Mises en garde

• Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Yasminelle doit être discutée avec elle.

• En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Yasminelle doit être discutée entre le médecin et la patiente.

• Dans les cas avérés ou suspectés de TEV ou TEA, l’utilisation du CHC doit être interrompue. Si un traitement anticoagulant est instauré, un autre mode de contraception adapté doit être débuté en raison du caractère tératogène du traitement anticoagulant (coumarines). 

• Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que Yasminelle, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à Yasminelle, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime^[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de la drospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 6[2] chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

                              Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an
  De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices   de               CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques,               rénales ou rétiniennes.

  Facteurs de risque de TEV

  Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC               peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en               particulier si               ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).
 
  Yasminelle est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque,               ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3).               Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que               l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur               pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le               rapport bénéfice/risque est jugé               défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir               rubrique 4.3).

  Tableau : Facteurs de risque de TEV
 

  Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les   thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose               veineuse.
 
  L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier   pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des               informations concernant « Fécondité, grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

  Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

  Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles   doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

  Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :
  - gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la   jambe ;
  - douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout   ou               lors de la marche ;
  - sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe   affectée.

  Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :
  - apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la   respiration ;
  - toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
  - douleur thoracique aiguë ;
  - étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
  - battements cardiaques rapides ou irréguliers.

  Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques               et               peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins               sévères (infections respiratoires, p. ex.).

  Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine,   gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

  Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une               vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte               de la vision peut survenir presque immédiatement.

  Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

  Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et   l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou               d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les               événements               thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

  Facteurs de risque de TEA

  Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident   cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs               de               risque (voir le tableau). Yasminelle est contre-indiqué chez les femmes présentant un               facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un               risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un               facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des               risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être               pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est               jugé défavorable, le CHC ne doit pas être               prescrit (voir rubrique 4.3).

  Tableau : Facteurs de risque de TEA
 

  Symptômes de TEA

  Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles   doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
 
  Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
  - apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou   d’une               jambe, en particulier d’un côté du corps ;
  - apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte   d’équilibre ou de coordination ;
  - apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
  - apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
  - céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
  - perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

  Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire   (AIT).
  
  Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :
  - douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la   poitrine, le bras ou sous le sternum ;
  - sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
  - sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
  - transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
  - faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
  - battements cardiaques rapides ou irréguliers.

• Tumeurs 

Une augmentation du risque de cancer du col utérin chez les utilisatrices au long terme de COC (> 5 ans) a été rapportée dans plusieurs études épidémiologiques, mais quant à savoir dans quelle mesure cette observation est imputable à des facteurs de confusion (tels que le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV)) , cette question reste controversée.

Une méta analyse de 54 études épidémiologiques a rapporté qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) qu’un cancer du sein soit diagnostiqué chez les femmes qui utilisent actuellement un COC. Ce risque accru disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt de l’utilisation du COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC demeure faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément d'une relation de causalité. Il est possible que cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC ou à l’association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes n’ayant jamais utilisé un COC ont tendance à être à un stade cliniquement moins avancé que chez les femmes qui n'ont jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ont été rapportés, et encore plus rarement, de tumeurs hépatiques malignes chez des utilisatrices de COC. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs ont donné lieu à des hémorragies intraabdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnostic différentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, d'hypertrophie du foie ou de signes d'hémorragie intraabdominale chez des femmes sous COC.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 g éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Cette observation doit encore être confirmée pour les contraceptifs oraux faiblement dosées.

• Autres pathologies 

Le composant progestatif de Yasminelle est un antagoniste de l’aldostérone qui possède des propriétés d’épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n’est attendue. Cependant, dans une étude clinique, une augmentation légère mais non significative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée pendant la prise concomitante de drospirénone et de médicaments d’épargne potassique. De ce fait, il est recommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limite supérieure de la normale avant traitement, en particulier en cas de prise associée de médicaments d’épargne potassique (voir également la rubrique 4.5).

Les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie peuvent présenter un risque accru de pancréatite en cas d’utilisation d’un COC.

