métabolique durant toute la grossesse. Les besoins en insuline peuvent diminuer durant le premier trimestre et augmentent généralement durant le second et le troisième trimestre. Immédiatement après l’accouchement, les besoins en insuline diminuent rapidement.

Allaitement
On ne sait pas si l’insuline glulisine est excrétée dans le lait maternel, mais de façon générale l’insuline ne passe pas dans le lait maternel et n’est pas absorbée après administration orale.
Une adaptation de la dose d’insuline et du régime alimentaire peut s’avérer nécessaire pendant l’allaitement.

Fécondité
Les études de reproduction effectuées chez l’animal avec l’insuline glulisine n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fécondité.

La capacité de concentration et de réaction des patients peut être altérée en cas d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie ou, par exemple, en cas de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans les situations où ces facultés sont primordiales (la conduite automobile ou l’utilisation de machines, par exemple).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômes avant-coureurs d’hypoglycémie sont diminués ou absents ou si les épisodes d’hypoglycémie sont fréquents. Dans de telles circonstances, la capacité à conduire doit être évaluée.

Symptômes
Une hypoglycémie peut résulter d’un excès d’insuline par rapport à l’alimentation et à la dépense énergétique.
Il n’existe aucune donnée spécifique disponible concernant le surdosage en insuline glulisine. Cependant, une hypoglycémie peut comporter différents stades.

Prise en charge
Les épisodes d’hypoglycémie légère peuvent être traités par ingestion de glucose ou de produits sucrés. Il est donc recommandé au patient diabétique de disposer en permanence de morceaux de sucres, bonbons, biscuits ou jus de fruit sucré.
Les épisodes hypoglycémiques sévères, accompagnés d’une perte de connaissance, peuvent être traités par du glucagon (0,5 mg à 1 mg) administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne spécifiquement formée, ou par du glucose administré par voie intraveineuse par un professionnel de santé. Si le patient ne répond pas au glucagon dans les 10 à 15 minutes, du glucose doit être administré par voie intraveineuse.
Lors de la reprise de conscience, l’administration de glucides par voie orale est recommandée afin d’éviter une récidive.
Après une injection de glucagon, le patient doit être suivi en milieu hospitalier afin d’identifier la raison de cette hypoglycémie sévère et de prévenir d’autres épisodes similaires.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, insulines et analogues injectables, d’action rapide. Code ATC : A10AB06.

Mécanisme d’action
L’insuline glulisine est un analogue recombinant de l’insuline humaine, de puissance équivalente à l’insuline rapide humaine. L’insuline glulisine a un début d’action plus précoce et une durée d’action plus courte que l’insuline rapide humaine.
L’insuline et ses analogues, comme l’insuline glulisine, régulent le métabolisme glucidique. Les insulines diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier par le muscle squelettique et par le tissu adipeux et en inhibant la production hépatique de glucose. L’insuline inhibe la lipolyse dans l’adipocyte, inhibe la protéolyse et favorise la synthèse des protéines.
Les études chez les volontaires sains et chez les patients diabétiques ont démontré que l’insuline glulisine a un début d’action plus précoce et une durée d’action plus courte que l’insuline rapide humaine lorsqu’elle est administrée par voie sous-cutanée. Après injection sous-cutanée d’insuline glulisine, l’activité hypoglycémiante débute dans les 10-20 minutes. Après administration intraveineuse, un début d’action plus rapide et une durée d’action plus courte, de même qu’un pic d’action plus élevé ont été observés en comparaison à une administration sous-cutanée. Les activités hypoglycémiantes de l’insuline glulisine et de l’insuline rapide humaine sont équipotentes en cas d’administration par voie intraveineuse. Une unité d’insuline glulisine est dotée de la même activité hypoglycémiante qu’une unité d’insuline rapide humaine.

