La nortriptyline ne peut être administrée en même temps que des inhibiteurs MAO (voir les rubriques 4.3 et 4.5).

Des troubles du rythme cardiaque peuvent survenir en cas de forts dosages. Ils peuvent également se produire à des doses normales chez des patients ayant des antécédents d’affections cardiaques.

Des cas de révélation d’un syndrome de Brugada ont été rapportés chez des patients traités par nortriptyline. Le syndrome de Brugada est une maladie héréditaire rare des canaux sodiques cardiaques qui s’accompagne de modifications caractéristiques de l’ECG (sus-décalage du segment ST et anomalies de l’onde T dans les dérivations précordiales droites), qui peuvent entraîner un arrêt cardiaque et/ou une mort subite. La nortriptyline doit généralement être évitée chez les patients présentant un syndrome de Brugada ou en cas de suspicion de syndrome de Brugada. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des antécédents familiaux d’arrêt cardiaque ou de mort subite (voir rubriques 4.8 et 4.9).

La prudence s’impose chez les patients souffrant de convulsions, de rétention urinaire, d’hypertrophie prostatique, d’hyperthyroïdie, de symptômes paranoïaques et d’affections hépatiques et cardiaques avancées.

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles à l’hypotension orthostatique. La nortriptyline causerait moins d’hypotension orthostatique que les autres antidépresseurs tricycliques.

Chez le patient maniaco-dépressif, l'usage des antidépresseurs peut précipiter un accès maniaque. Dans ce cas, il faut arrêter l'administration de l'antidépresseur.

L’apparition, par crises intermittentes, de troubles de la vision, d'une vision colorée ou d'une douleur oculaire, nécessite un examen ophtalmologique approfondi afin d'éliminer le glaucome avant de pouvoir continuer le traitement. Il existe, chez les patients souffrant de l’affection rare du glaucome primitif à angle étroit ou glaucome à angle fermé, un risque de développement d’un glaucome aigu déclenché par la dilatation des pupilles.

Chez les patients chez qui l'angoisse ou des troubles du sommeil dominent, il est conseillé de combiner le Nortrilen avec un neuroleptique sédatif ou un tranquillisant de type benzodiazépine à prendre le soir une heure avant le coucher.

L’administration d’anesthésiques à des patients sous traitement par antidépresseurs tricycliques et tétracycliques peut augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension. Dans la mesure du possible, le traitement à la nortriptyline sera interrompu quelques jours avant l’intervention chirurgicale. Si une intervention d’urgence est inévitable, l’anesthésiste doit être informé du traitement suivi par le patient.

Comme décrit pour d’autres substances psychopharmaceutiques, la nortriptyline peut influencer la réponse à l’insuline et au glucose, ce qui peut nécessiter une adaptation du traitement antidiabétique chez les patients souffrant de diabète. La dépression en soi peut en outre perturber l’équilibre du glucose.

Des cas d’hyperpyrexie ont été signalés lors de l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques et d’agents anticholinergiques ou neuroleptiques, en particulier par temps chaud.

En cas d’administration prolongée, l’interruption brutale du traitement peut provoquer des symptômes de sevrage tels que céphalée, malaise, insomnie et irritation. Ces symptômes n’indiquent pas une dépendance.

Lorsque la nortriptyline est utilisée pour traiter la composante dépressive de la schizophrénie, il existe un risque d’aggravation des symptômes psychotiques. La nortriptyline s’utilise de préférence en combinaison avec un neuroleptique.

Une très grande prudence s’impose lors de l’administration de nortriptyline à des patients qui souffrent d’hyperthyroïdie ou à des patients qui prennent des médicaments pour des affections thyroïdiennes, étant donné que des troubles du rythme cardiaque peuvent se développer.

Population pédiatrique
Les antidépresseurs tricycliques (ATC) ne seront pas utilisés pour le traitement de la dépression chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données relatives à leur efficacité et à leur sécurité. Le traitement par Nortrilen est associé à un risque d’effets indésirables cardiovasculaires dans toutes les catégories d’âge.

Suicide/idées suicidaires ou détérioration de l’état clinique
La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, voire d’automutilation et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque persiste tant qu’une rémission significative n’est pas survenue. Comme une amélioration peut ne pas survenir durant les premières semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration survienne. L’expérience clinique générale montre que le risque de suicide peut augmenter dans les premières phases de la guérison.