Bien qu'une légère augmentation de la pression artérielle ait été rapportée chez de nombreuses femmes sous COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. Une interruption immédiate de la contraception orale n’est justifiée que dans ces rares cas. Si, au cours de l’utilisation de COC en présence d’une hypertension artérielle préexistante, les valeurs tensionnelles restent constamment élevées ou si une hypertension artérielle significative ne réagit pas suffisamment à un traitement antihypertenseur, il faut interrompre le COC. Si on le considère comme approprié, on peut reprendre l’utilisation de COC si on peut obtenir la normalisation des valeurs tensionnelles sous traitement antihypertenseur.

L'apparition ou l'aggravation des affections suivantes a été rapportée tant pendant la grossesse qu’au cours de l’utilisation de COC, sans qu’aucun lien de causalité n’ait été établi avec l’utilisation de COC: ictère et / ou prurit lié à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; perte auditive par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angio-oedème héréditaire et acquis.

Des troubles fonctionnels hépatiques aigus ou chroniques peuvent nécessiter l'arrêt de l’utilisation de COC jusqu'à la normalisation des paramètres de la fonction hépatique. La récidive d'un ictère cholestatique et / ou d'un prurit lié à une cholestase apparue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieure d'hormones sexuelles exige l'arrêt des COC.

Bien que les COC puissent exercer un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, rien ne prouve qu'il soit nécessaire de modifier le schéma thérapeutique des diabétiques utilisant un COC faiblement dosé (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être attentivement surveillées, en particulier au stade précoce de l’utilisation de COC.

Une aggravation de l’épilepsie, d'une maladie de Crohn et d'une rectocolite hémorragique a été rapportée lors de l’utilisation de COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu’elles prennent un COC.

Ce médicament contient 46 mg de lactose par comprimé. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par Yasminelle une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Yasminelle comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité 

L'efficacité d’un COC peut p. ex. être altérée en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de médicaments (voir rubrique 4.5).

Altération du contrôle du cycle 

Des saignements irréguliers (spotting ou hémorragies de rupture) peuvent survenir sous tout COC, en particulier au cours des premiers mois d’utilisation. L'évaluation de saignements irréguliers n'a donc de sens qu'après un temps d'adaptation d'environ trois cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou ne se produisent qu’après des cycles jusque là réguliers, des causes non hormonales doivent alors être envisagées et des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure toute tumeur maligne ou grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il est possible qu’aucune hémorragie de privation ne survienne au cours de l'intervalle sans comprimés. Si le COC a été pris selon les instructions décrites dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le COC n'a pas été pris selon les instructions dans la période précédant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation font défaut, on doit exclure une grossesse avant de poursuivre l’utilisation du COC.

Remarque : consulter les informations de prescription des médicaments concomitants afin d’identifier les éventuelles interactions.

• Effets d’autres médicaments sur Yasminelle

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et donner lieu à des hémorragies intercurrentes et/ou à un échec de la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymes doivent utiliser temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou une autre forme de contraception. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant son arrêt. Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés de la plaquette de COC en cours, entamer directement la plaquette suivante dès la fin de la plaquette en cours, sans respecter la pause habituelle sans comprimés.

Traitement à long terme

Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (réduction de l’efficacité des COC suite à l’induction enzymatique), p. ex. :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine, médicaments pour traiter l’infection à VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :

En cas d'administration concomitante avec les COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes ou de progestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments concomitants utilisés pour le traitement de l’infection à VIH-VHC doivent donc être consultées afin d’identifier les éventuelles interactions et de s’informer des recommandations s’y rapportant. En cas de doute, les femmes recevant un traitement par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse doivent utiliser une méthode contraceptive barrière supplémentaire.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène et/ou du progestatif.

Dans une étude en administration répétée d’une association de drospirénone (3 mg/jour) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), l’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 qu’est le kétoconazole pendant 10 jours a entraîné une augmentation de l’ASC(0-24h) d’un facteur 2,7 pour la drospirénone et d’un facteur 1,4 pour l’éthinylestradiol.

Il a été montré que des doses d’étoricoxib allant de 60 à 120 mg/jour augmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol d’un facteur allant de 1,4 à 1,6, respectivement, lorsqu’elles sont prises en concomitance avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

• Effets de Yasminelle sur d'autres médicaments :

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc soit être augmentées (ex : cyclosporine), soit être diminuées (ex : lamotrigine).

Des études d'inhibition in vitro chez des femmes volontaires avec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme substrat marqueur, ont montré qu’une interaction cliniquement significative de la drospirénone à des doses de 3 mg avec le métabolisme d’autres médicaments, médié par le cytochrome P450, est peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, ce qui entraîne une augmentation faible (p. ex. théophylline) ou modérée (p. ex. tizanidine) de leur concentration sérique.

• Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3).

Dès lors, les utilisatrices de Yasminelle doivent changer de méthode de contraception (p. ex. contraceptif à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement par ces associations de médicaments. Yasminelle peut être réinstauré 2 semaines après la fin du traitement par ces associations de médicaments.

Chez les patientes sans insuffisance rénale, l’utilisation conjointe de drospirénone et d’IECA ou d’AINS n’a pas montré d’effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l’utilisation conjointe de Yasminelle et d’antagonistes de l’aldostérone ou de diurétiques d’épargne potassique n’a pas été étudiée. Dans ce cas, il faut contrôler la kaliémie pendant le premier cycle de traitement (voir également la rubrique 4.4).

• Autres formes d’interactions :

Examens biologiques 

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut modifier les résultats de certains examens de laboratoire, dont les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines (de transport) (p. ex. de la transcortine (corticosteroid-binding globulin) et des fractions lipidiques / lipoprotéiniques), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale pour le laboratoire. En raison de sa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone induit un accroissement de l'activité rénine plasmatique et de l'aldostérone plasmatique.

Grossesse

Yasminelle n’est pas indiqué pendant la grossesse.

Si une grossesse survient sous Yasminelle, son utilisation devra être immédiatement arrêtée. Des études épidémiologiques menées à large échelle n’ont pas révélé de risque accru d’anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse, ni d’effet tératogène en cas de prise accidentelle d’un COC au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 5.3). D’après ces données obtenues chez l’animal, il est impossible d’exclure la présence des effets indésirables dus à l’activité hormonale des substances actives. Cependant, l’expérience générale acquise avec les COC pendant la grossesse n’a pas mis en évidence d’effet indésirable réel chez l’être humain.

Les données disponibles concernant l'utilisation de Yasminelle pendant la grossesse sont trop limitées pour permettre de formuler des conclusions sur les effets délétères de Yasminelle sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucune donnée épidémiologique pertinente.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Yasminelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les COC peuvent avoir une influence sur l'allaitement, car ils peuvent diminuer la quantité de lait maternel et modifier sa composition. L’utilisation de COC n’est donc généralement pas recommandée avant que la mère n’ait complètement arrêté l’allaitement. Pendant l'utilisation de COC de faibles quantités des stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel. Ces quantités peuvent avoir un effet sur l’enfant.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés On n’a observé aucun effet sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines chez les utilisatrices de COC.

On ne dispose à ce jour d’aucune expérience relative à un surdosage de Yasminelle. L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants : nausées, vomissements et hémorragies de privation. Une hémorragie de privation peut se produire chez les jeunes filles qui n’ont pas encore eu leurs premières règles si elles prennent ce médicament par erreur. Il n'existe pas d'antidotes et le traitement ultérieur doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique (code ATC) : Progestatifs et estrogènes, associations fixes
Code ATC : G03AA12

Indice de Pearl pour l’échec de la méthode : 0,11 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95 %: 0,60)
Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,31 (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95%: 0,91)

L'effet contraceptif de Yasminelle repose sur l'interaction de différents facteurs, parmi lesquels l'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre sont considérés comme les plus importants.

Yasminelle est un contraceptif oral combiné comprenant l'éthinylestradiol et le progestatif drospirénone. Aux doses thérapeutiques, la drospirénone possède également des propriétés anti-androgéniques et légèrement anti-minéralocorticoïdes. Elle n'a pas d’activité œstrogénique, glucocorticoïde ni anti-glucocorticoïde. La drospirénone possède donc un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activité anti-minéralocorticoïde de Yasminelle entraîne un léger effet anti-minéralocorticoïde.

• Drospirénone

Absorption 

L'absorption de la drospirénone, administrée par voie orale, est rapide et quasiment complète. Les concentrations sériques maximales de la substance active, d'environ 38 ng/ml, sont atteintes 1 à 2 heures environ après une administration unique. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent la demi-vie terminale étant de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la globuline se liant aux hormones sexuelles (sex hormone binding globulin ou SHBG) ni à la transcortine (corticoid binding globulin ou CBG). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L’augmentation de la SHBG induite par l’éthinylestradiol n’influence pas la liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7  1,2  l/kg.

