Population pédiatrique – Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Prozac ne devrait être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans le traitement d’un épisode dépressif majeur (c’est à dire caractérisé) modéré à sévère. Prozac est déconseillé dans toute autre indication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, les données de tolérance à long terme chez les enfants et les adolescents, dont les effets sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental sont limitées (cf. rubrique 5.3).

Dans une étude clinique de 19 semaines, un ralentissement de la courbe de croissance et de la courbe de poids a été observé chez les enfants et les adolescents traités par la fluoxétine (cf. rubrique 5.1). Un effet sur la taille adulte finale n’a pas été établi. La possibilité d’un retard pubertaire ne peut être écartée (cf. rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et le développement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent donc faire l’objet d’un suivi pendant et après traitement par fluoxétine. En cas de ralentissement de la croissance ou du développement pubertaire, l’avis d’un pédiatre doit être envisagé.

Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d’épisodes maniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (cf. rubrique 4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin de détecter la survenue d’un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez tout patient présentant les premiers signes de manie.

Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondie des risques et des bénéfices du traitement avec l’enfant ou l’adolescent et/ou ses parents.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, de blessures volontaires et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à l’apparition d’une rémission significative. Comme l’amélioration peut ne pas survenir avant les premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de guérison.
Les autres troubles psychiatriques pour lesquels Prozac est prescrit peuvent également être associés à une augmentation du risque de comportement de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les patients traités pour ces autres troubles psychiatriques devront faire l’objet des mêmes précautions que celles concernant les patients traités pour épisode dépressif majeur.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire, ceux manifestant un degré important d’idées suicidaires avant l’instauration du traitement, sont connus pour présenter un risque supérieur de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent être étroitement surveillés pendant leur traitement. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées versus placebo avec des antidépresseurs, chez des patients adultes avec désordres psychiatriques, a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, par rapport au placebo, chez des patients âgés de moins de 25 ans.
Une supervision étroite des patients et en particulier des patients présentant un risque élevé est nécessaire durant le traitement et plus spécialement en début de traitement et après un changement de dosage. Les patients (et les personnes qui s’occupent d’eux), doivent être alertés sur la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, comportement suicidaire ou pensées suicidaires et changements inhabituels dans le comportement, et de demander un avis médical immédiatement si de tels symptômes apparaissent.

Anomalies cardiovasculaires

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis la commercialisation (cf. rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
La fluoxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un QT long congénital, des antécédents familiaux d’allongement du QT ou d’autres conditions prédisposant aux arythmies (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, bradycardie, infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque non contrôlée) ou une augmentation de l’exposition à la fluoxétine (par exemple insuffisance hépatique), ou un usage concomitant avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. rubrique 4.5).
Si des patients présentant une pathologie cardiaque stabilisée sont traités, un contrôle de l’électrocardiogramme (ECG) doit être envisagé avant de débuter le traitement.
Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par la fluoxétine, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.

Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (par exemple phénelzine)

Quelques réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine oxydase (IMAO).
Ces patients ont présenté un tableau évocateur d’un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin des neuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d’une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de fluctuations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation extrême pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif et irréversible (cf. rubrique 4.3). En raison de l’effet prolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétine ne peut être instauré que deux semaines après l’arrêt d’un IMAO non sélectif et irréversible. De même, un délai d’au moins 5 semaines est nécessaire entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

Syndrome sérotoninergique ou événements de type syndrome malin des neuroleptiques

Un syndrome sérotoninergique ou des événements de type syndrome malin des neuroleptiques ont été rarement rapportés au cours d’un traitement par fluoxétine, particulièrement lors de l’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (parmi lesquels le L-tryptophane) et/ou avec des neuroleptiques (cf. rubrique 4.5). Ces syndromes pouvant engager le pronostic vital du patient, le traitement par fluoxétine doit être interrompu si de tels événements apparaissent (caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des signes vitaux, modification de l’état mental incluant confusion, irritabilité, agitation importante évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique d’appoint doit être initié.

