Surveillance médicale
Sandimmun doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d’entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Huile de ricin polyoxyéthylénée et réactions anaphylactiques
Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricin polyoxyéthylénée, qui peut entraîner des réactions anaphylactiques après administration intraveineuse. Ces réactions peuvent être des bouffées de chaleur au visage et dans la partie supérieure du thorax, et des oedèmes pulmonaires non cardiogéniques, avec détresse respiratoire aiguë, dyspnée, respiration sifflante, modification de la pression artérielle et tachycardie. Une précaution particulière est donc nécessaire chez les patients ayant précédemment reçu des préparations contenant de l’huile de ricin polyoxyéthylénée (ex : une préparation contenant Cremophor^® EL) par injection ou perfusion intraveineuse, et chez les patients présentant des antécédents allergiques. Ainsi, les patients recevant Sandimmun solution à diluer pour perfusion doivent être sous surveillance continue pendant au moins les 30 premières minutes après le début de la perfusion puis à intervalles fréquents. En cas de réaction anaphylactique, la perfusion doit être arrêtée. Une solution aqueuse d’adrénaline à 1/1000 et une source d’oxygène doivent être disponibles à proximité du lit. L’administration prophylactique d’un antihistaminique (H₁ + H₂) avant celle de Sandimmun solution à diluer pour perfusion a également été démontré comme efficace dans la prévention de la survenue de réactions anaphylactiques.

Lymphomes et autres cancers
Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.

Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par Sandimmun, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d’être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie.

Infections
Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.

Néphrotoxicité
Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Sandimmun . Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications  dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité
Sandimmun peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont été rapportés chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres d’évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Sujets âgés (65 ans et plus)
Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)
Lorsque Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère); une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s’assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique.

Hypertension artérielle
Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Sandimmun. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférable d’administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique 4.5).

Elévation des lipides sanguins
Il a été rapporté que Sandimmun induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d’élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.

Hyperkaliémie
La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas.

Hypomagnésémie
La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiat. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.

Hyperuricémie
La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués
Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voir rubrique 4.5).

Interactions
La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Lors de l’initiation d’un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (voir rubrique 4.5). L’état clinique du patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l’ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifiques d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21%. Aussi, l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine  doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’entraînait pas de changement de l’ASC de la lercanidipine mais l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes
A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y pas suffisamment d'expérience avec Sandimmun. Son utilisation chez l’enfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée.

Excipients à effet notoire : huile de ricin polyoxyéthylénée 35
Sandimmun contient de l’huile de ricin polyoxyéthylenée 35, qui peut provoquer de graves réactions allergiques.

Excipients à effet notoire : éthanol
Sandimmun contient 278 mg d’alcool (éthanol) par ml, équivalent à 34,4% v/v. Une dose de 100 mg de Sandimmun contient 556 mg d’éthanol équivalent à près de 14 ml de bière ou 6 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce medicament n’aura pas d’effets notables.

Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec la ciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies et considérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnées ci-dessous.

Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux de ciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibition ou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicaments sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine sont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre les concentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Si l'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sont peut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.

Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine
Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine :
Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne ; nafcilline, sulfadimidine intraveineuse ; probucol, orlistat, Hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de l’Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés de façon concomitante à Sandimmun du fait du risque de diminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d’une diminution de l’efficacité (voir rubrique 4.3).

La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de la ciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaire d’augmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.

L’octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et il peut être nécessaire d’augmenter de 50% la dose de ciclosporine ou de changer pour une forme à administration intraveineuse.

Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine
Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples : Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (forte dose),  allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib, colchicine, néfazodone.

Les macrolides : L’érythromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition de la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. Un doublement de l’exposition à la ciclosporine a été rapporté avec la clarithromycine. L’azithromycine augmente le taux de ciclosporine d’environ 20%.

Les azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole peuvent entraîner une augmentation d’au moins 2 fois de l’exposition de la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de 2 à 3 fois.

La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne une augmentation d’environ 4,64 fois de l’exposition à la ciclosporine (ASC pondérée par la dose).

