Contrôler la formule leucocytaire en cas d'antécédents de dyscrasie sanguine ou de traitement à forte dose et/ou prolongé, également en cas de traitement répété. Absorption concomitante de boissons alcoolisées: voir rubrique ”Interactions”.
Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges ou de confusion mentale.
Il faut tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, fixées ou en évolution.
L'utilisation non justifiée et prolongée de ce médicament doit être évitée (voir rubrique 5.3). Si une administration prolongée s’avère obligatoire, il est recommandé de pratiquer régulièrement des tests hématologiques, spécialement de numération leucocytaire, et les patients doivent être suivis pour toute réaction de type neuropathie périphérique ou centrale (paresthésie, ataxie, sensation vertigineuse, vertige, crise épileptique).
La prudence s’impose chez les patients souffrant d’encéphalopathie hépatique.
Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole ne peut être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-, sauf si les bénéfices l’emportent sur le risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.
Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole (voir rubrique 4.8).

Des cas de réactions cutanées bulleuses graves telles que le syndrome de Stevens‑Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET) ou une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été signalés avec le métronidazole (voir rubrique 4.8). Si des symptômes ou des signes de SJS, de NET ou de PEAG apparaissent, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Interférence avec des tests de laboratoire :
Le métronidazole peut interférer avec certains types de tests sanguins (aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], déshydrogénase lactate [LDH], triglycérides, glucose), ce qui peut entraîner un résultat faussement négatif ou anormalement bas. Ces déterminations analytiques sont basées sur une diminution de l’absorbance ultraviolette, un phénome qui se produit lorsque le nicotinamide adénine dinucléotide hydrogéné (NADH) est oxydé en nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). L’interférence est due à la similarité des pics d’absorption du NADH (340 nm) et du métronidazole (322 nm) à pH 7.

Il y a lieu de tenir compte de la possibilité d’une détérioration de la qualité du latex du préservatif ou du diaphragme par les excipients gras des ovules Flagyl.

Flagyl 500 mg comprimés pelliculés contiennent de l’amidon de blé.
L’amidon de blé dans ce produit ne contient qu’une très faible quantité de gluten et il est très peu susceptible de causer des symptômes chez les patients atteints de la maladie cœliaque.
Un comprime ne contient pas plus de 17 microgrammes de gluten.
Les patients allergiques au blé (autres que la maladie cœliaque) ne doivent pas utiliser ce médicament.

La présence d'aliments dans le tractus digestif n'influence pas l'absorption.

L'association au disulfiram peut entraîner des bouffées délirantes ou un état confusionnel appartenant à un syndrome psychotique aigu.

L'absorption concomitante de boissons alcoolisées est à éviter au cours du traitement et au moins un jour après l'arrêt, un effet disulfiram pourrait survenir (rougeur du visage, vomissements, tachycardie).

L'activité clinique de la forme lévogyre de la warfarine est augmentée par l'administration concomitante du Flagyl par inhibition de son métabolisme enzymatique.
Lors du recours aux anticoagulants coumariniques, il est conseillé de contrôler les paramètres de la coagulation (l’INR), en vue d'une diminution de la posologie.

Le métronidazole potentialise les curarisants non-dépolarisants.

La phénytoïne et le phénobarbital accroissent l’élimination du métronidazole et en réduisent les taux plasmatiques.
Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la phénytoine.

Le métronidazole diminue la clairance du 5-fluorouracile ce qui augmente la toxicité de ce dernier.

Les taux plasmatiques de lithium ou de ciclosporine peuvent être augmentés par le métronidazole.

Les taux plasmatiques du busulfan peuvent être augmentés par le métronidazole, ce qui peut provoquer des effets graves de toxicité du busulfan.

Il y a lieu de tenir compte de la possibilité d’une déterioration de la qualité du latex du préservatif ou du diaphragme par les excipients gras des ovules Flagyl.

Le métronidazole est un inhibiteur du CYP3A4 et peut ralentir la métabolisation des médicaments métabolisés par ce cytochrome. Ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus a été observée lors de la prise concomitante de métronidazole. Les patients sous traitement concomitant de tacrolimus et de métronidazole doivent être suivis (risque accru de toxicité du tacrolimus: néphrotoxicité, hyperglycémie, hyperkaliémie).