Manie

Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous les antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez les patients présentant un état maniaque.

Hémorragie

Des cas de saignements cutanés à type d’ecchymoses et de purpura ont été rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont été rapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d’un traitement par la fluoxétine. Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). D’autres manifestations hémorragiques (telles que les hémorragies gynécologiques, les saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités par ISRS, surtout chez ceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiques comme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d’anomalies de l’hémostase (cf. rubrique 4.5).

Convulsion

Lors d’un traitement antidépresseur, il existe un risque de convulsion. Par conséquent, comme avec d’autres antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être initié avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie. Le traitement doit être interrompu chez tout patient présentant une crise d’épilepsie ou une augmentation de la fréquence de celles-ci. La fluoxétine doit être évitée chez les patients présentant des états convulsifs/une épilepsie instable; une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant une épilepsie contrôlée (cf. rubrique 4.5).

Electroconvulsivothérapie (ECT)

Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et ECT; une prudence particulière est donc recommandée.

Tamoxifène

La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réduction des concentrations d’endoxifène, un des plus importants métabolites actifs du tamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée autant que possible, pendant le traitement par le tamoxifène (cf. rubrique 4.5).

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation de la fluoxétine peut entraîner l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associe souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L’augmentation des doses peut être préjudiciable aux patients qui développent ces symptômes.

Diabète

Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être perturbée lors d’un traitement par ISRS.
Des hypoglycémies au cours du traitement et des hyperglycémies à l’arrêt du traitement par fluoxétine ont été rapportées. La posologie de l’insuline et/ou du traitement antidiabétique oral devra éventuellement être ajustée.

Fonction hépatique/rénale

La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par les reins. Une posologie inférieure, par exemple un jour sur deux, est recommandée lors d’une insuffisance hépatique significative. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (GFR < 10 ml/min), nécessitant une dialyse, et traités par la fluoxétine à la posologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentrations plasmatiques de fluoxétine ou norfluoxétine n’a été observée par rapport aux contrôles réalisés chez des patients avec une fonction rénale normale.

Rash et réactions allergiques

Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des manifestations systémiques progressives, parfois graves (impliquant la peau, les reins, le foie ou les poumons) ont été rapportés. Dès l’apparition d’un rash ou de toute autre manifestation allergique pour laquelle aucune autre étiologie n’a pu être identifiée, l’arrêt de la fluoxétine s’impose.

Perte de poids

Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par la fluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poids corporel initial.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt du traitement par ISRS

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l’arrêt est brutal (cf. rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables à l’arrêt du traitement touchaient environ 60% des patients dans chacun des deux groupes traités par fluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans 17% des cas du groupe fluoxétine et 12% des cas du groupe placebo.
Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquentes rapportées étaient les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tout premiers jours suivant l’arrêt du traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de Prozac progressivement sur une durée d’au moins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir : « Symptômes de sevrage observés à l’arrêt de Prozac », rubrique 4.2).

Mydriase

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la fluoxétine, la fluoxétine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle étroit.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS ont été rapportés.

Demi-vie : les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent être prises en compte (cf. rubrique 5.2) lors des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors du changement d’un traitement par fluoxétine par un autre traitement antidépresseur).

Associations contre-indiquées

Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (par exemple phénelzine) : Quelques réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine oxydase (IMAO).
Ces patients ont présenté un tableau évocateur d’un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin des neuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d’une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de fluctuations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation extrême pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif et irréversible (cf. rubrique 4.3). En raison de l’effet prolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétine ne peut être instauré que deux semaines après l’arrêt d’un IMAO non sélectif et irréversible. De même, un délai d’au moins 5 semaines est nécessaire entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

Métoprolol utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque : Le risque de survenue d’effets indésirables avec le métoprolol, incluant une bradycardie excessive, peut être augmenté du fait de l’inhibition de son métabolisme par la fluoxétine (cf. rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Tamoxifène : Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tamoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de 65-75% des concentrations plasmatiques d’endoxifène, l’un des métabolites les plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, une diminution d’efficacité du tamoxifène a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Comme une diminution de l’effet du tamoxifène ne peut être exclue, l’association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (y compris la fluoxétine) doit être évitée autant que possible (cf. rubrique 4.4).

