A l'exception du traitement des spasmes infantiles, Sabril ne doit pas être instauré en monothérapie.

Anomalies du champ visuel (ACV) :
Selon les données disponibles, les anomalies du champ visuel se présentent généralement sous la forme d'un rétrécissement concentrique bilatéral du champ visuel, qui est généralement plus prononcé du côté nasal que temporal. Une amputation nasale annulaire est fréquemment observée dans le champ visuel central (dans une limite de 30 degrés d'excentricité). Les ACV rapportées chez les patients traités par la vigabatrine ont cependant été d'intensité légère à sévère. Les cas sévères peuvent être caractérisés par une vision tunnellaire. La cécité a également été signalée dans certains cas sévères.

La plupart des patients qui présentent des anomalies confirmées à la périmétrie n'avaient pas auparavant spontanément remarqué de symptômes, y compris dans les cas où une anomalie sévère a été mise en évidence à la périmétrie. Les éléments disponibles semblent indiquer que l'ACV est irréversible, y compris après l'arrêt du traitement par la vigabatrine. Une détérioration des anomalies du champ visuel après arrêt du traitement ne peut pas être exclue.

Le regroupement des données issues des enquêtes de prévalence suggère qu’un tiers des patients traités par la vigabatrine présente une ACV. Les hommes seraient plus à risque que les femmes. Les fréquences relevées lors d’une étude clinique en ouvert sont présentées en section 5.1. Au cours de cette étude clinique ouverte, il a été constaté une association possible entre le risque d’anomalies du champ visuel et l’augmentation de l’exposition à la vigabatrine, aussi bien en termes de doses journalière qu’en termes de durée de traitement (maximum pendant les trois premières années).

Avant le début du traitement par la vigabatrine, tous les patients doivent être adressés à un ophtalmologiste pour une exploration du champ visuel.

La surveillance de la vision par un professionnel de l’ophtalmologie ayant une expertise dans l’interprétation du champ visuel et la capacité à effectuer une ophtalmoscopie indirecte dilatée de la rétine est recommandée. Étant donné que les évaluations de vision chez les nourrissons sont difficiles, la perte de la vision peut ne pas être détectée tant qu’elle n’est pas sévère. Pour les patients recevant de la vigabatrine, une évaluation du champ visuel et/ou un examen de la rétine est recommandée au début du traitement (au plus tard 4 semaines après le début du traitement par vigabatrine), tous les 3 à 6 mois pendant le traitement et environ 3 à 6 mois après l’arrêt du traitement. L’approche diagnostique doit être individualisée en fonction du patient et de la situation clinique.

Chez les adultes et les patients pédiatriques coopératifs, la périmétrie est recommandée, de préférence par des tests automatisés du seuil du champ visuel. Des tests supplémentaires peuvent également inclure l’électrophysiologie (p. ex., électrorétinographie [ERG]), l’imagerie rétinienne (p. ex., tomographie à cohérence optique [TCO]) et/ou d’autres méthodes appropriées pour le patient. Chez les patients qui ne peuvent pas être testés, le traitement peut continuer selon le jugement clinique, avec des conseils appropriés aux patients. En raison de la variabilité, les résultats de la surveillance ophtalmologique doivent être interprétés avec prudence, et une nouvelle évaluation est recommandée si les résultats sont anormaux ou ininterprétables. Une nouvelle évaluation au cours des premières semaines de traitement est recommandée pour déterminer si, et dans quelle mesure, des résultats reproductibles peuvent être obtenus, et pour guider la sélection d’une surveillance continue appropriée pour le patient.

Le patient et/ou les proches doivent recevoir une information complète sur la fréquence et les conséquences du développement d'une ACV au cours du traitement par la vigabatrine. Il est recommandé aux patients de signaler l’apparition de tout nouveau problème ou symptôme visuel susceptible d'être associé à un rétrécissement du champ visuel. En cas d'apparition de symptômes visuels, le patient devra être adressé à un opthalmologiste.