Les patients ayant des antécédents de comportements de type suicidaire, ou ceux présentant un degré significatif d’idées suicidaires avant le début du traitement, sont connus comme ayant un plus grand risque d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide ; ils devront dès lors faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse des essais cliniques contrôlés par placebo des médicaments antidépresseurs chez des patients adultes de moins de 25 ans atteints de troubles psychiatriques montre un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, en comparaison au placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier ceux à haut risque, doit accompagner le traitement médicamenteux, tout particulièrement au début de celui-ci, ainsi qu’après chaque changement de posologie. Les patients (et les personnes qui s’occupent de leurs soins) doivent être alertés de la nécessité de surveiller toute détérioration de l’état clinique, tout comportement ou idée suicidaire, de même que tout changement inhabituel de comportement, et de demander immédiatement un avis médical si de tels symptômes apparaissent.

Syndrome sérotoninergique
L’administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques, dont la nortriptyline, et d’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO (voir la rubrique 4.3) ou la buprénorphine peut
engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir la
rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il
est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du
traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental,
une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement
devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

Excipients
Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions pharmacodynamiques

Associations contre-indiquées
L’ajout de nortriptyline à un traitement existant par un IMAO (qu’il soit non sélectif ou sélectif de type A (moclobémide) ou de type B (sélégiline)) est à déconseiller en raison du risque de déclenchement d’un syndrome sérotoninergique (voir la rubrique 4.3).

Associations à déconseiller
Agonistes des récepteurs adrénergiques : l’effet antihypertenseur de la clonidine, de la réserpine, du méthyldopa, de la bétanidine et de la guanéthidine peut être diminué sous l’action de la nortriptyline. En cas de traitement par des antidépresseurs tricycliques, il y a lieu de procéder à une nouvelle mise au point du traitement antihypertenseur.

Sympathicomimétiques : l’action pharmacologique des agents sympathicomimétiques peut être renforcée par la nortriptyline. Tel est le cas, par exemple, des effets cardiovasculaires de l’adrénaline, de l’éphédrine, de l’isoprénaline, de la noradrénaline, de la phényléphrine et de la phénylpropanolamine (principes actifs d’anesthésiques locaux et systémiques et des décongestionnants nasaux).

Anticholinergiques : les antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l’effet de ces médicaments au niveau de l’œil, du système nerveux central, du système intestinal et de la vessie. L’administration concomitante de ces agents doit être évitée en raison d’un risque accru d’iléus paralytique, d’hyperpyrexie, etc.

Médicaments allongeant l’intervalle QT, notamment les antiarythmiques tels que la quinidine, les antihistaminiques astémizole et terfénadine, certains antipsychotiques (notamment le pimozide et le sertindole), le cisapride, l’halofantrine et le sotalol peuvent augmenter le risque d’arythmies ventriculaires lorsqu’ils sont administrés en même temps que des antidépresseurs tricycliques.

Antimycotiques : les antimycotiques tels que le fluconazole et la terbinafine augmentent les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et donc la toxicité associée. Des cas de syncope et de torsades de pointes ont été signalés.

Associations dont l’utilisation exige la prudence

Des médicaments sérotoninergiques, tels que la buprénorphine, car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir la rubrique 4.4).

La nortriptyline peut fortement augmenter l’effet sédatif central de l’alcool, des barbituriques et d’autres médicaments qui répriment le système nerveux central.

Interactions pharmacocinétiques

Influence d’autres médicaments sur les propriétés pharmacocinétiques des antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques, dont fait partie la nortriptyline, sont métabolisés dans le foie par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Le CYP 2D6 est polymorphe dans la population.
L’isoenzyme CYP 2D6 peut être inhibé par divers psychotropes et autres médicaments tels que les neuroleptiques, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, à l’exclusion du citalopram qui est un inhibiteur très faible, les bêtabloquants et les antiarythmiques plus récents. Ces médicaments peuvent engendrer une importante inhibition du métabolisme des antidépresseurs tricycliques et donc une augmentation prononcée des concentrations plasmatiques.

Les barbituriques et autres inducteurs enzymatiques peuvent réduire les concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques et donc affaiblir l’effet antidépresseur.

La cimétidine, le méthylphénidate et les antagonistes calciques augmentent les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et la toxicité associée.

Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques inhibent leur métabolisme respectif. Il peut en résulter un abaissement du seuil convulsif et le déclenchement de convulsions. Il peut être nécessaire d’adapter le dosage de ces médicaments.