L’amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaître longtemps après l’arrêt de l’amiodarone du fait de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d’environ 50% ont été rapportées avec le danazol.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu’à 50% d’augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L’imatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition de la ciclosporine et de la C_max d’environ 20%.

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d’augmentation des taux sanguins d’un autre inhibiteur de la calcineurine ont été rapportés lors d’une utilisation concomitante avec du cannabidiol. Cette interaction peut se produire en raison de l’inhibition de l’efflux de la P-gp intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue de l’inhibiteur de la calcineurine. La ciclosporine et le cannabidiol doivent donc être administrés de manière concomitante avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Chez les receveurs d’une greffe, surveillez les concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total et ajustez la dose de ciclosporine si nécessaire. Chez les patients n’ayant pas reçu de greffe, la surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être considérée, avec ajustement de la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Interactions avec les aliments
La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de néphrotoxicité
La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autres substances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que : aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole) ; dérivés de l’acide fibrique (par exemple, benzafibrate, fenofibrate), AINS (dont diclofénac, naproxène, sulindac) ; melphalan, antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine (par exemple cimétidine, ranitidine) ; méthotrexate (voir rubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale apparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou un traitement alternatif envisagé.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée du fait du risque de néphrotoxicité et d’interaction pharmacocinétique via le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P (voir rubrique 4.4).

Impact du traitement par Direct Acting Antivirals (DAA) (antiviraux à effet direct)
La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être altérée par l’évolution de la fonction hépatique pendant le traitement par DAA, en lien avec la clairance du virus VHC. Une surveillance étroite et un ajustement potentiel de la posologie de la ciclosporine sont garantis afin d’assurer une efficacité permanente.

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments
La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicaments substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P et des OATP avec de la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listés ci-dessous :
La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l'étoposide. Si un de ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, une surveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettre la détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suivie de la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Les modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans le tableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.

Tableau 1  Résumé des modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren, un substrat de la glycoprotéine P, la C_max de l'aliskiren a été multipliée par environ 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié. L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate n’est pas recommandée du fait de l’activité inhibitrice de la glycoprotéine P de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut accroître l’incidence de l’hyperplasie gingivale par rapport à ce qui est observé lorsque la ciclosporine est administrée seule.

On a montré que l’utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible de la fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est très probablement due à une réduction de son important effet de premier passage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet de premier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s’ils sont administrés simultanément à la ciclosporine.

Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des études utilisant l'évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversible avec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L'administration concomitante de ciclosporine augmente de manière significative les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicaments d'épargne potassique (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'exposition à la ciclosporine diminuée de 35%. L’administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir sous-rubrique ci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » et rubrique 4.3).

L'exposition à l'ambrisentan a été environ doublée, tandis que l'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ 10%) après administration de doses répétées d'ambrisentan et de ciclosporine à des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux antibiotiques de la famille des anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez les patients atteints de cancer lors de l'administration concomitante d'antibiotiques de la famille des anthracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes de ciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité.

Interactions entraînant une diminution des concentrations d’autres medicaments
L’administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez les patients transplantés peut diminuer l’exposition moyenne à l’acide mycophénolique de 20 à 50% par rapport à d’autres immunosuppresseurs. Cette information doit être prise en considération, en particulier en cas d’interruption ou d’arrêt du traitement par la ciclosporine.

L’administration simultanée d’une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) et d’une dose unique d’eltrombopag (50 mg) a diminué l’AUCinf de l’eltrombopag de 18% à 24% et la C_max de 25% à 39%. L’ajustement de la dose d’eltrombopag est autorisé au cours du traitement en fonction de la numération plaquettaire du patient. La numération plaquettaire doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque l’eltrombopag est administré en même temps que la ciclosporine. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag en fonction de cette numération plaquettaire.

Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse
Il n’existe pas d’études cliniques adéquates ou bien contrôlées sur l’utilisation de la ciclosporine chez la femme enceinte. Il existe une quantité modérée de données sur l’utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes, provenant de l’expérience post-commercialisation, y compris des registres de transplantation et de la littérature publiée, avec la majorité des cas disponibles chez les receveurs de transplantation.

Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).