Alcool : Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n’a pas entraîné d’élévation de l’alcoolémie ou d’augmentation des effets de l’alcool. Toutefois, l’alcool est déconseillé lors d’un traitement par ISRS.

IMAO-A y compris le linézolide et le chlorure de methylthioninum (bleu de méthylène) : Risque de syndrome sérotoninergique incluant diarrhées, tachycardie, sudation, tremblements, confusion ou coma. Si l’utilisation concomitante de ces substances actives avec la fluoxétine ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite doit être mise en place et les agents concomitants doivent être initiés aux doses recommandées les plus faibles (cf. rubrique 4.4).

Méquitazine: Le risque de survenue d’effets indésirables avec la méquitazine (tel qu’un allongement de l’intervalle QT) peut être augmenté du fait de l’inhibition de son métabolisme par la fluoxétine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Phénytoïne : Des modifications des concentrations plasmatiques ont été observées lors de l’association de la phénytoïne à la fluoxétine. Dans certains cas, des signes de toxicité sont apparus. Une titration conservative doit être enregistrée lors de l’administration de médicaments concomitants, ainsi qu’un suivi clinique.

Médicaments sérotoninergiques (lithium, tramadol, triptans, tryptophane, sélégiline (IMAO-B), millepertuis (Hypericum perforatum)) : De légers syndromes sérotoninergiques ont été rapportés lors de la prise concomitante d’ISRS et de médicaments ayant aussi un effet sérotoninergique. Par conséquent, l’utilisation concomitante de la fluoxétine avec ces médicaments doit se faire avec prudence et sous une surveillance clinique plus étroite et plus fréquente (cf. rubrique 4.4).

Allongement de l’espace QT : Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fluoxétine associée à des traitements allongeant l’intervalle QT n’a été réalisée. Un effet cumulatif de la fluoxétine et de ces traitements ne peut pas être exclu. Par conséquent, une prudence s’impose lors de l’administration concomitante de fluoxétine et de traitements allongeant l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de Classe IA et III, les antipsychotiques (par exemple les dérivés de la phénothiazine, le pimozide, l’halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemple la sparfloxacine, la moxifloxacine, l’érythromycine IV, la pentamidine), les traitements antipaludiques, en particulier l’halofantrine, et certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine) (cf. rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

Médicaments perturbant l’hémostase (anticoagulants oraux, quel que soit leur mécanisme, antiagrégants plaquettaires y compris l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) : Risque d’augmentation des saignements. Une surveillance clinique et une surveillance plus fréquente de l’INR doit être réalisée avec les anticoagulants oraux. Un ajustement de leur dose durant le traitement par la fluoxétine et après son arrêt pourra être approprié (cf. rubriques 4.4 et 4.8).

Cyproheptadine : Des cas individuels présentant une diminution de l’activité antidépressive de la fluoxétine ont été rapportés lorsqu’elle est utilisée en association avec la cyproheptadine.

Médicaments induisant une hyponatrémie : L’hyponatrémie est un effet indésirable de la fluoxétine. L’utilisation de la fluoxétine en association avec des agents hyponatrémiants (par exemple diurétiques, desmopressine, carbamazépine et oxcarbazépine) peut conduire à une augmentation de ce risque (cf. rubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène : Les convulsions sont un effet indésirable de la fluoxétine. L’utilisation de la fluoxétine en association avec des agents pouvant abaisser le seuil épileptogène (par exemple les antidépresseurs tricycliques, les autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs), les phénothiazines, les butyrophénones, la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol) peut conduire à une augmentation de ce risque.

Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6 : La fluoxétine est un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP2D6 ; par conséquent un traitement concomitant avec des médicaments dépendant de ce même système enzymatique est donc susceptible d’entraîner des interactions médicamenteuses, notamment avec ceux ayant un index thérapeutique étroit (tel que la flécaïne, le propafénone et le nébivolol) et ceux devant être titrés, mais également avec l’atomoxétine, la carbamazépine, les antidépresseurs tricycliques et la rispéridone. Le traitement par ces médicaments devra être initié ou ajusté à la dose minimale efficace. Cette précaution s’impose également si la fluoxétine a été prise au cours des 5 semaines précédentes.

Grossesse
Certaines études épidémiologiques suggèrent un risque accru de malformations cardiovasculaires associées à l'usage de la fluoxétine pendant le premier trimestre. Le mécanisme en est inconnu. Globalement les données suggèrent que le risque potentiel d'avoir un enfant avec une malformation cardiovasculaire suite à une exposition maternelle à la fluoxétine est d’approximativement 2/100 en comparaison avec un risque attendu pour de telles malformations d’approximativement 1/100 dans la population générale.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPP). Le risque observé a été d’environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAPP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur)
d’hémorragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la
naissance (voir rubriques 4.4, 4.8).

La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec fluoxétine et justifie le risque potentiel pour le fœtus. Une interruption brutale du traitement doit être évitée pendant la grossesse (voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d'administration »). En cas d’utilisation de la fluoxétine pendant la grossesse, une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant l’accouchement, en raison d’autres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe d’effets sérotoninergiques ou d’un syndrome de sevrage. Le délai d’apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).

Allaitement
La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans le lait maternel. Des événements indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par fluoxétine s’avère nécessaire, l’arrêt de l’allaitement doit être envisagé. Cependant, si l’allaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.

Fertilité
Les données issues d’études animales ont démontré que la fluoxétine peut affecter la qualité du sperme (cf. rubrique 5.3).
Des cas chez l’homme avec SSRI ont démontré que l’altération de la qualité du sperme est réversible.
Un impact sur la fécondité humaine n’a pas encore été observé jusqu’à présent.

Le Prozac n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Bien qu’il ait été démontré que la fluoxétine n’affecte pas les performances psychomotrices chez des volontaires sains, tout médicament psycho-actif peut altérer le jugement et les capacités. Il convient donc d’avertir les patients de ne pas conduire de voiture ni de faire fonctionner de machines dangereuses jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que leur performance n’est pas altérée.

Symptômes
Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d’évolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées, vomissements, convulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmies asymptomatiques (incluant arythmies sinusales et ventriculaires) ou des modifications de l’ECG indiquant un allongement du QTc, à l’arrêt cardiaque (incluant de très rares cas de torsades de pointes), atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de l’agitation jusqu’au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétine seule ont été extrêmement rares.

Prise en charge
Une surveillance cardiaque et des fonctions vitales est recommandée en complément d’un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique de la fluoxétine.
Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion et d’exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut s’avérer aussi, voire plus efficace qu’un traitement émétique ou un lavage gastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d’une poly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongée peut s’avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessives d’antidépresseurs tricycliques et traités ou ayant été récemment traités par fluoxétine.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, code ATC : N06A B03

Mécanisme d’action

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, et c’est probablement ce qui explique son mécanisme d’action. La fluoxétine n’a pratiquement pas d’affinité pour les autres récepteurs tels que les récepteurs α 1-, α 2-, et β- adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques₁, muscariniques et les récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Efficacité et sécurité cliniques

Episodes dépressifs majeurs : Des études cliniques contrôlées, versus placebo et comparateur actif, ont été réalisées chez des patients présentant un diagnostic d’épisode dépressif majeur. Selon l’échelle de dépression Hamilton (HAM-D), Prozac s’est montré significativement plus efficace que le placebo. Dans ces études, Prozac a montré un taux de réponse (défini par une diminution de 50% du score de l’HAM-D) et de rémission significativement supérieur, comparativement au placebo.
Relation effet-dose : Dans les études à dose fixe chez des patients souffrant d’épisode dépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie qui n’évoque aucun avantage en termes d’efficacité à utiliser des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, l’expérience clinique montre que l’augmentation posologique peut être bénéfique pour certains patients.