Les antimycotiques tels que le fluconazole et la terbinafine augmentent les concentrations plasmatiques de l’amitriptyline et de la nortriptyline.

L’acide valproïque peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la nortriptyline. Une surveillance clinique est donc recommandée.

Grossesse
La prise de Nortrilen pendant la grossesse est déconseillée, à moins qu’elle ne soit strictement indispensable et que son utilité thérapeutique soit supérieure au risque présent pour le fœtus.
La prise de doses élevées d’antidépresseurs tricycliques au cours du troisième trimestre de grossesse peut donner lieu chez le nouveau-né à des symptômes tels des troubles neurologiques.
Lors de l’administration d’amitriptyline à des femmes enceintes jusqu’à la date d’accouchement, une léthargie a été signalée chez le nouveau-né, tandis que l’administration de nortriptyline (un métabolite de l’amitriptyline) n’a donné lieu qu’à une rétention urinaire.

Allaitement
Étant donné que la nortriptyline ne se retrouve qu’en faibles concentrations dans le lait maternel, il est peu probable qu’administrée aux doses thérapeutiques, cette substance ait une influence sur le nouveau-né. La dose par poids corporel (en mg/kg) transmise à l’enfant est égale à environ 2% de la dose journalière (en mg/kg) prise par la mère. Lors du traitement à la nortriptyline, l’allaitement peut être poursuivi dans la mesure où il est cliniquement essentiel, mais le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance attentive, en particulier au cours des quatre premières semaines suivant la naissance.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet de la nortriptyline sur la fertilité animale et humaine.

La nortriptyline n’est pas un somnifère puissant.
Néanmoins, des problèmes de vigilance et de concentration doivent être attendus chez les patients à qui l’on a prescrite des psychotropes. Ces derniers doivent donc être mis en garde quant à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les réactions au surdosage varient considérablement d’une personne à l’autre. Les enfants sont particulièrement sensibles à la cardiotoxicité et aux convulsions.
Chez les adultes, des doses supérieures à 500 mg ont entraîné une intoxication modérée à sévère et des doses inférieures à 1000 mg sont apparues mortelles.

Le surdosage avec les antidépresseurs tricycliques est en général une situation dangereuse; un état d'intoxication grave peut être attendu après une prise au-delà de 1 g. Les enfants semblent être particulièrement vulnérables et des cas mortels ont été signalés après la prise de quelques centaines de mg d'antidépresseurs tricycliques.

Symptômes
Les symptômes peuvent survenir de façon aussi bien lente et progressive que rapide et brutale.

Pendant les premières heures, on observe essentiellement une somnolence ou un état d’excitation accompagné d’une agitation, voire d’hallucinations dans certains cas.

Les symptômes suivants sont généralement observés : effets anticholinergiques : mydriase, tachycardie, rétention urinaire, sécheresse des muqueuses, diminution de la motilité intestinale, convulsions, fièvre, installation soudaine d’une dépression du système nerveux central, diminution de la conscience évoluant vers le coma, la dépression respiratoire.
Les symptômes cardiaques sont essentiellement les suivants : tachyarythmies ventriculaires, torsades de pointe et fibrillation ventriculaire, insuffisance cardiaque, hypotension et choc cardiogène. Habituellement, l’ECG montre un allongement de l’intervalle PR, un élargissement du complexe QRS, un allongement de l’intervalle QT, un aplanissement ou une inversion de l’onde T, une dépression du segment ST et une intensité variable du blocage cardiaque évoluant vers l’arrêt cardiaque. L’élargissement du complexe QRS est généralement directement proportionnel à la gravité de la toxicité après un surdosage aigu. Acidose métabolique et hypokaliémie.
Au réveil, les symptômes suivants peuvent survenir : confusion, agitation, hallucinations et ataxie.

Des cas de révélation d’un syndrome de Brugada et des profils ECG évocateurs d’un syndrome de Brugada associés à un surdosage de nortriptyline ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.

Traitement
Admission dans une unité de soins intensifs pour un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques.
Lavage d’estomac, même longtemps après la prise, et administration de charbon actif.
Une observation clinique stricte, accompagnée d’un suivi continu de la fonction cardiaque par ECG (pendant 3 à 5 jours), est indiquée, y compris dans les cas apparemment bénins; observation de l’état de conscience, du rythme cardiaque, de la pression artérielle et de la respiration.