Effet dose
Dans une étude avec 18 sujets masculins diabétiques de type 1 âgés de 21 à 50 ans, l’effet hypoglycémiant de l’insuline glulisine a été proportionnel à la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques allant de 0,075 à 0,15 unités/kg. A partir de doses de 0,3 unités/kg, comme avec l’insuline humaine, l’effet hypoglycémiant observé a été moindre que celui qui aurait été attendu si l’effet avait été proportionnel à la dose.
L’effet de l’insuline glulisine est environ deux fois plus rapide que l’insuline rapide humaine et se termine deux heures plus tôt que l’insuline rapide humaine.
Une étude de phase I chez des patients diabétiques de type 1 a évalué les profils hypoglycémiants de l’insuline glulisine et de l’insuline rapide humaine administrées par voie sous-cutanée à la dose de 0,15 unités/kg, à différents temps par rapport à un repas standard de 15 minutes. Les données ont montré que l’insuline glulisine administrée 2 minutes avant le repas assure un contrôle glycémique postprandial comparable à l’insuline rapide humaine administrée 30 minutes avant le repas. Administrée 2 minutes avant le repas, l’insuline glulisine assure un meilleur contrôle postprandial que l’insuline rapide humaine administrée 2 minutes avant le repas. L’insuline glulisine administrée 15 minutes après le début du repas entraîne un contrôle glycémique comparable à l’insuline rapide humaine administrée 2 minutes avant le repas (voir figure 1).

  Figure 1 A          Figure 1 B                                  Figure 1 C

Figure 1 : Effet hypoglycémiant moyen sur 6 heures chez 20 patients diabétiques de type 1. Insuline glulisine administrée 2 minutes (GLULISINE pré) avant le début d’un repas comparée à l’insuline rapide humaine administrée 30 minutes (RAPIDE 30 min) avant le début du repas (figure 1A) et comparée à l’insuline rapide humaine administrée 2 minutes (RAPIDE pré) avant un repas (figure 1B). Insuline glulisine administrée 15 minutes (GLULISINE post) après le début d’un repas comparée à l’insuline rapide humaine administrée 2 minutes (RAPIDE pré) avant le début du repas (figure 1C). Sur l’axe des abscisses, le zéro (flèche) indique le début d’un repas de 15 minutes.

Obésité
Une étude de phase I réalisée avec l’insuline glulisine, l’insuline lispro et l’insuline rapide humaine dans une population obèse a démontré que l’insuline glulisine conserve ses propriétés d’action rapide. Dans cette étude, le temps nécessaire pour atteindre 20 % de l’ASC [aire sous la courbe] totale et l’ASC (0-2h) représentant l’activité hypoglycémiante précoce ont été respectivement de 114 minutes et 427 mg/kg pour l’insuline glulisine, 121 minutes et 354 mg/kg pour l’insuline lispro, 150 minutes et 197 mg/kg pour l’insuline rapide humaine (voir figure 2).

Figure 2 : Vitesse de perfusion du glucose après injection sous-cutanée de 0,3 unités/kg d’insuline glulisine (GLULISINE) ou d’insuline lispro (LISPRO) ou d’insuline rapide humaine (RAPIDE) dans une population obèse.

Une autre étude de phase I réalisée avec l’insuline glulisine et l’insuline lispro dans une population non diabétique (80 sujets) avec un large intervalle d’IMC (18-46 kg/m²) a démontré que la rapidité d’action est généralement maintenue dans ce large intervalle d’Indice de Masse Corporelle (IMC), même si l’effet hypoglycémiant total diminue avec l’augmentation de l’obésité.
L’ASC (Aire Sous Courbe) moyenne totale (entre 0-1 heure) de la vitesse de perfusion du glucose était respectivement de 102 ± 75 mg/kg et 158 ± 100 mg/kg avec 0,2 et 0,4 unités/kg d’insuline glulisine, et respectivement de 83,1 ± 72,8 mg/kg et 112,3 ± 70,8 mg/kg avec 0,2 et 0,4 unités/kg d’insuline lispro.
Une étude de phase I chez 18 patients obèses diabétiques de type 2 (IMC compris entre 35 et 40 kg/m²) avec l’insuline glulisine et l’insuline lispro [IC 90 % : 0,81- 0,95 (p=<0,01)] a montré que l’insuline glulisine contrôle efficacement les excursions glycémiques postprandiales diurnes.

