Rapamune n’a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque immunologique, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d’origine allergique ont été associées à l’administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).

Traitement concomitant

Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)
Lors d’études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants : tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques. L’association de sirolimus avec d’autres agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée de manière approfondie.

La fonction rénale doit être surveillée pendant l’administration concomitante de Rapamune et de ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu’une incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co-administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d’entretien ne peut être recommandée.

Les données des études cliniques ont montré que l’utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l’IL-2 (IL2R Ab) n’est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique 5.1).

La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’entretien des patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique 5.1). La survenue d’un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l’étude (voir rubrique 4.8). Sur la base des données d’une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus (inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d’entretien des patients transplantés rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d’efficacité additionnelle et ne peut donc pas être recommandé (voir rubrique 5.1).

L’utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Dans les études cliniques, l’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans ciclosporine, un suivi par une recherche d’une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que décrits dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.

Isoenzymes du cytochrome P450 et Glycoprotéine P

L’administration concomitante de sirolimus et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P (P gp), pompe d’efflux de plusieurs médicaments(tels que le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) peut augmenter les concentrations sanguines de sirolimus et n’est pas recommandée.

L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P gp (tels que la rifampicicine, la rifabutine) n’est pas recommandée.

Si l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P gp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total et l’état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après leur arrêt. Des ajustements posologiques deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Angiœdème
L’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type œdème angioneurotique. Des concentrations élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, (avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue d’un angiœdème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l’angiœdème a régressé à l’arrêt ou après une réduction de la dose de Rapamune.

Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés rénaux a été observée lors de l’utilisation concomitante de sirolimus et d’IEC (voir rubrique 5.1). Les patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.

Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.

Tumeur maligne

Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l’immunosuppression (voir rubrique 4.8). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Un excès d’immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou les sepsis.

Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d’immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation.

La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’entretien en se basant sur la diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu’à ce que des concentrations stables soient atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Transplantés hépatiques et pulmonaires

La sécurité et l’efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n’ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n’est pas recommandée.

Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l’utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l’artère hépatique, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.

Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe dont le traitement à base d’inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant 6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement -4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-vis du taux de perte de greffe combinée, de l’absence de données de survie ou de décès. Le taux de décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n’étaient pas significativement différents. Les taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.

Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant le sirolimus.

Effets systémiques

Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune, y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.

Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.

L’utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l’hyperlipidémie par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles que régime, exercice physique et administration d’hypolipémiants doivent être prises. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute initiation d’un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport bénéfice/risque d’un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant des hyperlipidémies réfractaires sévères.

Ethanol

Rapamune solution buvable contient jusqu’à 3,17 % de vol d’éthanol (alcool). Une dose de charge de 6 mg contient jusqu’à 150 mg d’alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette dose pourrait potentiellement être nocive pour les sujets alcooliques et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Les doses d’entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d’éthanol (100 mg ou moins), probablement trop faibles pour être nocives.

Le sirolimus est largement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à l’excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l’intestin grêle. Par conséquent, l’absorption puis l’élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration du sirolimus et d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rifampicine (inducteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le sang total suite à une prise unique de 10 mg d’une solution buvable de Rapamune. La rifampicine augmente la clairance du sirolimus approximativement d’un facteur 5,5 et diminue respectivement l’ASC et la C_max d’environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré d’absorption ainsi que l’exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété par les augmentations des C_max, t_max et ASC du sirolimus respectivement par un facteur de 4,4 , 1,4 , et 10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)

La co-administration d’une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des C_max et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les C_max, t_max et ASC du sirolimus ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem. Il conviendra, en cas d’administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et éventuellement d’en ajuster la posologie.

Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C_max, t_max et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les C_max et ASC du vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le t_max a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.

Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration répétée d’érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C_max, t_max et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les C_max, t_max et ASC de l’érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.

Ciclosporine (substrat du CYP3A4)

Le taux et le degré d’absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine A (CsA). L’administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), à 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l’aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L’effet de la CsA se traduit également par une augmentation de la C_max et du t_max du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la CsA, la C_max et l’ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas d’administration simultanée ou à 4 heures d’intervalle. Il est recommandé d’administrer Rapamune 4 heures après la ciclosporine (microémulsion).

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)

Des cas d’augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de cannabidiol. L’administration concomitante de cannabidiol et d’un autre inhibiteur de mTOR administré par voie orale dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l’exposition à l’inhibiteur de mTOR d’environ 2,5 fois pour la Cmax et l’ASC, en raison de l’inhibition de l’efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Contraceptifs oraux

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre Rapamune solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d’éthinyl estradiol. Bien que les résultats d’une étude d’interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l’absence d’interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l’efficacité de la contraception orale lors d’un traitement prolongé par Rapamune.

Autres interactions possibles

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir.

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ; anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).

Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ hépatique humain CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l’activité de ces isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l’élimination de sirolimus à partir des cellules intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.

Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.

Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le sirolimus et l’une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Femmes en âge de procréer

Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sirolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune.

Allaitement

Après l’administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Rapamune.

Fertilité

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique 5.3).

Rapamune n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

A ce jour, l’expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de fibrillation auriculaire après l’ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires d’un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AH01

Le sirolimus inhibe l’activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu’indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus inhibe l’activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l’activation lymphocytaire, à l’origine d’une immunosuppression.

Chez l’animal, le sirolimus a un effet direct sur l’activation des cellules T et B, inhibant les réactions à médiation immunitaire telles que le rejet d’allogreffe.