Des études sur le développement embryo-foetal menées chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-foetale à des niveaux de dose inférieurs à la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC) (voir rubrique 5.3).

Sandimmun ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Sandimmun doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent l’issue des grossesses chez des femmes ayant subi une transplantation rénale (482), hépatique (97) et cardiaque (43) et recevant de la ciclosporine. Les données indiquent des grossesses réussies avec un taux de natalité de 76%, 76,9% et 64% chez les patientes ayant subi une transplantation rénale, hépatique et cardiaque, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52%, 35% et 35% des patientes ayant reçu une greffe de rein, de foie et de coeur, respectivement.

Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures sont comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l’hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n’a pu être exclu en raison des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.

On dispose d’un nombre limité d’observations chez des enfants exposés à la ciclosporine in utero, jusqu’à un âge d’environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.

Allaitement
La ciclosporine est transmise dans le lait maternel. La ciclosporine pénètre dans le lait maternel généralement en faible quantité, mais les taux de ciclosporine dans le lait maternel peuvent être variables. Avec des taux sanguins maternels normaux de ciclosporine, un nourrisson entièrement allaité ne recevrait généralement pas plus d’environ 2 % de la dose ajustée au poids de la mère. Chez la plupart des nourrissons allaités, la ciclosporine n’était pas détectable dans le sang ; cependant, dans quelques cas, des taux sanguins allant de détectables à thérapeutiques ont été mesurés, même lorsque les taux de ciclosporine dans le lait étaient faibles. Le suivi des nourrissons allaités n’a révélé aucun effet néfaste, mais les risques à long terme d’une exposition, même réduite, sont encore inconnus.

La ciclosporine n’est pas recommandée pendant l’allaitement en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson.

La teneur en éthanol des formulations de Sandimmun doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).

Fertilité
On dispose de données limitées sur l'effet de Sandimmun sur la fécondité humaine (voir rubrique 5.3). Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu’à 15 mg/kg/jour (en dessous de la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la SC) (voir rubrique 5.3).

Sandimmun peut entraîner des troubles neurologiques et visuels (voir rubrique 4.8). Sandimmun peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d’être prudent lors de la conduite d’un véhicule à moteur ou de l’utilisation de machines.
Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de Sandimmun sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La DL₅₀ de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2329 mg/kg chez la souris, 1480 mg/kg chez le rat et > 1000 mg/kg chez le lapin. La DL₅₀ lors de l’administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

Symptômes
L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nés prématurés.

Traitement
Dans tous les cas de surdosage, des mesures d’ordre général doivent être suivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premières heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et le lavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD01

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s’agit d’un immunosuppresseur puissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les études suggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiation cellulaire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardée cutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite à l'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi la production d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elle inhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G₀ ou G₁ du cycle cellulaire, et inhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de la stimulation antigénique.

Les données disponibles suggèrent que l’action de la ciclosporine sur les lymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n’a pas d’effet sur les fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avec succès chez l'homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a été utilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques qu’ils soient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrés dans diverses pathologies dont l’origine auto-immune est établie ou suspectée.

Population pédiatrique
Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndrome néphrotique cortico-dépendant.

Distribution
La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec un volume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, la répartition est la suivante : 33-47% dans le plasma, 4-9% dans les lymphocytes, 5-12% dans les granulocytes et 41-58% dans les hématies. Dans le plasma, 90% environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.

Biotransformation
La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites. Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différents endroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présent contiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième de médicament inchangé).

Elimination
Les données disponibles sur la demi-vie d’élimination terminale de la ciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et la population cible. La demi-vie d’élimination terminale varie de 6,3 heures chez les volontaires sains à 20,4 heures chez les patients présentant une maladie hépatique sévère. L’élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6% de la dose excrétée dans l'urine après administration orale, et avec moins de 1% sous forme inchangée (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination chez les patients transplantés rénaux est d’environ 11 heures avec un intervalle compris entre 4 et 25 heures.

Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la clairance  systémique  représentait les deux tiers environ de la clairance systémique moyenne  atteinte chez des patients ayant une fonction rénale normale. Moins de 1% de la dose administré est éliminée par dialyse.

Patients présentant une insuffisance hépatique
Une augmentation de l’exposition de la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladie hépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie d'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.