Efficacité et sécurité clinique

Diabète de type 1 - Adultes
Dans une étude clinique de phase III sur 26 semaines comparant l’insuline glulisine et l’insuline lispro toutes deux injectées par voie sous-cutanée peu avant un repas (0-15 minutes) chez des patients diabétiques de type 1 utilisant l’insuline glargine comme insuline basale, l’insuline glulisine s’est avérée comparable à l’insuline lispro pour le contrôle glycémique, comme démontré par les variations de l’hémoglobine glyquée (exprimée en équivalent HbA_1c) entre le début et la fin de l’étude. Des valeurs comparables d’auto-surveillance glycémique ont été observées. Aucune augmentation de la dose d’insuline basale n’a été nécessaire avec l’insuline glulisine, contrairement à l’insuline lispro.
Une étude clinique de phase III sur 12 semaines réalisée chez des patients diabétiques de type 1 recevant de l’insuline glargine comme insuline basale indique que l’administration postprandiale immédiate d’insuline glulisine assure une efficacité comparable à l’insuline glulisine préprandiale immédiate (0-15 minutes) ou à l’insuline rapide (30-45 minutes).
Dans la population per protocole la réduction observée de l’hémoglobine glyquée a été significativement plus importante dans le groupe glulisine préprandiale que dans le groupe insuline rapide.
Diabète de type 1 - Pédiatrie
Une étude clinique de phase III sur 26 semaines a comparé l’insuline glulisine et l’insuline lispro toutes deux injectées par voie sous-cutanée peu avant un repas (0-15 minutes) chez des enfants (4‑5 ans : n=9 ; 6-7 ans : n=32 ; 8-11 ans : n=149) et des adolescents (12-17 ans : n=382) diabétiques de type 1 utilisant l’insuline glargine ou la NPH comme insuline basale. L’insuline glulisine s’est avérée comparable à l’insuline lispro en termes de contrôle glycémique, comme démontré par les variations de l’hémoglobine glyquée (exprimée en équivalent HbA1c) entre le début et la fin de l’étude et par les valeurs de glycémies recueillies par auto-surveillance.
Les informations cliniques sont insuffisantes concernant l’utilisation d’Apidra chez l’enfant de moins de 6 ans.

Diabète de type 2 - Adultes
Une étude clinique de phase III sur 26 semaines, prolongée d’une étude de la tolérance sur 26 semaines, a été réalisée pour comparer l’insuline glulisine (0-15 minutes avant un repas) à l’insuline rapide humaine (30-45 minutes avant un repas) injectées par voie sous-cutanée chez des sujets diabétiques de type 2 utilisant aussi une insuline NPH comme insuline basale. L’indice de masse corporelle moyen (IMC) des patients était de 34,55 kg/m². L’insuline glulisine s’est avérée comparable à l’insuline rapide humaine en termes de variations de l’hémoglobine glyquée (exprimée en équivalent HbA_1c) entre le début de l’étude et à 6 mois (-0,46 % pour l’insuline glulisine et -0,30 % pour l’insuline rapide humaine, p=0,0029) et entre le début de l’étude et à 12 mois (-0,23 % pour l’insuline glulisine et -0,13 % pour l’insuline rapide humaine, sans différence significative). Dans cette étude, la majorité des patients (79 %) mélangeait leur insuline d’action rapide à l’insuline NPH immédiatement avant l’injection et 58 % des sujets utilisaient des hypoglycémiants oraux à l’inclusion et avaient pour consigne de les poursuivre à la même dose.

Race et sexe
Dans les études cliniques contrôlées chez l’adulte, aucune différence de tolérance et d’efficacité de l’insuline glulisine n’a été mise en évidence dans les analyses de sous-groupes portant sur la race et le sexe.

La substitution de l’acide aspartique en position B3 de l’insuline humaine par la lysine, et de la lysine en position B29 par l’acide glutamique favorise l’absorption plus rapide de l’insuline glulisine.
Dans une étude avec 18 sujets masculins diabétiques de type 1, âgés de 21 à 50 ans, l’effet de l’insuline glulisine (exposition précoce, maximale et totale) a été proportionnel à la dose dans l’intervalle de doses allant de 0,075 à 0,4 unités/kg.

Absorption et biodisponibilité

Les profils pharmacocinétiques chez les volontaires sains et des patients diabétiques (type 1 ou 2) ont démontré que l’absorption de l’insuline glulisine était environ deux fois plus rapide avec un pic de concentration approximativement deux fois plus élevé comparativement à l’insuline rapide humaine.
Dans une étude chez des patients diabétiques de type 1 après administration sous-cutanée de 0,15 unités/kg, pour l’insuline glulisine le T_max était de 55 minutes et la C_max de 82  1,3 μunités/ml versus un T_max de 82 minutes et une C_max de 46  1,3 μunités/ml pour l’insuline rapide humaine. Le temps moyen de résidence de l’insuline glulisine était plus court (98 min) que pour l’insuline rapide humaine (161 min) (voir figure 3).