En cas d’apparition d'un rétrécissement du champ visuel au cours du suivi, il faudra envisager d’arrêter progressivement le traitement par la vigabatrine. S'il est décidé de poursuivre le traitement, il faudra envisager un suivi plus fréquent (périmétrie) afin de détecter la progression du rétrécissement ou la survenue d'anomalies potentiellement dangereuses pour la vision.

La vigabatrine ne doit pas être administré parallèlement à d'autres médicaments rétinotoxiques.

Acuité visuelle
La prévalence de l’acuité visuelle réduite chez les patients traités par vigabatrine n’est pas connue.
Un trouble rétinien, une vision floue, une atrophie du nerf optique ou une névrite optique peuvent entraîner une diminution de l’acuité visuelle (voir rubrique 4.8). Une exploration de l’acuité visuelle devra être réalisée par un ophtalmologue avant la mise en route du traitement par vigabatrine, puis tous les six mois pendant toute la durée du traitement.

Affections neurologiques et psychiatriques :
Compte tenu des résultats des études de sécurité conduites chez l'animal (voir 5.3), les patients traités par la vigabatrine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.

De rares cas de symptômes d’encéphalopathie, à type de sédation prononcée, stupeur ou confusion, associés à la présence non spécifique d’ondes lentes à l'électroencéphalogramme, ont été décrits peu de temps après le début du traitement par la vigabatrine. Les facteurs de risque de développement de ces réactions sont notamment l'administration d'une dose initiale plus élevée que la dose recommandée, une augmentation des doses plus rapide et/ou par paliers plus importants que les paliers recommandés, ou encore la présence d'une insuffisance rénale. Ces événements se sont révélés réversibles après une réduction de la posologie ou à l'arrêt de la vigabatrine (voir 4.8 Effets indésirables).

Des cas d’anomalies cérébrales ont été rapportés à l’IRM, en particulier chez les jeunes enfants traités pour des spasmes infantiles avec des doses élevées de vigabatrine. La conséquence clinique de ces cas n’est pas connue à ce jour. En outre, des cas d’œdème intramyélinique ont été signalés, en particulier chez les jeunes enfants traités pour des spasmes infantiles (voir rubriques 4.8 et 5.3). Il a été signalé que l’œdème intramyélinique est réversible à l’arrêt du médicament, et il est donc recommandé de diminuer progressivement la vigabatrine lorsque l’on observe un œdème intramyélinique.

Des troubles des mouvements incluant dystonie, dyskinésie et hypertonie, ont été rapportés chez des patients traités pour des spasmes infantiles. Le rapport bénéfice/risque de la vigabatrine doit être évalué patient par patient. Si de nouveaux troubles des mouvements surviennent pendant le traitement par la vigabatrine, une diminution de la posologie ou un arrêt progressif du traitement doivent être envisagés.

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients sous vigabatrine peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises (voir 4.8 Effets indésirables). Ces phénomènes peuvent également résulter d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique administré parallèlement ou d'un effet paradoxal.

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner l'apparition de crises de rebond. Dans le cas où un patient devrait arrêter un traitement par la vigabatrine, il est recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période de 2 à 4 semaines.

La vigabatrine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de troubles du comportement. Des effets indésirables psychiatriques (p.ex. agitation, dépression, troubles de l’idéation, réactions paranoïdes) ont été rapportés au cours du traitement par la vigabatrine. Ces effets ont été observés chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques et ils ont généralement été réversibles en cas de réduction de la posologie de vigabatrine ou d'arrêt progressif du traitement.

Risques suicidaires :
Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques et cela pour diverses indications. Une méta-analyse d’études randomisées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également démontré un risque légèrement accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de cet effet n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec la vigabatrine.
Dès lors, il convient de surveiller chez les patients tout signe d’idées et comportements suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé.
Il est recommandé aux patients (et à leurs soignants) de demander immédiatement un avis médical si des signes d’idées ou de comportements suicidaires devaient survenir.

Patients âgés et patients souffrant d’insuffisance rénale :
La vigabatrine étant éliminée par voie rénale, une attention particulière doit être apportée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulière à la recherche d'éventuels effets indésirables à type de sédation ou de confusion (voir 4.2).

