Voir aussi 4.8 Effets indésirables

Les mises en garde et précautions suivantes sont communes aux antagonistes bêta-adrénergiques :

Anesthésie générale :
La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d’arythmie pendant l’induction et l’intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d’une intervention, il sera suspendu au moins 24 heures avant l’intervention.
Il convient d’observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé de réactions vagales par l’administration d’atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires :
Généralement, les antagonistes bêta-adrénergiques ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu’elle ne soit stabilisée.
Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par antagoniste bêta-adrénergique devra être diminué progressivement c’est-à-dire sur 1 à 2  semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l’angor.
Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent induire une bradycardie; si la fréquence s’abaisse au dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.
Les antagonistes bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence :

• chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation de ces troubles pouvant apparaître,
• chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, en raison de leur effet dromotrope négatif,
• chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal suite à une vasoconstriction des artères  

coronaires, médiée par les récepteurs alpha, non inhibée : les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises.
La combinaison de nébivolol à des antagonistes calciques de type vérapamil et diltiazem, à des antiarythmiques de classe I et à des antihypertenseurs à action centrale n'est généralement pas recommandée; pour plus de détail, veuillez vous reporter à la rubrique 4.5.

Métaboliques/endocriniennes :
Nobiten n’affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l’hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations).
En cas d’hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer les symptômes de tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.

Respiratoires :
Les antagonistes bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une pneumopathie chronique obstructive, car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres :
Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne peuvent être traités par des antagonistes bêta-adrénergiques qu’après évaluation attentive.
Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent accroître la sensibilité vis à vis des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

L'instauration d'un traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par nébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, veuillez vous reporter à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement, à moins que cela ne soit clairement indiqué. Pour plus d'information, veuillez vous reporter à la rubrique 4.2.

Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints des problèmes héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, la déficience en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions pharmacodynamiques:

Les interactions suivantes sont communes aux antagonistes bêta-adrénergiques :

Combinaisons non recommandées:
Antiarythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone): l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l'effet inotrope négatif, augmenté (voir rubrique 4.4).

Antagonistes calciques de type vérapamil/diltiazem: influence négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil à des patients traités par bêta-bloquant peut induire une hypotension marquée et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine): l'utilisation concomitante d'antihypertenseurs à action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque en diminuant le tonus sympathique central (réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Un arrêt brutal peut augmenter le risque de rebond hypertensif, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Combinaisons à utiliser avec prudence:
Antiarythmiques de classe III (amiodarone): l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé.

Anesthésiques halogénés volatiles: l’administration concomitante d’antagonistes bêta-adrénergiques et d’anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension (voir rubrique 4.4). D'une manière générale, il faut éviter un arrêt brutal du traitement bêta-bloquant. Il convient d’avertir l’anesthésiste du traitement par Nobiten.

Insuline et antidiabétiques oraux: bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, l'utilisation concomitante peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie).

Baclofen (médicament antispastique), amifostine (adjuvant cytoprotecteur): leur usage en même temps que des antihypertenseurs va probablement faire diminuer la pression artérielle, c’est pourquoi la dose des antihypertenseurs doit être adaptée en conséquence.

Combinaisons dont il faut tenir compte
Glycosides digitaliques: l'utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les essais cliniques réalisés avec le nébivolol n'ont révélé aucun signe clinique d'interaction. Le nébivolol n'influence pas la cinétique de la digoxine.

Antagonistes calciques de type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine): l'utilisation concomitante peut augmenter le risque d'hypotension, et une augmentation du risque de détérioration ultérieure de la fonction de pompe du ventricule ne peut être exclue chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines): l'utilisation concomitante peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): pas d'effet sur l'effet hypotenseur du nébivolol.

Sympathicomimétiques: l'utilisation concomitante peut contrecarrer l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent donner lieu à une activité alpha-adrénergique non compensée des sympathicomimétiques, avec à la fois des effets alpha- et bêta-adrénergiques (risque d'hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Interactions pharmacocinétiques

Comme le métabolisme du nébivolol implique l'isoenzyme CYP2D6, la co-administration avec des substances qui inhibent cette enzyme, en particulier la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine, peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de nébivolol, associée à une augmentation du risque de bradycardie excessive et d'événements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l’effet clinique. La co-administration de ranitidine n’a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription de Nobiten et d’anti-acide est possible sous réserve que le Nobiten soit administré pendant le repas et l’anti-acide entre les repas.
L’association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L’administration concomitante d’alcool, de furosémide ou d’hydrochlorothiazide n’influence pas la pharmacocinétique du nébivolol. Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine.

Grossesse
Le nébivolol a des effets pharmacologiques qui peuvent s'avérer préjudiciables sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. En général, les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui a été associé à un retard de croissance, des décès intra-utérins, des avortements ou un travail prématuré. Des effets indésirables (par ex. : hypoglycémie et bradycardie) peuvent se produire chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêta-bloquants est nécessaire, les bêta-bloquants ₁-sélectifs doivent être préférés.
Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire. Si un traitement par nébivolol est considéré comme nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. En cas d'effets néfastes sur la grossesse ou le fœtus, il convient d'envisager un autre traitement. Le nouveau-né doit être suivi de près. Il faut en général s'attendre à observer des symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie dans les trois premiers jours.