Figure 3 : Profil pharmacocinétique de l’insuline glulisine et de l’insuline rapide humaine chez des patients diabétiques de type 1 après une dose de 0,15 unités/kg.

Dans une étude chez des patients diabétiques de type 2 après administration sous-cutanée de 0,2 unités/kg d’insuline glulisine, la C_max était de 91 μunités/ml avec un intervalle interquartile allant de 78 à 104 μunités/ml.
Les profils de concentration en fonction du temps étaient comparables, que l’insuline glulisine ait été injectée par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le deltoïde ou la cuisse, avec une absorption légèrement plus rapide en cas d’administration dans l’abdomen comparativement à la cuisse. L’absorption après injection dans la région deltoïde était intermédiaire (voir rubrique 4.2). La biodisponibilité absolue (70 %) de l’insuline glulisine était similaire entre les sites d’injection et sa variabilité intra-individuelle était faible (CV =11 %). L’administration en bolus intraveineux d’insuline glulisine entraîne une exposition systémique plus élevée comparée à une injection sous‑cutanée, avec une Cmax approximativement 40 fois supérieure.

Obésité
Une autre étude de phase I réalisée avec l’insuline glulisine et l’insuline lispro dans une population non diabétique (80 sujets) avec un large intervalle d’IMC (18-46 kg/m²) a démontré que la rapidité d’absorption et l’exposition totale sont généralement maintenues dans ce large intervalle d’IMC.
Le temps correspondant à 10 % d’exposition totale à l’insuline est atteint plus précocement, de 5-6 min approximativement, avec l’insuline glulisine.

Distribution et élimination
Après administration intraveineuse, la distribution et l’élimination de l’insuline glulisine et de l’insuline rapide humaine sont comparables avec respectivement des volumes de distribution de 13 l et 22 l et des demi-vies de 13 et 18 minutes.
Après administration sous-cutanée, l’insuline glulisine est éliminée plus rapidement que l’insuline rapide humaine avec une demi-vie apparente de 42 minutes versus 86 minutes. La demi-vie apparente de l’insuline glulisine était comprise entre 37 et 75 minutes (intervalle interquartile) dans une analyse transversale d’études conduites chez des sujets sains ou chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2.
L’insuline glulisine montre une faible liaison aux protéines plasmatiques, similaire à l’insuline humaine.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets non diabétiques couvrant différents niveaux de fonction rénale (Clcr > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min), les propriétés d’action rapide de l’insuline glulisine ont été généralement conservées. Cependant les besoins en insuline peuvent être réduits en cas d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une fonction hépatique altérée.

Sujet âgé
Les données pharmacocinétiques disponibles concernant les patients âgés diabétiques sont très limitées.

Enfants et adolescents
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’insuline glulisine ont été étudiées chez les enfants (7-11 ans) et les adolescents (12-16 ans) diabétiques de type 1. L’insuline glulisine était rapidement absorbée dans les deux groupes d’âge avec des T_max et C_max comparables à ceux observés chez l’adulte (voir rubrique 4.2). Comme chez l’adulte, l’insuline glulisine, administrée juste avant le repas, permettait un meilleur contrôle postprandial que l’insuline rapide humaine (voir rubrique 5.1). L’excursion glycémique (ASC_{0-6 h}) était de 641 mg.h.dl^-1 pour l’insuline glulisine et de 801 mg.h.dl^-1 pour l’insuline rapide humaine.

Les données non cliniques n’ont pas révélé de résultats de toxicité qui diffèrent de ceux de l’insuline rapide humaine ou qui soient cliniquement pertinents chez l’homme, autres que ceux liés à l’activité pharmacodynamique hypoglycémiante (hypoglycémie).

Métacrésol
Chlorure de sodium
Trométamol
Polysorbate 20
Acide chlorhydrique concentré
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables

Apidra 100 unités/ml solution injectable en flacon
Voie sous-cutanée
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments sauf avec l’insuline humaine NPH.
En cas d’utilisation dans une pompe à perfusion, Apidra ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Voie intraveineuse
Apidra est incompatible avec une solution de glucose à 5 % et une solution de Ringer. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé avec ces solutés. L’utilisation avec d’autres solutions n’a pas été étudiée.