L’utilisation concomitante de vigabatrine et de clonazépam peut augmenter l’effet sédatif (voir rubrique 4.5). La nécessité d’une utilisation simultanée doit être soigneusement évaluée.

Comme la vigabatrine n'est ni métabolisée, ni liée aux protéines, ni inducteur d’enzymes hépatiques à cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments, il y a peu de risque d'interaction avec d'autres médicaments. Une réduction progressive des concentrations plasmatiques de la phénytoïne atteignant 16-33 % a parfois été rapportée lors des études cliniques contrôlées. Le mécanisme précis de cette interaction n'est pas connu mais, dans la majorité des cas, cette interaction n’a pas eu de conséquence clinique.

Les concentrations plasmatiques de carbamazépine, de phénobarbital et de valproate de sodium ont également été surveillées lors des essais cliniques contrôlés et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

La vigabatrine peut entraîner une diminution des taux plasmatiques d'alanine aminotransférase (ALAT) et, dans une moindre mesure, des taux plasmatiques d'aspartate aminotransférase (ASAT). La variation de la diminution de l'ALAT s’est située entre 30 et 100 %. Ces tests hépatiques peuvent donc ne pas être fiables du point de vue quantitatif chez les patients traités par la vigabatrine (voir 4.8).

La vigabatrine peut entraîner une augmentation des taux d'acides aminés dans les urines pouvant se traduire par des faux positifs lors des examens de dépistage de certaines affections métaboliques génétiques rares (p.ex. acidurie alpha-aminoadipique).

L’utilisation concomitante de vigabatrine et de clonazépam peut augmenter l’effet sédatif (voir rubrique 4.4).

Grossesse
Risques associés à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général
La prévalence de malformations est deux à trois fois supérieure chez les enfants nés de mères traitées par médicaments antiépileptiques. Les anomalies les plus fréquemment rapportées étaient : fente labiale, malformations cardiovasculaires et anomalies du tube neural. Une polythérapie peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu’une monothérapie ; c’est pourquoi il est important d’avoir recours à une monothérapie lorsque c’est possible.

Toute femme susceptible d’être enceinte ou en âge de procréer doit bénéficier des conseils d’un spécialiste. La nécessité de recourir à un traitement antiépileptique doit être réévaluée si une grossesse est envisagée.

Si une patiente est enceinte, le traitement antiépileptique ne peut être arrêté brutalement, car une aggravation de l'état de la mère peut être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risques associés à la vigabatrine
D’après les données relatives aux grossesses exposées à la vigabatrine, disponibles à partir de rapports spontanés, des résultats anormaux (anomalies congénitales ou avortement spontané), ont été rapportés dans la descendance de mères prenant la vigabatrine. En raison de données limitées, et de l'administration concomitante d'autres médicaments antiépileptiques, aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur une éventuelle augmentation du risque de malformation de la vigabatrine lorsque celle-ci est administrée pendant la grossesse.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité vis-à-vis de la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3.).

Sabril ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la mère nécessite un traitement par vigabatrine.

Des informations en nombre limité sont disponibles quant à la possibilité de survenue d'une anomalie du champ visuel chez les enfants exposés in utero à la vigabatrine.

Allaitement
La vigabatrine est excrétée dans le lait maternel. Les informations relatives aux effets de la vigabatrine sur les nouveau-nés/enfants sont insuffisantes. Il faut décider d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter/de ne pas commencer le traitement par Sabril en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour sa mère.

Fertilité
Les études sur des rats n’ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

En règle générale, les patients dont l’épilepsie n’est pas contrôlée ne sont pas à même de conduire ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses. Compte tenu du fait que des cas de somnolence ont été observés au cours des essais cliniques avec le Sabril, les patients doivent être informés de ce risque lors de la mise en route du traitement.
Des anomalies du champ visuel susceptibles d'affecter de manière significative l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ont été fréquemment rapportées en association avec le Sabril. Les patients doivent être examinés afin de dépister d'éventuelles anomalies du champ visuel (voir aussi 4.4). Les patients qui conduisent, qui utilisent des machines ou qui effectuent des tâches dangereuses doivent être particulièrement prudents.