Trouble Obsessionnel Compulsif : Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de 24 semaines), la fluoxétine s’est montrée significativement plus efficace que le placebo. Un effet thérapeutique à la posologie de 20 mg/jour a été démontré; cependant il a été observé que des posologies supérieures (40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur. Les études cliniques réalisées à long terme (trois études à court terme en phase d’extension et une étude portant sur la prévention de la rechute) n’ont pas confirmé une efficacité à long terme.

Boulimie : Au cours des études cliniques réalisées à court terme (moins de 16 semaines) réalisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant aux critères diagnostiques du DSM-III-R de Boulimie, la fluoxétine à la posologie de 60 mg/jour s’est montrée significativement plus efficace que le placebo dans la réduction des hyperphagies boulimiques et des vomissements ou prise de purgatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien de l’efficacité à long terme.

Troubles prémenstruels dysphoriques : Deux études versus placebo ont été menées chez des patientes souffrant de Trouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères diagnostiques du DSM-IV. Les patientes étaient inclues si elles présentaient des symptômes d’intensité suffisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activités sociale et professionnelle ainsi que leur relation avec autrui. Les patientes sous traitement contraceptif oral étaient exclues de l’étude. Dans la première étude, où une posologie continue de 20 mg/jour a été utilisée pendant une période de 6 cycles, une amélioration des critères principaux d’efficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans la seconde étude, où une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours) pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles, une amélioration des critères principaux d’efficacité (score du "Daily Record of Severity of Problems") a été observée. Toutefois, ces études ne permettent pas d’émettre des conclusions définitives sur l’efficacité et la durée appropriée du traitement.

Population pédiatrique

Episodes dépressifs majeurs : Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants et adolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme, Prozac à la dose de 20 mg a été significativement plus efficace versus placebo, tel que mesuré par la réduction des scores CDRS-R totaux (Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement). Dans les deux études, lors de trois différentes évaluations effectuées par des pédopsychiatres, les patients répondaient aux critères d’un état dépressif majeur modéré à sévère (critères DSM-III ou DSM-IV). L’efficacité observée dans les études cliniques réalisées avec la fluoxétine pourrait être liée à l’inclusion d’une population sélective de patients (patients qui n’ont pas présenté de guérison spontanée sur une période de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré une surveillance étroite). Les données d’efficacité et de tolérance au-delà de 9 semaines sont limitées. Généralement, l’efficacité de la fluoxétine a été modérée. Les taux de réponse (le critère principal, défini par une diminution de 30% du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquement significative dans une des deux études pivots (58% pour la fluoxétine versus 32% pour le placebo, p=0,013 et 65% pour la fluoxétine versus 54% pour le placebo, p=0,093). Dans ces deux études, la variation moyenne des scores CDRS-R au cours de l’essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour le placebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo, p<0,001.

Effets sur la croissance, cf. rubriques 4.4 et 4.8 :
Dans une étude clinique de 19 semaines, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine ont moins grandi (en moyenne, -1,1 cm en taille; p = 0,004) et ont pris moins de poids (en moyenne -1,1 kg en poids; p=0,008) versus le groupe placebo.

Dans une étude observationnelle rétrospective avec groupe témoin apparié, d’une durée moyenne d’exposition à la fluoxétine de 1,8 années, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine n’ont présenté aucune différence en termes de croissance ajustée par rapport à la croissance attendue en taille du groupe témoin apparié non traité (0,0 cm, p=0,9673).