2 ans.

Apidra 100 unités/ml solution injectable en flacon
Durée de conservation après la première utilisation du flacon
Le produit peut être conservé jusqu’à 4 semaines au maximum, à une température ne dépassant pas 25 °C, à l’abri de la chaleur directe ou de la lumière directe. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Il est recommandé d’inscrire la date de première utilisation du flacon sur l’étiquette.
Durée de conservation par voie intraveineuse
L’insuline glulisine par voie intraveineuse à la concentration de 1 unité/ml est stable entre 15 °C et 25 °C pendant 48 heures (voir rubrique 6.6).

Apidra 100 unités/ml, solution injectable en cartouche
Durée de conservation après la première utilisation de la cartouche
Le produit peut être conservé jusqu’à 4 semaines au maximum, à une température ne dépassant pas 25 °C, à l’abri de la chaleur directe ou de la lumière directe.
Ne pas conserver le stylo contenant une cartouche au réfrigérateur.
Le capuchon du stylo doit être remis sur le stylo après chaque injection afin de le protéger de la lumière.

Apidra Solostar 100 unités/ml solution injectable en stylo pré-rempli
Durée de conservation après la première utilisation du stylo
Le produit peut être conservé jusqu’à 4 semaines au maximum, à une température ne dépassant pas 25 °C, à l’abri de la chaleur directe ou de la lumière directe.
Ne pas conserver les stylos en cours d’utilisation au réfrigérateur. Le capuchon du stylo doit être remis sur le stylo après chaque injection afin de protéger de la lumière.

Apidra 100 unités/ml solution injectable en flacon
Flacons non ouverts
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas placer Apidra près du congélateur ou d’une poche de congélation.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Flacons ouverts
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

Apidra 100 unités/ml, solution injectable en cartouche
Cartouches non ouvertes
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas placer Apidra près du congélateur ou d’une poche de congélation.
Conserver la cartouche dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Cartouches en cours d’utilisation
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

Apidra Solostar 100 unités/ml solution injectable en stylo pré-rempli
Stylos avant utilisation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas placer Apidra près du congélateur ou d’une poche de congélation.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Stylos en cours d’utilisation
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

Apidra 100 unités/ml solution injectable en flacon
10 ml de solution en flacon (verre incolore de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc élastomère de chlorobutyle avec un sertissage aluminium) et d’un opercule détachable en polypropylène. Des emballages de 1, 2, 4 et 5 flacon(s) sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Apidra 100 unités/ml, solution injectable en cartouche
3 ml de solution en cartouche (verre incolore de type I), avec un piston (caoutchouc élastomère de bromobutyle), un sertissage (aluminium) et un bouchon (caoutchouc élastomère de bromobutyle). Des emballages de 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 et 10 cartouche(s) sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Apidra Solostar 100 unités/ml solution injectable en stylo pré-rempli
3 ml de solution en cartouche (verre incolore), avec un piston (caoutchouc élastomère de bromobutyle), un sertissage (aluminium) et un bouchon (caoutchouc élastomère de bromobutyle). La cartouche est scellée dans un stylo prérempli jetable. Des emballages de 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 et 10 stylo(s) sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Apidra 100 unités/ml solution injectable en flacon
Voie sous-cutanée
Les flacons d’Apidra sont utilisés avec des seringues à insuline portant une graduation adéquate ou avec une pompe à insuline (voir rubrique 4.2).
Inspecter le flacon avant de l’utiliser. Il doit être utilisé seulement si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles. Comme Apidra est une solution, il n’y a pas besoin de la remettre en suspension avant emploi.
L’étiquette de l’insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre l’insuline glulisine et d’autres insulines (voir rubrique 4.4).

Mélange avec des insulines
Lors du mélange avec une insuline humaine NPH, Apidra doit être prélevé dans la seringue en premier. L’injection doit être faite immédiatement après le mélange car aucune donnée n’est disponible sur les mélanges préparés un certain temps avant l’injection.

Perfusion sous-cutanée continue par pompe
Se référer aux rubriques 4.2 et 4.4 pour plus d’informations.

