Surveillance médicale
Neoral-Sandimmun doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d’entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Lymphomes et autres cancers
Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.

Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par Neoral-Sandimmun, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d’être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie.

Infections
Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.

Néphrotoxicité
Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Neoral-Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications  dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité
Neoral-Sandimmun peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont été rapportés chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres d’évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Sujets âgés (65 ans et plus)
Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)
Lorsque Neoral-Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère); une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s’assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si Neoral-Sandimmun est donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelle est constatée (par exemple, manque d’efficacité ou augmentation d’une intolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal).

Il convient de rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est que l'un des nombreux facteurs contribuant à l'état clinique du patient. Ainsi, ces résultats ne sont que des indicateurs associés aux autres examens cliniques et biologiques pour l'ajustement posologique.

Hypertension artérielle
Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Neoral-Sandimmun. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférable d’administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique 4.5).

Elévation des lipides sanguins
Il a été rapporté que Neoral-Sandimmun induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d’élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.

Hyperkaliémie
La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas.

Hypomagnésémie
La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiat. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.

Hyperuricémie
La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués
Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voir rubrique 4.5).

Interactions
La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Lors de l’initiation d’un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (voir rubrique 4.5). L’état clinique du patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l’ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifiques d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21%. Aussi, l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine  doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’entraînait pas de changement de l’ASC de la lercanidipine mais l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffe
Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf ceux atteints de syndrome néphrotique présentant un degré acceptable d'insuffisance rénale), une hypertension artérielle non contrôlée, des infections non contrôlées ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant d’instaurer un traitement, une évaluation fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFG estimé. La fonction rénale doit être évaluée de façon régulière au cours du traitement afin de permettre un ajustement des posologies (voir rubrique 4.2)

Précautions d'emploi supplémentaires dans l'uvéite endogène
Neoral-Sandimmun doit être administré avec prudence chez les patients présentant une maladie de Behçet avec atteinte neurologique. L'état neurologique de ces patients doit être attentivement surveillé.

L'expérience relative à l'utilisation de Neoral-Sandimmun chez des enfants souffrant d'uvéite endogène est limitée.

Précautions d'emploi supplémentaires dans les syndromes néphrotiques
Les patients ayant une fonction rénale anormale avant le début du traitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent être surveillés très attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de déceler un dysfonctionnement rénal induit par Neoral-Sandimmun en raison des modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations structurelles du rein dues à Neoral-Sandimmun ont été observées en l’absence d’augmentation de la créatininémie. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant un syndrome néphrotique cortico-dépendant à modifications minimes chez lesquels le traitement par Neoral-Sandimmun a été administré pendant plus d'un an.

L'apparition de cancers (dont des lymphomes d’Hodgkin) a été occasionnellement rapportée chez des patients présentant un syndrome néphrotique et traités par des immunosuppresseurs (dont la ciclosporine).

Précautions d'emploi supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde
Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de l’évolution de la maladie, des traitements concomitants et des maladies associées. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires en cas d'augmentation de la dose de Neoral-Sandimmun ou en cas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation de la dose de ce dernier. L'arrêt du traitement par Neoral-Sandimmun pourra également s'avérer nécessaire si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs au long cours, le risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif doit être gardé à l’esprit. Une attention particulière est requise si Neoral-Sandimmun est utilisé en association avec le méthotrexate en raison de leurs effets néphrotoxiques synergiques.

Précautions d'emploi supplémentaires dans le psoriasis
L'arrêt du traitement par Neoral-Sandimmun est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de psoriasis et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

L'expérience relative à l'utilisation de Neoral-Sandimmun chez des enfants souffrant de psoriasis est limitée.