Biotransformation

La drospirénone subit un métabolisme intense après administration orale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, formée par ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de 4,5-dihydro-drospirénone, formée par réduction et sulfatation ultérieure. La drospirénone subit également un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber faiblement à modérément les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

Élimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5  0,2 ml / min / kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4 environ. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l’état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, les concentrations sériques maximales de la drospirénone à l'état d'équilibre (environ 70 ng/ml) sont atteintes après environ 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulaient selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport entre la demi-vie terminale et l'intervalle entre deux prises.

Groupes particuliers de patients

Effet de l’insuffisance rénale 

A l’état d’équilibre, les concentrations sériques de drospirénone chez les femmes souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr, 50-80 ml/min) étaient comparables à celles relevées chez les femmes présentant une fonction rénale normale.  Les concentrations sériques de drospirénone étaient en moyenne supérieures de 37 % chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr 30-50 ml/min) par rapport à celles des femmes ayant une fonction rénale normale.  Le traitement par la drospirénone était également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Le traitement par la drospirénone n’a montré aucun effet clinique significatif sur la concentration sérique de potassium.

Effet de l’insuffisance hépatique 

Dans une étude dans laquelle une dose unique a été administrée, la clairance orale (CL/F) a diminué d’environ 50% chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux qui présentaient une fonction hépatique normale.  Cette diminution observée ne s’est pas traduite par une différence manifeste de la kaliémie. Même en présence de diabète et d’un traitement concomitant par la spironolactone (deux facteurs susceptibles de prédisposer la patiente à une hyperkaliémie), aucune augmentation de la kaliémie au-delà de la limite supérieure de la normale n’a été observée. On peut en conclure que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques 

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone et de l’éthinylestradiol n’a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

• Éthinylestradiol

Absorption 

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Les concentrations sériques maximales de 33 pg/ml sont atteintes 1 à 2 heures après une administration unique par voie orale. La biodisponibilité absolue résultant de la conjugaison présystémique et du métabolisme de premier passage est d'environ 60 %. La prise simultanée de nourriture a réduit la biodisponibilité de l’éthinylestradiol d’environ 25 % chez les sujets étudiés, alors qu’aucun changement n’a été observé chez les autres.

Distribution 

Les taux sériques d’éthinylestradiol diminuent selon 2 phases, la phase terminale étant caractérisée par une demi-vie d’environ 24 heures. L’éthinylestradiol est hautement mais non spécifiquement lié à l’albumine sérique (environ 98,5 %) et induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de transcortine (Corticoid Binding Globulin ou CBG). Le volume de distribution apparent est d’environ 5 l/kg.

Biotransformation 

L'éthinylestradiol subit une métabolisation significative par effet de premier passage intestinal et hépatique. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, mais une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés, ces derniers se présentant sous la forme de métabolites libres et sous la forme de métabolites glucuroconjugués et sulfoconjugués. La clairance métabolique de l’éthinylestradiol est d’environ 5 ml/min/kg.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoenzymes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur basé sur le mécanisme des isoenzymes CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2

Élimination 

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l’éthinylestradiol sont excrétés selon un rapport urinaire/fécal de 4:6. La demi-vie d’excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l’état d'équilibre

Les concentrations à état d'équilibre sont atteintes au cours de la seconde partie d'un cycle de traitement et les taux sériques d’éthinylestradiol s'accumulent selon un facteur d'environ 2,0 à 2,3.

Chez l’animal de laboratoire, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestradiol se limitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier, des études de toxicité relatives à la reproduction ont révélé des effets embryotoxiques et fœtotoxiques considérés comme spécifiques de l’espèce. Aux expositions à des doses de drospirénone supérieures à celles administrées aux utilisatrices de Yasminelle, des effets sur la différenciation sexuelle ont été observés chez les fœtus du rat mais pas du singe. Les études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que l’éthinylestradiol et la drospirénone présentent un risque potentiel sur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium (E 470b)

Enrobage du comprimé :

Hypromellose (E 464)
Talc (E 553b)
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer rouge (E 172)

Sans objet.

5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes en PVC transparent / Aluminium

Présentations
21 comprimés
3x 21 comprimés
6 x 21 comprimés
13 x 21 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation :     20 novembre 2006
Date de dernier renouvellement:     24 janvier 2015