Voie intraveineuse
Dans les systèmes de perfusion, Apidra doit être utilisé à une concentration de 1 unité/ml d’insuline glulisine diluée dans du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avec ou sans 40 mmol/l de chlorure de potassium. Le système de perfusion est une poche de perfusion en plastique (polyoléfine/polyamide) comportant une tubulure de perfusion adaptée. La solution pour perfusion intraveineuse contenant l’insuline glulisine à une concentration de 1 unité/ml est stable 48 heures à température ambiante.
Après dilution pour utilisation par voie intraveineuse, la solution doit être inspectée visuellement avant administration pour mettre en évidence la présence de particules. Elle doit être utilisée seulement si la solution est claire et incolore, et non quand elle est trouble ou avec des particules visibles.
Apidra est incompatible avec une solution de glucose à 5 % et une solution de Ringer. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé avec ces solutés. L’utilisation avec d’autres solutions n’a pas été étudiée.

Apidra 100 unités/ml, solution injectable en cartouche
Apidra 100 unités/ml en cartouches ne convient que pour les injections sous-cutanées administrées au moyen d’un stylo réutilisable. Si une administration au moyen d’une seringue, une injection intraveineuse ou une pompe à perfusion est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon. Les cartouches Apidra doivent être utilisées uniquement avec les stylos :, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStarPRO ou JuniorSTAR (voir rubriques 4.2 et 4.4). Tous ces stylos peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Le stylo doit être utilisé conformément aux instructions du fabricant du dispositif.
Les instructions du fabricant pour l’utilisation du stylo doivent être soigneusement suivies  pour l’insertion de la cartouche, la fixation de l’aiguille et l’injection d’insuline. Inspecter la cartouche avant utilisation. Elle doit être utilisée seulement si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles. Avant l’insertion de la cartouche dans le stylo réutilisable, la cartouche doit être conservée à température ambiante 1 à 2 heures. Les bulles d’air doivent être éliminées de la cartouche avant l’injection (voir le mode d’emploi du stylo). Les cartouches vides ne doivent pas être remplies.
Si le stylo injecteur d’insuline est défectueux ou ne fonctionne pas correctement (en raison de défauts mécaniques), il doit être jeté et un nouveau stylo à insuline doit être utilisé.
Afin de prévenir tout risque de contamination, le stylo réutilisable ne doit être utilisé que par un seul patient.
L’étiquette de l’insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre l’insuline glulisine et d’autres insulines (voir rubrique 4.4).

Apidra Solostar 100 unités/ml solution injectable en stylo pré-rempli
Apidra SoloStar 100 unités/ml en stylo prérempli ne convient que pour les injections sous-cutanées. Si une administration au moyen d’une seringue, une injection intraveineuse ou une pompe à perfusion est nécessaire, il convient d’utiliser un flacon. Avant la première utilisation, le stylo doit être conservé à température ambiante pendant 1 à 2 heures.
Inspecter la cartouche avant l’emploi. Elle ne doit être utilisée que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles et que si elle a la fluidité de l’eau. Comme Apidra est une solution, elle ne nécessite pas une remise en suspension avant l’emploi.
Les stylos vides ne doivent jamais être réutilisés et devront être éliminés de manière appropriée.
Afin de prévenir toute contamination, l’utilisation d’un stylo prérempli doit être strictement réservée à un seul et même patient.
L’étiquette de l’insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre l’insuline glulisine et d’autres insulines (voir rubrique 4.4).

Manipulation du stylo

Il doit être conseillé aux patients de lire avec attention le mode d’emploi inclus dans la notice avant toute utilisation de SoloStar.
 

Schéma du stylo

  
Informations importantes pour l’utilisation de SoloStar :

• Avant chaque utilisation, une aiguille neuve doit toujours être soigneusement fixée et un test de sécurité doit être effectué. Ne pas sélectionner une dose et/ou ne pas appuyer sur le bouton d’injection lorsqu’aucune aiguille n’est fixée sur le stylo. N’utiliser que des aiguilles compatibles avec SoloStar.
• Prendre des précautions particulières afin d’éviter toute blessure accidentelle avec l’aiguille et tout risque de transmission infectieuse.
• SoloStar ne doit jamais être utilisé s’il est endommagé ou si le patient n’est pas certain qu’il fonctionne correctement.
• Le patient doit toujours disposer d’un SoloStar de rechange au cas où le SoloStar serait égaré ou endommagé.