L’apparition de cancers (en particulier de cancers cutanés) a été rapportée chez des patients traités par la ciclosporine pour un psoriasis, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur classique. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d'être cancéreuses ou pré-cancéreuses, doivent être biopsiées avant l'instauration du traitement par Neoral-Sandimmun. Les patients présentant des lésions cutanées cancéreuses ou pré-cancéreuses ne doivent être traités par Neoral-Sandimmun qu'après le traitement adéquat de ces lésions et uniquement s’il n’existe aucune autre option thérapeutique efficace.

Chez un petit nombre de patients souffrant de psoriasis traités par Neoral-Sandimmun, des syndromes lymphoprolifératifs ont été observés. Ils ont répondu à un arrêt rapide du traitement.

Les patients traités par Neoral-Sandimmun ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

Précautions d'emploi supplémentaires dans la dermatite atopique
L'arrêt du traitement par Neoral-Sandimmun est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

L'expérience relative à l'utilisation de Neoral-Sandimmun chez des enfants souffrant de dermatite atopique est limitée.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de dermatite atopique  et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

Une lymphadénopathie bénigne est fréquemment associée aux poussées de dermatite atopique, elle disparaît inéluctablement soit spontanément, soit lors de l'amélioration générale de la maladie.

Une lymphadénopathie observée sous traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement.

Une lymphadénopathie qui persiste en dépit de l'amélioration de la maladie doit, par mesure de précaution, faire l’objet d’une biopsie pour s'assurer de l'absence de lymphome.

Il est souhaitable d'attendre la guérison d'une infection active à Herpes simplex avant l'instauration d'un traitement par Neoral-Sandimmun mais son apparition au cours du traitement ne constitue pas obligatoirement une raison d'interrompre Neoral-Sandimmun, à moins que l'infection ne soit sévère.

Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue au traitement par Neoral-Sandimmun, mais elles devront être contrôlées par des antibiotiques appropriés. L'utilisation d'érythromycine orale, connue pour entraîner une augmentation de la concentration sanguine de la ciclosporine (voir rubrique 4.5), devra être évitée. S'il n'existe pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de la ciclosporine, la fonction rénale et la survenue d’effets indésirables de la ciclosporine.

Les patients traités par Neoral-Sandimmun ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes
A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y pas suffisamment d'expérience avec Neoral-Sandimmun. Son utilisation chez l’enfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée.

Excipients à effet notoire : Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40
Neoral-Sandimmun contient de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylenée 40, qui peut provoquer des troubles gastriques et une diarrhée.

Excipients à effet notoire : Ethanol
Neoral-Sandimmun contient 10, 25, 50, 100 mg d’alcool (éthanol) par chaque 10, 25, 50, 100 mg resp. capsule de Neoral-Sandimmun, équivalent à 11,8% v/v. Une dose de 500 mg de Neoral-Sandimmun contient 500 mg d’éthanol équivalent à près de 13 ml de bière ou 5 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce medicament n’aura pas d’effets notables.

Excipients à effet notoire : sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 10, 25, 50, 100 mg capsule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec la ciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies et considérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnées ci-dessous.

Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux de ciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibition ou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicaments sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine sont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre les concentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Si l'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sont peut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.

Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine
Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine :
Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne ; nafcilline, sulfadimidine intraveineuse ; probucol, orlistat, Hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de l’Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés de façon concomitante à Neoral-Sandimmun du fait du risque de diminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d’une diminution de l’efficacité (voir rubrique 4.3).

La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de la ciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaire d’augmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.

L’octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et il peut être nécessaire d’augmenter de 50% la dose de ciclosporine ou de changer pour une forme à administration intraveineuse.

Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine
Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples :
Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (forte dose),  allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib, colchicine, néfazodone.

Les macrolides : L’érythromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition de la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. Un doublement de l’exposition à la ciclosporine a été rapporté avec la clarithromycine. L’azithromycine augmente le taux de ciclosporine d’environ 20%.

Les azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole peuvent entraîner une augmentation d’au moins 2 fois de l’exposition de la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de 2 à 3 fois.