Absorption
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La biodisponibilité n’est pas modifiée par la prise alimentaire.

Distribution
La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée (environ 95%). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution : 20-40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont obtenues après plusieurs semaines d’administration. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre après une administration prolongée sont similaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.

Biotransformation
La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet de premier passage hépatique.
La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte 6 à 8 heures après l’administration.
La fluoxétine est largement métabolisée par l’enzyme polymorphique CYP2D6. La fluoxétine est principalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation au métabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluoxétine).

Elimination
La demi-vie d’élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une persistance du produit dans l’organisme pendant 5 à 6 semaines après l’arrêt du traitement. L’élimination se fait principalement (environ 60%) par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.

Populations spécifiques

Sujets âgés : Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgé en bonne santé comparativement au sujet jeune.

Population pédiatrique : La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétine est 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre varient avec le poids corporel de l’enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (cf. rubrique 4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine s’accumulent largement après prise orale répétée ; les concentrations à l’équilibre ont été atteintes dans les 3 à 4 semaines de traitement quotidien.

Insuffisants hépatiques : En cas d’insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindre respectivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquente doit être envisagée.

Insuffisants rénaux : Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés comparativement au sujet sain. Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau des concentrations plasmatiques à l’équilibre peut être observée.

Au cours des tests in vitro ou chez l’animal, aucun effet cancérogène ou mutagène n’a été mis en évidence.

Etudes sur animaux adultes
Dans une étude sur la reproduction du rat portant sur 2 générations, la fluoxétine n’a pas eu d’effet secondaire sur l’accouplement ou sur la fertilité des rats, ni d’effet tératogène, ni d’effet sur la croissance, le développement ou les paramètres de reproduction de la progéniture.
Les concentrations contenues dans la ration alimentaire correspondaient à des doses approximativement équivalentes à respectivement 1,5, 3,9 et 9,7 mg de fluoxétine/ kg de poids corporel.
Chez des souris mâles traitées quotidiennement pendant 3 mois à la fluoxétine, à raison d’une dose approximativement équivalente à 31 mg/kg dans leur ration alimentaire, on a observé une diminution du poids des testicules de même qu’une hypospermatogénèse.  Cependant, cette dose dépassait la dose maximum tolérée (MTD) étant donné que des signes significatifs de toxicité étaient observés.

Etudes sur animaux juvéniles
Dans une étude de toxicologie juvénile, l’administration d’une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez des jeunes rats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence et une nécrose testiculaire irréversibles, une vacuolisation de l’épithélium épididymaire, une immaturité et une inactivité de l’appareil femelle reproducteur ainsi qu’à une diminution de la fertilité. Des retards de maturation sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et les femelles (30 mg/kg/jour). La signification de ces données chez l’homme est inconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté des longueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle, une dégénérescence, nécrose et régénération des muscles squelettiques. A la dose de 10 mg/kg/jour chez l’animal, les taux plasmatiques obtenus ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 fois et, pour la norfluoxétine, de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie. A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus chez l’animal ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois et, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.

Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l’inhibition du transporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Ces résultats sembleraient être étayés par des données cliniques. Il n’y a pas de données sur la réversibilité ou non de l’effet.

Une autre étude chez les souriceaux traités de l’âge de 4 à 21 jours a montré que l’inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effets prolongés sur le comportement. Il n’y a pas de donnée sur la réversibilité de cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n’a pas été établie.

Amidon de maïs
Diméticone

Composition de l’enveloppe de la gélule :
Bleu patenté V (E131)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Encre d’impression comestible de qualité pharmaceutique, contenant gomme de laque, oxyde de fer (noir) E172, propylène glycol et pouvant contenir de l’hydroxyde d’ammonium et de l’hydroxyde de potassium

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Emballages de 2, 7, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 70, 98, 100 ou 500 gélules sous plaquette thermoformée PVC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 17 septembre 1986
Date de dernier renouvellement : 04 août 2010