Conditions de conservation

Consulter la rubrique 6.4 de ce RCP pour connaître les conditions de conservation de SoloStar.

Si SoloStar est conservé dans un endroit frais, il doit être sorti 1 à 2 heures avant l’injection afin de le réchauffer. L’injection d’une insuline froide est plus douloureuse.

Un SoloStar usagé doit être éliminé comme recommandé par vos autorités locales.

Entretien

SoloStar doit être protégé de la poussière et de la saleté.

L’extérieur de votre SoloStar peut être nettoyé en l’essuyant avec un linge humide.

Le stylo ne doit pas être trempé, ni lavé ou lubrifié car cela risquerait de l’endommager.

SoloStar a été conçu pour fonctionner avec précision et en toute sécurité. Il doit être manipulé avec précaution. Le patient doit éviter les situations où SoloStar pourrait être endommagé. Si le patient pense que le SoloStar est endommagé, il doit en utiliser un nouveau.

Etape 1. Vérifier l’insuline

Vérifier l’étiquette du stylo afin de vous assurer qu’il contient la bonne insuline. Le stylo Apidra SoloStar est bleu. Il dispose d'un bouton d'injection bleu foncé doté d’un anneau en relief sur le dessus Après avoir retiré le capuchon du stylo, examiner également l’apparence de l’insuline : elle doit être claire, incolore, sans particules solides visibles et avoir  la fluidité de l’eau.

Etape 2. Fixer l’aiguille

N’utiliser que des aiguilles compatibles avec avec SoloStar.
Utiliser toujours une aiguille neuve stérile avant chaque injection. Après avoir retiré le capuchon, l’aiguille doit être soigneusement fixée de façon bien droite sur le stylo.

Etape 3. Effectuer un test de sécurité

Avant chaque injection un test de sécurité doit être effectué afin de s’assurer que le stylo et l’aiguille fonctionnent correctement et d’éliminer les bulles d’air.

Une dose de 2 unités doit être sélectionnée.
Retirer les capuchons extérieur et intérieur de l’aiguille.

Tout en maintenant le stylo avec l’aiguille pointée vers le haut, tapoter doucement le réservoir à insuline avec le doigt pour que les bulles d’air remontent vers l’aiguille.
Appuyer alors à fond sur le bouton d’injection.

Si l’insuline a été expulsée à l’extrémité de l’aiguille, alors le stylo et l’aiguille fonctionnent correctement.
Si aucune insuline n’apparaît à l’extrémité de l’aiguille, répéter l’étape 3 jusqu’à ce que de l’insuline apparaisse à l’extrémité de l’aiguille.

Etape 4. Sélectionner la dose

La sélection de la dose s’effectue par intervalles de 1 unité, d’un minimum de 1 unité à un maximum de 80 unités. Si une dose supérieure à 80 unités est nécessaire, elle devra être administrée en deux ou plus de deux injections.

Après avoir effectué le test de sécurité, le chiffre « 0 » doit apparaître sur la fenêtre d’affichage de la dose. La dose peut alors être sélectionnée.

Etape 5. Injecter la dose

Le patient doit être formé à la technique d’injection par son professionnel de santé.

L’aiguille doit être insérée dans la peau.
Le bouton d’injection doit être enfoncé à fond. Le bouton d’injection doit ensuite être maintenu enfoncé pendant 10 secondes avant de retirer l’aiguille. Ceci garantit que la dose entière d’insuline a été injectée.

Etape 6. Retirer et éliminer l’aiguille

Après chaque injection, l’aiguille doit toujours être retirée et éliminée. Cette mesure préviendra tout risque de contamination et/ou d’infection, d’entrée d’air dans le réservoir à insuline et de fuite d’insuline. Les aiguilles ne doivent pas être réutilisées.

Prendre des précautions particulières lors du retrait et de l’élimination de l’aiguille. Les mesures de sécurité recommandées doivent être suivies (par exemple, la technique qui consiste à recouvrir l’aiguille à l’aide de son capuchon) afin de réduire le risque de blessure accidentelle avec l’aiguille et la transmission de maladies infectieuses.

Le capuchon du stylo doit être replacé sur le stylo.

Date de première autorisation : 27 septembre 2004
Date de dernier renouvellement : 20 août 2009