La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne une augmentation d’environ 4,64 fois de l’exposition à la ciclosporine (ASC pondérée par la dose).

L’amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaître longtemps après l’arrêt de l’amiodarone du fait de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d’environ 50% ont été rapportées avec le danazol.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu’à 50% d’augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L’imatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition de la ciclosporine et de la C_max d’environ 20%.

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d’augmentation des taux sanguins d’un autre inhibiteur de la calcineurine ont été rapportés lors d’une utilisation concomitante avec du cannabidiol. Cette interaction peut se produire en raison de l’inhibition de l’efflux de la P-gp intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue de l’inhibiteur de la calcineurine. La ciclosporine et le cannabidiol doivent donc être administrés de manière concomitante avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Chez les receveurs d’une greffe, surveillez les concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total et ajustez la dose de ciclosporine si nécessaire. Chez les patients n’ayant pas reçu de greffe, la surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être considérée, avec ajustement de la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Interactions avec les aliments
La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de néphrotoxicité
La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autres substances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que : aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole) ; dérivés de l’acide fibrique (par exemple, benzafibrate, fenofibrate), AINS (dont diclofénac, naproxène, sulindac) ; melphalan, antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine (par exemple cimétidine, ranitidine) ; méthotrexate (voir rubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale apparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou un traitement alternatif envisagé.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée du fait du risque de néphrotoxicité et d’interaction pharmacocinétique via le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P (voir rubrique 4.4).

Impact du traitement par Direct Acting Antivirals (DAA) (antiviraux à effet direct)
La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être altérée par l’évolution de la fonction hépatique pendant le traitement par DAA, en lien avec la clairance du virus VHC. Une surveillance étroite et un ajustement potentiel de la posologie de la ciclosporine sont garantis afin d’assurer une efficacité permanente.

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments
La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicaments substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P et des OATP avec de la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listés ci-dessous :
La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l'étoposide. Si un de ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, une surveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettre la détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suivie de la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Les modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans le tableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.

Tableau 1  Résumé des modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren, un substrat de la glycoprotéine P, la C_max de l'aliskiren a été multipliée par environ 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié.  L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate n’est pas recommandée du fait de l’activité inhibitrice de la glycoprotéine P de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut accroître l’incidence de l’hyperplasie gingivale par rapport à ce qui est observé lorsque la ciclosporine est administrée seule.

On a montré que l’utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible de la fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est très probablement due à une réduction de son important effet de premier passage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet de premier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s’ils sont administrés simultanément à la ciclosporine.

Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des études utilisant l'évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversible avec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L'administration concomitante de ciclosporine augmente de manière significative les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicaments d'épargne potassique (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'exposition à la ciclosporine diminuée de 35%. L’administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir sous-rubrique ci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » et rubrique 4.3).

L'exposition à l'ambrisentan a été environ doublée, tandis que l'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ 10%) après administration de doses répétées d'ambrisentan et de ciclosporine à des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux antibiotiques de la famille des anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez les patients atteints de cancer lors de l'administration concomitante d'antibiotiques de la famille des anthracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes de ciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité.

Interactions entraînant une diminution des concentrations d’autres medicaments
L’administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez les patients transplantés peut diminuer l’exposition moyenne à l’acide mycophénolique de 20 à 50% par rapport à d’autres immunosuppresseurs. Cette information doit être prise en considération, en particulier en cas d’interruption ou d’arrêt du traitement par la ciclosporine.

L’administration simultanée d’une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) et d’une dose unique d’eltrombopag (50 mg) a diminué l’AUCinf de l’eltrombopag de 18% à 24% et la C_max de 25% à 39%. L’ajustement de la dose d’eltrombopag est autorisé au cours du traitement en fonction de la numération plaquettaire du patient. La numération plaquettaire doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque l’eltrombopag est administré en même temps que la ciclosporine. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag en fonction de cette numération plaquettaire.

Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse
Il n’existe pas d’études cliniques adéquates ou bien contrôlées sur l’utilisation de la ciclosporine chez la femme enceinte. Il existe une quantité modérée de données sur l’utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes, provenant de l’expérience post-commercialisation, y compris des registres de transplantation et de la littérature publiée, avec la majorité des cas disponibles chez les receveurs de transplantation.

Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).

Des études sur le développement embryo-foetal menées chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-foetale à des niveaux de dose inférieurs à la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC) (voir rubrique 5.3).

Neoral-Sandimmun ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Neoral-Sandimmun doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent l’issue des grossesses chez des femmes ayant subi une transplantation rénale (482), hépatique (97) et cardiaque (43) et recevant de la ciclosporine. Les données indiquent des grossesses réussies avec un taux de natalité de 76%, 76,9% et 64% chez les patientes ayant subi une transplantation rénale, hépatique et cardiaque, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52%, 35% et 35% des patientes ayant reçu une greffe de rein, de foie et de coeur, respectivement.

Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures sont comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l’hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n’a pu être exclu en raison des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.

On dispose d’un nombre limité d’observations chez des enfants exposés à la ciclosporine in utero, jusqu’à un âge d’environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.

Allaitement
La ciclosporine est transmise dans le lait maternel. Les mères traitées par Neoral-Sandimmun ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de Neoral-Sandimmun de provoquer des effets indésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doit être prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, en prenant en compte le benefice de l’allaitement maternel pour le nouveau-né/nourrisson et l'importance du traitement pour la mère.

Des données limitées ont montré que le rapport entre la concentration de ciclosporine dans le lait et dans le sang maternel était compris entre 0,17 et 1,4. Compte tenu de la consommation de lait du nourrisson, la dose de ciclosporine la plus élevée ingérée par un nourrisson entièrement allaité au sein était estimée à environ 2% de la dose corrigée du poids de la mère.

La teneur en éthanol des formulations de Neoral-Sandimmun doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).

Fertilité
On dispose de données limitées sur l'effet de Neoral-Sandimmun sur la fécondité humaine (voir rubrique 5.3). Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu’à 15 mg/kg/jour (en dessous de la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la SC) (voir rubrique 5.3).

Neoral-Sandimmun peut entraîner des troubles neurologiques et visuels (voir rubrique 4.8). Neoral-Sandimmun peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d’être prudent lors de la conduite d’un véhicule à moteur ou de l’utilisation de machines.
Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de Neoral-Sandimmun sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La DL₅₀ de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2329 mg/kg chez la souris, 1480 mg/kg chez le rat et > 1000 mg/kg chez le lapin. La DL₅₀ lors de l’administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

Symptômes
L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nés prématurés.

Traitement
Dans tous les cas de surdosage, des mesures d’ordre général doivent être suivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premières heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et le lavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD01

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s’agit d’un immunosuppresseur puissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les études suggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiation cellulaire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardée cutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite à l'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi la production d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elle inhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G₀ ou G₁ du cycle cellulaire, et inhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de la stimulation antigénique.

Les données disponibles suggèrent que l’action de la ciclosporine sur les lymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n’a pas d’effet sur les fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avec succès chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a été utilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques qu’ils soient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrés dans diverses pathologies dont l’origine auto-immune est établie ou suspectée.

Population pédiatrique
Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndrome néphrotique cortico-dépendant.

Absorption
Après administration orale de Neoral-Sandimmun, le pic de concentrations sanguines de ciclosporine est obtenu en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue après administration de Neoral-Sandimmun est de 20 à 50%. Une diminution d’environ 13 et 33% de l’ASC et de la C_max a été observée lorsque Neoral-Sandimmun était administré avec un repas riche en graisse. La relation entre la dose administrée et l’exposition (ASC) de la ciclosporine est linéaire dans l’intervalle de dose thérapeutique. Les variabilités inter et intra-individuelles de l’ASC et de la C_max sont d’environ 10-20%. Les capsules molles de Neoral-Sandimmun et la solution buvable de Neoral-Sandimmun sont bioéquivalentes.