Population pédiatrique
Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevant Sandimmun ou Neoral-Sandimmun sont très limitées. Chez 15 patients transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sang total après administration intra-veineuse de Sandimmun était de 10,6±3,7 ml/min/kg (analyse: RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d’une étude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine était dans l’intervalle 9,8-15,5 ml/min/kg. Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3±5,4 ml/min/kg (analyse: CLHP). Par rapport aux données chez les patients adultes transplantés, la différence de la biodisponibilité entre Neoral-Sandimmun et Sandimmun dans la population pédiatrique est comparable à celle observée chez les adultes.

La ciclosporine n’a pas montré d’effets tératogènes chez les rats et les lapins lors d’une application orale (jusqu’à 300 mg/kg/jour). La ciclosporine était embryotoxique et fœtotoxique, comme en témoignent la réduction du poids des fœtus et les retards osseux qui en découlent. Les DSEO sont inférieures à la dose maximale recommandée pour l’homme en fonction de la surface corporelle (SC). Les rates en gestation qui ont reçu 6 et 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (en dessous de la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC)) ont eu des fœtus présentant une incidence accrue de malformation septale ventriculaire.

Dans deux études publiées, des lapines exposées à la ciclosporine in utero (à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'à l’âge de 35 semaines. Ces résultats n'ont pas été observés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chez l'homme.

Dans une étude sur le développement péri et postnatal chez le rat, la ciclosporine a augmenté la mortalité pré et post-implantatoire de la progéniture et réduit la prise de poids corporel des petits survivants à la dose la plus élevée de 45 mg/kg/jour. La DSEO est inférieure à la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC).

Dans une étude de fertilité chez le rat, aucun effet indésirable sur la fertilité et la reproduction n’a été observé jusqu’à 15 mg/kg/jour (en dessous de la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC)) chez les rats mâles et femelles.

De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avec la ciclosporine et ils n’ont pas montré de potentiel mutagénique cliniquement pertinent.

Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et souris mâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative à l’augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelles et, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l’incidence des carcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurs témoins. Dans l’étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins. La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiques était indépendante de la dose administrée.

Ethanol anhydre
Ricinoléate de macrogolglycérol /huile de ricin polyoxyéthylénée 35

Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate de macrogolglycérol /huile de ricin polyoxyéthylénée 35, pouvant entraîner le décrochage du phtalate contenus dans le polychlorure de vinyl. Si possible, des récipients en verre doivent être utilisés pour la perfusion. Des récipients en plastique ne doivent être utilisés que s’ils sont conformes aux normes actuelles de la Pharmacopée européenne “Récipients stériles en matière plastique pour le sang humain et les produits du sang” ou “ Récipients vides et stériles en matériau à base de polychlorure de vinyle plastifié pour le sang humain et les produits du sang ”. Les récipients et bouchons ne doivent pas contenir d’huile de silicone ni de corps gras.

4 ans
Sur la base des données de stabilité chimique et physique en cours d'utilisation, la perfusion doit être terminée dans les 6 heures à température ambiante. Jetez toute solution diluée non utilisée. Si elle n'est pas administrée immédiatement, la solution diluée peut être conservée entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à condition que la durée totale de conservation et de perfusion soit inférieure à 24 heures.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Pour les conditions de conservation après dilution et après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

1 ml et 5 ml, ampoule en verre (type I) incolore.
Emballage contenant 10 ampoules de 1 ml.
Emballage contenant 10 ampoules de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Sandimmun solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et une décoloration avant la dilution. La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant des techniques aseptiques appropriées et administrée dès que possible.
La solution doit être diluée dans la proportion de 1/20 à 1/100 dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5% en utilisant une technique aseptique appropriée, et administrée en perfusion intraveineuse lente de 2 à 6 heures. Jetez toute solution diluée non utilisée. Si elle n'est pas administrée immédiatement, la solution diluée peut être conservée entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à condition que la durée totale de conservation et de perfusion soit inférieure à 24 heures.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 9 septembre 2015 (1 ml) ; 19 octobre 1983 (5 ml)
Date de dernier renouvellement: 28 février 2005