Les électrolytes sériques et les gaz du sang doivent être contrôlés à intervalles réguliers.
Au besoin, il y a lieu de prévoir une intubation afin de maintenir les voies respiratoires dégagées. La mise sous assistance respiratoire est indiquée afin de prévenir un éventuel arrêt respiratoire.
L’élargissement du complexe QRS, l’insuffisance cardiaque et les arythmies ventriculaires peuvent éventuellement être traitées par l’alcalinisation du sang (administration de bicarbonate ou hyperventilation modérée) et l’administration rapide de chlorhydrate de sodium hypertonique (100 à 200 mmol Na⁺) en perfusion.

Des antiarythmiques conventionnels peuvent être administrés par exemple, en cas d’arythmies ventriculaires, 50-100 mg de lidocaïne i.v. (1 à 1,5 mg/kg), suivie d’une administration i.v. de 1 à 3 mg/min. Si nécessaire, recourir à la cardioversion ou la défibrillation.
Le collapsus vasculaire est traité par des expanseurs du volume plasmatique. Dans les cas graves, de la dobutamine peut être administrée à un dosage initial de 2 à 3 µg/kg/min; cette dose peut être augmentée progressivement en fonction de la réponse. Ne pas administrer d’épinéphrine
Les convulsions peuvent être traitées à l’aide de diazépam 10 à 20 mg i.v..

Classe pharmacothérapeutique : antidépresseurs tricycliques, code ATC : N06AA10.

Mécanisme d’action
Nortrilen ou la nortriptyline est un antidépresseur tricyclique doué de propriétés thymoanaleptiques. Il appartient au groupe monométhylé des antidépresseurs tricycliques et se caractérise avant tout par un effet psychostimulant, désinhibiteur et thymoanaleptique, son effet sédatif central étant faible.
Chez l'animal, le Nortrilen exerce un effet antagoniste sur le ptosis provoqué par la tétrabénazine ou la réserpine, de même qu'il antagonise l'immobilité et la catalepsie induites par la tétrabénazine. Les effets pharmacologiques des thymoanaleptiques et de nortriptyline sont supposés être liés à une potentialisation des mécanismes noradrénergiques et sérotoninergiques.
Le Nortrilen inhibe la recapture de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) au niveau des synaptosomes du cerveau de rat. Le rapport entre les effets inhibiteurs NA/5-HT est de 0,013.
L’activité anticholinergique du Nortrilen est modérée.
Le Nortrilen exerce une influence favorable sur les troubles pathologiques de l’humeur ; chez des patients inhibés et apathiques son effet activateur peut être important.
L’effet psychostimulant et désinhibiteur se manifeste rapidement dans la première semaine du traitement, tandis que l'action thymoanaleptique n'est décelable qu'après un délai de 2 à 4 semaines.
La durée du traitement varie d'un sujet à l'autre, mais en général un traitement antidépresseur ne doit pas être arrêté trop vite, et dure en général de plusieurs semaines à quelques mois (la limite moyenne est de 6 mois).

Absorption
L’absorption de la nortriptyline se fait plutôt lentement : la concentration sérique maximale est atteinte environ 5 heures après l’administration orale.

Distribution
Le taux de métabolisation lors du premier passage par le foie est d'environ 50%.
La fixation aux protéines du sérum (plus de 95%) et aux protéines du tissu est très haute.
Le volume apparent de distribution est d’environ 20 l/kg.
Des concentrations élevées ont été observées surtout au niveau du foie, des poumons et des reins.
La nortriptyline est sécrétée dans le lait maternel à des quantités correspondant aux taux sériques.

Biotransformation
Le métabolisme est complet et se fait principalement par la N-déméthylation et une hydroxylation au niveau du carbone-10 du noyau du dibenzocycloheptadiène suivie par une glucuroconjugaison. L’excrétion se fait par voie urinaire.

Elimination
La demi-vie biologique montre une forte variation individuelle autour d'une moyenne de 36 heures.
Même lors d’une prise quotidienne unique, la concentration plasmatique peut varier d'un facteur 2.
La clairance est d’environ 0,8 l/min et la concentration plasmatique thérapeutique est de 50 à 150 ng/ml (190 à 570 nmol/l).

Pas de données disponibles.

Noyau :
Amidon de maïs
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Copovidone
Glycérol (85%)
Talc
Stéarate de magnésium

Enrobage :
Dioxyde de titane (E171)
Hypromellose (5mPaS)
Macrogol 6000

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pilulier en polyéthylène haute densité avec 50 comprimés.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation : 01 novembre 1966
Date de dernier renouvellement : 07 décembre 2012