L’administration de Neoral-Sandimmun entraîne une C_max plus élevée de 59% et une biodisponibilité plus élevée d’environ 29% par rapport à Sandimmun. Les données disponibles montrent qu'après conversion de Sandimmun capsules molles à Neoral-Sandimmun capsules molles selon un rapport de 1/1, les concentrations résiduelles dans le sang total sont comparables, et restent dans l'intervalle thérapeutique souhaité.  L’administration de Neoral-Sandimmun améliore la linéarité entre la dose et l’exposition (ASC_B) de la ciclosporine. Il procure un profil d’absorption plus constant avec une moindre influence des prises alimentaires concomitantes et du rythme circadien que Sandimmun.

Distribution
La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec un volume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, la répartition est la suivante : 33-47% dans le plasma, 4-9% dans les lymphocytes, 5-12% dans les granulocytes et 41-58% dans les hématies. Dans le plasma, 90% environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.

Biotransformation
La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites. Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différents endroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présent contiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième de médicament inchangé).

Elimination
L'élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6% de la dose excrétés dans l'urine après administration orale; seulement 0,1% est excrété dans l'urine sous forme de molécule mère inchangée.

Les données disponibles sur la demi-vie d'élimination terminale de la ciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et la population cible. La demi-vie d'élimination terminale a varié de 6,3 h chez des volontaires sains à 20,4 h chez des patients atteints d'une maladie hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination des patients transplantés rénaux était d’environ 11 heures, soit dans l’intervalle de 4 à 25 heures.

Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la clairance  systémique  représentait les deux tiers environ de la clairance systémique moyenne  atteinte chez des patients ayant une fonction rénale normale. Moins de 1% de la dose administré est éliminée par dialyse.

Patients présentant une insuffisance hépatique
Une augmentation de l’exposition de la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladie hépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie d'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.

Population pédiatrique
Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevant Neoral-Sandimmun ou Sandimmun sont très limitées. Chez 15 patients transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sang total après administration intra-veineuse de Sandimmun était de 10,6±3,7 ml/min/kg (analyse: RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d’une étude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine était dans l’intervalle 9,8-15,5 ml/min/kg. Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3±5,4 ml/min/kg (analyse: CLHP). Par rapport aux données chez les patients adultes transplantés, la différence de la biodisponibilité entre Neoral-Sandimmun et Sandimmun dans la population pédiatrique est comparable à celle observée chez les adultes.

La ciclosporine n’a pas montré d’effets tératogènes chez les rats et les lapins lors d’une application orale (jusqu’à 300 mg/kg/jour). La ciclosporine était embryotoxique et fœtotoxique, comme en témoignent la réduction du poids des fœtus et les retards osseux qui en découlent. Les DSEO sont inférieures à la dose maximale recommandée pour l’homme en fonction de la surface corporelle (SC). Les rates en gestation qui ont reçu 6 et 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (en dessous de la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC)) ont eu des fœtus présentant une incidence accrue de malformation septale ventriculaire.
Dans deux études publiées, des lapines exposées à la ciclosporine in utero (à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'à l’âge de 35 semaines. Ces résultats n'ont pas été observés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chez l'homme.
Dans une étude sur le développement péri et postnatal chez le rat, la ciclosporine a augmenté la mortalité pré et post-implantatoire de la progéniture et réduit la prise de poids corporel des petits survivants à la dose la plus élevée de 45 mg/kg/jour. La DSEO est inférieure à la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC).

Dans une étude de fertilité chez le rat, aucun effet indésirable sur la fertilité et la reproduction n’a été observé jusqu’à 15 mg/kg/jour (en dessous de la dose maximale recommandée pour l’homme basée sur la surface corporelle (SC)) chez les rats mâles et femelles.