Symptômes
Des cas de surdosage de vigabatrine ont été rapportés. Quand elles étaient connues, les doses étaient le plus souvent comprises entre 7,5 et 30 g, mais des surdosages atteignant 90 g ont également été signalés. Dans près de la moitié des cas, il s'agissait d'ingestions médicamenteuses multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été une somnolence ou un coma. D'autres symptômes ont été rapportés moins fréquemment et notamment vertiges, céphalées, psychose, dépression respiratoire ou apnée, bradycardie, hypotension artérielle, agitation, irritabilité, confusion, troubles du comportement, troubles du langage. Aucun des cas de surdosage n'a eu d'issue fatale.

Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique. Les mesures symptomatiques habituelles doivent être prises. Des mesures visant à éliminer le produit non encore absorbé doivent être envisagées. Dans une étude in vitro le charbon activé n'a pas adsorbé de manière significative la vigabatrine. L'efficacité de l'hémodialyse dans le traitement du surdosage en vigabatrine n'est pas connue. Dans des cas isolés chez des patients insuffisants rénaux traités par des doses thérapeutiques de vigabatrine, l'hémodialyse a réduit les concentrations plasmatiques de vigabatrine de 40 à 60 %.

Groupe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, code ATC : N03AG04.

Mécanisme d’action

La vigabatrine est un médicament antiépileptique dont le mécanisme d'action est clairement défini. Le traitement par la vigabatrine entraîne une augmentation de la concentration du GABA (acide gamma-aminobutyrique), principal neurotransmetteur cérébral inhibiteur. La vigabatrine est un inhibiteur irréversible sélectif de la GABA transaminase, enzyme responsable du catabolisme du GABA.

Efficacité et sécurité clinique

Les essais cliniques contrôlés et à long terme ont montré que la vigabatrine est un anticonvulsivant efficace lorsqu'il est administré comme traitement d'appoint chez des patients épileptiques contrôlés de manière non satisfaisante par les traitements classiques. L'efficacité de la vigabatrine est particulièrement marquée chez les patients atteints d'épilepsie partielle.

L’épidémiologie des anomalies du champ visuel (ACV) chez les patients atteints d’épilepsie partielle résistante a été étudiée lors d’une étude Phase IV ouverte, multicentrique, comparative, en groupes parallèles. Cette étude inclurait 734 patients, âgés d’au moins 8 ans, avec épilepsie partielle depuis au moins 1 an.
Les patients ont été répartis en 3 groupes de traitements : patients en cours de traitement par la vigabatrine (groupe I), patients précédemment exposés à la vigabatrine (groupe II) et patients n’ayant jamais été exposés à la vigabatrine (groupe III).

Le tableau suivant présente les résultats principaux à l’inclusion et lors de la première et de la dernière évaluation dans la population de patients évaluables (n=524).

Absorption
La vigabatrine est un produit hydrosoluble, dont l'absorption digestive est rapide et totale. La prise de nourriture n’influence pas l'absorption de la vigabatrine. Le temps nécessaire pour obtenir une concentration plasmatique maximale (t_max) est d’environ 1 heure.

Distribution
La vigabatrine est distribuée dans tout le corps. Le volume de distribution apparent est légèrement supérieur à la masse hydrique totale. Les concentrations plasmatiques et le liquide cérébrospinal sont linéairement liés aux doses de la plage posologique recommandée.

Biotransformation
La vigabatrine n’est pas métabolisée de manière significative. Aucun métabolite n'a été identifié dans le plasma.

Élimination
La vigabatrine est éliminée par excrétion rénale avec une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 5 et 8 heures. La clairance orale (Cl/F) de la vigabatrine est d’environ 7 l/h (c.-à-d. 0,10 l/h/kg). Environ 70 % d’une dose unique administrée sont retrouvés inchangés dans les urines dans les 24 heures.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Il n'y a pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et l'efficacité. La durée d'action du produit dépend de la vitesse de re-synthèse de la GABA transaminase.

Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de la vigabatrine ont été étudiées dans des groupes de 6 nouveau-nés (âgés de 15 à 26 jours), de 6 petits enfants (âgés de 5 à 22 mois), de 6 enfants (âgés de 4,6 à 14,2 ans) souffrant d’épilepsie résistante. Après administration d’une dose unique de solution orale de vigabatrine de 37-50 mg/kg, la t_max était d’environ 2,5 heures pour les nouveau-nés et les petits enfants et de 1 heure pour les enfants. La demi-vie terminale moyenne de la vigabatrine était d’environ 7,5 heures chez les nouveau-nés, de 5,7 heures chez les petits enfants et de 5,5 heures chez les enfants. La Cl/F moyenne de l’énantiomère S actif de la vigabatrine chez les petits enfants et les enfants était de 0,591 l/h/kg et de 0,446 l/h/kg, respectivement.

Les études de sécurité conduites chez le rat, la souris, le chien et le singe ont montré que la vigabatrine n'a pas d'effets indésirables importants sur le foie, le rein, le poumon, le coeur et le tube digestif.

Dans le cerveau, une microvacuolisation a été observée dans la substance blanche du rat, de la souris et du chien à des doses comprises entre 30 et 50 mg/kg/jour. Chez le singe, ces lésions sont minimes ou discutables. Ce phénomène est provoqué par le décollement de l’enveloppe lamellaire externe des fibres myélinisées, qui est une modification caractéristique de l'oedème intramyélinique. Aussi bien chez le rat que chez le chien, l'oedème intramyélinique s'est révélé réversible à l'arrêt du traitement par la vigabatrine et, même en cas de poursuite du traitement, une régression histologique a été observée. Chez les rongeurs, toutefois, des modifications résiduelles mineures à type de gonflement des axones (sphéroïdes éosinophiles) ou de minéralisation des peroxysomes, ont été observées. Chez le chien, les résultats d'une étude électrophysiologique indiquent que l'oedème intramyélinique est associé à une augmentation de la latence du potentiel évoqué somatosensoriel, réversible à l'arrêt du traitement.

Une rétinotoxicité associée à la vigabatrine a été observée chez le rat albinos, mais pas chez le rat pigmenté, le chien ou le singe. Les modifications rétiniennes chez le rat albinos ont été caractérisées par une désorganisation focale ou multifocale de la couche nucléaire externe avec déplacement des noyaux dans la zone des cellules à cônes et bâtonnets. Les autres couches externes de la rétine n'ont pas été affectées. Ces lésions ont été observées chez 80 à 100 % des animaux à la dose de 300 mg/kg/jour par voie orale. L'aspect histologique de ces lésions s'est révélé comparable à celui des lésions retrouvées chez le rat albinos après une exposition excessive à la lumière. Les modifications rétiniennes pourraient toutefois résulter également d'un effet direct du produit.

Les études chez l’animal ont montré que la vigabatrine n'a pas d'effet délétère sur la fertilité et le développement des petits. Aucun effet tératogène n'a été observé chez des rats traités par des doses allant jusqu'à 150 mg/kg (3 fois la dose humaine) et chez des lapins traités par des doses allant jusqu'à 100 mg/kg. Chez le lapin toutefois, une légère augmentation de l'incidence des fentes palatines a été observée à des doses comprises entre 150 et 200 mg/kg.

Les études de la vigabatrine n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ni carcinogène.

Noyau
Glycolate d’amidon sodique (Type A), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium, povidone K 30(E1201)

Pelliculage
Hypromellose 15 mPa.s (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 8000.

Sans objet.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette (PVC /aluminium) transparentes de 10 comprimés pelliculés.
Plaquette (PVC /aluminium) bleu opaque de 10 comprimés pelliculés.

Boîte de 30, 50, 60, 100 ou 200 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 27.09.1991
Date de dernier renouvellement : 19.06.2006