Allaitement
Des études animales ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. Il n’est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel bien que de façon variable. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, les mères recevant du nébivolol ne devraient pas allaiter.

Fertilité
Le nébivolol n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats, sauf à des doses plusieurs fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme, causant des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles des rats et des souris. L'effet du nébivolol sur la fertilité humaine n'est pas connu. 

On n’a pas réalisé d’études quant aux effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Les études pharmacodynamiques ont montré que Nobiten 5 mg n’affecte pas la fonction psychomotrice. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines il faut prendre en compte l’apparition éventuelle de vertiges et de fatigue.

Il n’y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par Nobiten.

Symptômes :
Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aigüe.

Traitement :
En cas de surdosage ou en cas d’hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie sera mesurée. L’absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique, administration de charbon actif et d’un laxatif. La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales extensives peuvent être traitées par l’administration d’atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par du plasma ou des substituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines. L’effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d’isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 microgrammes/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 microgrammes/minute jusqu’à ce que l’effet souhaité soit obtenu. Dans les cas réfractaires l’isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l’effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 microgrammes/kg. Si nécessaire, l’injection pourra être répétée dans l’heure et être suivie - si nécessaire - par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 microgrammes/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquant sélectif
code ATC : C07AB12
Le nébivolol est un mélange racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). Il combine 2 activités pharmacologiques:

• c’est un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs bêta 1 : cette activité est    attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).
• il possède des propriétés vasodilatatrices modérées, dues à une interaction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et durant l’effort, tant chez les sujets normotendus que  chez les patients hypertendus. L’effet anti-hypertenseur est maintenu au cours des traitements chroniques.
Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d’antagonisme alpha-adrénergique.
Au cours d’un traitement aigu ou chronique par le nébivolol chez les patients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta-1, n'a pas été complètement établie.
Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (Ach), médiée par l’oxyde nitrique (NO), qui est diminuée chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de mortalité–morbidité contre placebo, portant sur 2128 patients âgés de  70 ans (âge médian: 75,2 ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne: 36  3,3%, avec la distribution suivante: FEVG < 35% chez 56% des patients, FEVG comprise entre 35 et 45% chez 25% des patients, et FEVG supérieure à 45% chez 19% des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol, ajouté au traitement standard, a significativement allongé le délai jusqu'à la survenue des décès ou des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires (critère d'évaluation principal de l'efficacité), avec une réduction du risque relatif de 14% (réduction absolue: 4,2%). Cette réduction du risque s'est développée après 6 mois de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane: 18 mois). L'effet du nébivolol était indépendant de l'âge, du sexe ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de la population étudiée. Le bénéfice sur la mortalité quelle qu’en soit la cause n'était pas statistiquement significatif par rapport au placebo (réduction absolue: 2,3%).
On a observé une diminution de la mort subite chez les patients traités par nébivolol (4,1% contre 6,6%; réduction relative de 38%).

Les  données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l’animal ont montré que le nébivolol n’a pas d’activité sympatomimétique intrinsèque.
Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l’animal ont montré qu’aux doses pharmacologiques, le nébivolol n’a pas d’effet stabilisant de membrane.
Chez les volontaires sains, le nébivolol n’a pas d’effet significatif sur la capacité d’effort maximale ni sur la durée de résistance à l’effort.
Les données précliniques et cliniques disponibles chez les patients hypertendus n’ont pas montré d’effet néfaste du nébivolol sur la fonction érectile.

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption du nébivolol n’est pas influencée par la nourriture; Nobiten peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifs hydroxylés.
Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronidation, avec de sucroît, formation de glucuronides avec les métabolites hydroxylés.
Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatif CYP2D6.
Par voie orale, la biodisponibilté du nébivolol est en moyenne de 12% chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. A l’état d’équilibre et à dose égale, le pic des concentrations plasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.
Lorsque l’ensemble produit inchangé et métabolites actifs est pris en compte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique diffèrent d’un facteur x1,3 à x1,4.
Du fait des variations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, la dose de Nobiten doit toujours être adaptée : des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs lents.
Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d’élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques d’énantiomère RSSS sont légèrement plus élevés que ceux de l’énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents cette différence est plus importante.
Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d’élimination des métabolites hydroxylés des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sont environ deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents.
Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides) les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n’est pas modifiée par l’âge.
Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l’albumine.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.
Une semaine après l’administration, 38 % de la dose est excrétée dans les urines et 48 % dans les féces. L’excrétion urinaire sous forme inchangée est inférieure à 0,5 % de la dose.

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain sur base d’études conventionnelles de génotoxicité, de toxicité de la reproduction et du développement et du potentiel carcinogène. Les effets indésirables sur la fonction de reproduction n'ont été enregistrés qu'à des doses élevées, dépassant de plusieurs fois la dose maximale recommandée pour l'homme (voir rubrique 4.6).

Polysorbate 80 (E433)
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Croscarmellose sodique (E468)
Cellulose microcristalline (E460)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E572)

Sans objet

3 ans

Pas de précautions particulières de conservation.

Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Emballages avec 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de première autorisation: 9 août 1996
Date de renouvellement de l’autorisation: 13 janvier 2011