La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse (CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques. Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.

Etudes cliniques 

Prévention du rejet de greffe d’organe

Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d’une étude de phase 3 d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d’un donneur mort ou vivant. De plus, les receveurs d’une seconde greffe, avec survie de la première greffe d’au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n’a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l’arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n’ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune et il n’est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.

À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à  l’association Rapamune + ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine versus le groupe où  la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8 % contre 4.2 %). Par la suite, la différence entre les deux groupes n’était pas significative.

Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l’analyse des données à 36 mois et au-delà, il a été montré une majoration de la différence  concernant la survie du greffon et l’amélioration de la fonction rénale, ainsi  qu’une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d’arrêter le traitement des patients qui recevaient Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l’incidence des cancers non cutanés était significativement plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison  à celle qui l’a arrêté (respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d’apparition du premier cancer cutané a été significativement retardé.

La sécurité et l’efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en traitement d’entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants incluaient le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et les corticoïdes. L’inclusion dans le groupe des patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d’un déséquilibre dans la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).

Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n’a généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté (voir la rubrique 4.8).

À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans un sous-groupe de patients de l’étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale, le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-groupe traités par Rapamune.

Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients transplantés rénaux soit bénéficiaient d’une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n’a pas été observé de différence significative de la fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d’effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L’incidence des rejets aigus confirmés par biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de gravité légère (8 sur 9 [89 %] RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l’utilisation pendant 30 jours ou plus de façon continue ou au moins 25 jours sans arrêt (sans intervalle) d’un quelconque traitement antidiabétique après la randomisation, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥ 200 mg/dl après la randomisation (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0.025*). Une incidence plus faible de cancers épidermoïdes de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs. 4,9 %).
* Note: valeurs de p non contrôlées pour les tests multiples.

Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2 avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).
La fonction rénale n’était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l’une des études.

Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus, a permis d’observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur 52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n’a été signalée pendant l’étude (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)

La sécurité et l’efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d’une période d’observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf (89) patients ont été inclus dans 13 centres d’étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont 81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur ≤ 70 % de la valeur prédite au cours de la visite d’inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD [Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d’évaluation principal était la différence du taux de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml, soit environ 11 % du VEMS moyen à l’inclusion.

Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l’inclusion à 12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement, p < 0,001), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), de la qualité de vie (score échelle visuelle analogique – qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022) et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement, p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone, ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.

Population pédiatrique

Rapamune a été évalué lors d’une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique d’allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe Rapamune n’a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu dans chaque groupe. L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticoïdes etait associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’anomalies des lipides sériques (incluant, mais ne se limitant pas, à une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol total) et d’infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).

Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d’une étude clinique en transplantation pédiatrique survenant suite à l’administration aux enfants et adolescents d’une dose complète de Rapamune associée à une dose complète d’inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.

Solution buvable

Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d’environ 14%. En cas d’administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d’un facteur d’environ 3. La demi-vie d’élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables après des doses orales répétées était de 62  16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l’équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.

Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90% à l’activité immunosuppressive. Après l’administration d’une dose unique de sirolimus marqué au [¹⁴C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.

Les études cliniques de Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.

Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à 11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l’adulte (287 ml/h/kg). Il a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d’âge.

Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d’études contrôlées sur les concentrations réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes. L’objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l’état d’équilibre, 8 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes  SD (Déviation Standard) de 1,75  0,71 mg/jour (0,064  0,018 mg/kg, 1,65  0,43 mg/m²) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes  SD (Déviation Standard) de 2,79  1,25 mg/jour (0,053  0,0150 mg/kg, 1,86  0,61 mg/m²). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F  rapportée au poids plus élevée (214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants auraient besoin d’une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t_½ du sirolimus ont augmenté, respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t_1/2 du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et 170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l’atteinte de l’état d’équilibre.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d’une fonction rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.

Lymphangioléiomyomatose (LAM)

Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).

Les effets indésirables suivants, observés chez l’animal à des expositions semblables à celles de l’homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique : vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose pulmonaire.

Le sirolimus ne s’est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.

Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des tumeurs malignes (lymphomes) secondaires à l’utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l’immunosuppression chronique. Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique d’espèce à un niveau d’hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d’une étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d’une embryo/foetotoxicité qui s’est manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l’ossification du squelette) (voir rubrique 4.6).

Polysorbate 80 (E433)

Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol [E1520], mono et diglycérides, éthanol, acides gras de soja et palmitate d’ascorbyl).

Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que l’eau ou le jus d’orange (voir rubrique 6.6).

Rapamune solution buvable contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux d’extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du polychlorure de vinyl (PVC). Il est important de suivre les instructions pour prendre Rapamune solution buvable immédiatement quand un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l’administration (voir rubrique 6.6).

2 ans.

30 jours après l’ouverture du flacon.

24 heures dans la seringue doseuse (à température ambiante, ne dépassant pas 25°C).

Après dilution (voir rubrique 6.6), la préparation doit être utilisée immédiatement.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.

Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25°C pendant une courte durée (24 heures).

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

Chaque boîte contient : un flacon (verre ambré) contenant 60 ml de Rapamune solution, un adaptateur de seringues, 30 seringues doseuses (polypropylène ambré) et un étui de transport.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation:

La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune. Vider la quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement, contenant au moins 60 ml d’eau ou de jus d’orange. Aucun autre liquide, en particulier le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Agiter vigoureusement et boire immédiatement. Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d’eau ou de jus d’orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.

Date de première autorisation : 13 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2011