De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avec la ciclosporine et ils n’ont pas montré de potentiel mutagénique cliniquement pertinent.

Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et souris mâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative à l’augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelles et, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l’incidence des carcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurs témoins. Dans l’étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins. La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiques était indépendante de la dose administrée.

Contenu de la capsule (10 mg)
Alpha-tocophérol
Ethanol anhydre
Propylène glycol
Huile de maïs (mono di triglycérides)
Hydroxystéarate de macrogolglycérol / huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40.

Enveloppe de la capsule (10 mg)
Dioxyde de titane (E171)
Glycérol à 85%
Propylène glycol
Gélatine

Encre d’impression (10 mg)
Acide carminique (E 120)
Chlorure d’aluminium hexahydraté
Hydroxyde de sodium
Propylène glycol
Hyproméllose / Hydroxypropylméthylcellulose 2910
Isopropanol / Alcool isopropylique

Contenu de la capsule (25 mg)
Alpha-tocophérol
Ethanol anhydre
Propylène glycol
Huile de maïs (mono di triglycérides)
Hydroxystéarate de macrogolglycérol / huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40

Enveloppe de la capsule (25 mg)
Oxyde de fer noir (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Glycérol à 85%
Propylène glycol
Gélatine

Encre d’impression (25 mg)
Acide carminique (E 120)
Chlorure d’aluminium hexahydraté
Hydroxyde de sodium
Propylène glycol
Hyproméllose / Hydroxypropylméthylcellulose 2910
Isopropanol / Alcool isopropylique

Contenu de la capsule (50 mg)
Alpha-tocophérol
Ethanol anhydre
Propylène glycol
Huile de maïs (mono di triglycérides)
Hydroxystéarate de macrogolglycérol / huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40

Enveloppe de la capsule (50 mg)
Dioxyde de titane (E171)
Glycérol à 85%
Propylène glycol
Gélatine

Encre d’impression (50 mg)
Acide carminique (E 120)
Chlorure d’aluminium hexahydraté
Hydroxyde de sodium
Propylène glycol
Hyproméllose / Hydroxypropylméthylcellulose 2910
Isopropanol / Alcool isopropylique

Contenu de la capsule (100 mg)
Alpha-tocophérol
Ethanol anhydre
Propylène glycol
Huile de maïs (mono di triglycérides)
Hydroxystéarate de macrogolglycérol / huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40

Enveloppe de la capsule (100 mg)
Oxyde de fer noir (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Glycérol à 85%
Propylène glycol
Gélatine

Encre d’impression (100 mg)
Acide carminique (E 120)
Chlorure d’aluminium hexahydraté
Hydroxyde de sodium
Propylène glycol
Hyproméllose / Hydroxypropylméthylcellulose 2910
Isopropanol / Alcool isopropylique

Sans objet.

2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Une augmentation de la température de conservation jusqu’à 30°C sur une durée totale de 3 mois maximum n’affecte pas la qualité du produit. Les capsules de Neoral-Sandimmun doivent être laissées dans les plaquettes thermoformées jusqu’à leur utilisation. Lorsque la plaquette thermoformée est ouverte, une odeur caractéristique se remarque, ceci est normal et ne signifie pas qu’il y a un problème avec la capsule.

Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium avec polyamide/aluminium/polychlorure de vinyl (PA/AL/PVC) sur la face inférieure et une feuille d’aluminium sur la face supérieure.

Emballage de 20 ml solution buvable.
Emballage de 50 ml solution buvable.
Emballage de 50 ml solution buvable avec 1 (seringue) mesurette graduée orale.
Emballage de 50 ml solution buvable avec 2 (seringues) mesurettes graduées orales.
Emballage de 250 ml (5 x 50) solution buvable.

Toutes les presentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation :
21 Septembre 1998 (10 mg)
08 Août 1995 (25/50/100 mg)
Date de dernier renouvellement : 28 février 2005