L’absorption du métronidazole peut être réduite en cas de prise concomitante de cholestyramine.

Médicaments qui prolongent l’intervalle QT
Un prolongement de l’intervalle QT a été rapporté, en particulier lorsque le métronidazole a été administré avec des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT.

Patients pédiatriques:
Des études d’interactions n’ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse
Quelle que soit la voie d'administration, le métronidazole est contre-indiqué au cours du premier trimestre de grossesse. Durant le deuxième et le troisième trimestre, Flagyl ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue, lorsque les avantages du traitement l'emportent sur les risques possibles pour la mère et le fœtus.

Allaitement
Le métronidazole est contre-indiqué pendant la période de lactation.

Vu la possibilité de confusion, sensations vertigineuses, vertiges, hallucinations, convulsions ou de troubles visuels (voir rubrique 4.8) il faut éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine si de telles réactions surviennent.
Il est important de se souvenir des interactions possibles avec le disulfiram et l'alcool.

On ne connaît pas de dose maximale. Des tentatives de suicide non réussies ont été signalées avec 12 g.

Symptomes
Les symptômes d’un surdosage sont: vomissements, ataxie, désorientation légère.

Traitement
Il n'y a ni antidote, ni traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique et d’appui doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique:
Antibactériens systémiques – dérivés de l’imidazole:
Code ATC: J01XD01
Médicaments antiprotozoaires - dérivés du nitro-imidazole:
Code ATC: P01AB01
Anti-infectieux et antiseptiques - dérivés de l’imidazole:
Code ATC: G01AF01

Le Flagyl est un médicament de synthèse, de la famille des nitro-5 imidazoles, ayant des propriétés bactéricides sur les germes anaérobies:

Espèces sensibles:
Bacteroïdes fragilis et autres espèces de Bacteroïdes, Fusobacteria, Eubacteria, Clostridia.
Espèces inconstamment sensibles:
Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella.
Espèces habituellement résistantes:
Propionibacterium, Actinomyces.

Il est également bactéricide pour le Gardnerella vaginalis (Haemophilus vaginalis).
L'activité antiparasitaire concerne Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica.
Le métronidazole est un inhibiteur de la synthèse des acides ribonucléiques des bactéries et parasites sensibles, qui le métabolisent rapidement; dans le système redox de ces organismes, il y a une réduction du groupe nitré, probablement avec formation d'hydroxylamine (et autres métabolites labiles) qui forme un complexe avec l'ADN, ce qui arrête toute synthèse d'acide nucléique.
Les CMB sont pratiquement égales aux CMI; pour Bactéroïdes fragilis, elles se situent entre 0,4 et 6,25 µg/ml et autour de 6 µg/ml pour Trichomonas vaginalis et Entamoeba histolytica.

Absorption
La présence d'aliments n'influence pas significativement la résorption.
Par voie vaginale le métronidazole est résorbé par la muqueuse et détectable dans le plasma.

Distribution
La liaison aux protéines sériques est faible: 10 à 20%.
Le métronidazole diffuse bien dans les tissus; son volume de distribution est de 1,1 0,4 litres/kg.
La biodisponibilité par voie rectale est de 80%.

Les concentrations sériques maximales sont atteintes:

• en 2 heures après une prise orale,
• à la fin d'une perfusion de 100 ml en 20 min,
• en 8 à 10 heures après administration rectale.

Après administration unique de:

• 500 mg par voie orale la C_max moyenne est de 13 µg/ml,
• 2 g par voie buccale, elle est de 40 µg/ml en moyenne,
• 500 mg par perfusion IV en 20 minutes, elle est en moyenne de 18 µg/ml à la fin de la perfusion,
• 1500 mg par perfusion IV en 60 minutes, elle est en moyenne à la fin de la perfusion de 40 µg/ml; 24 heures après, elle est en moyenne de 3,9 µg/ml.

Après administration répétée de:

• 200 mg par voie buccale, 3 x par jour, 7 jours consécutifs, un plateau de 6 µg/ml s'obtient dès le 3^ème jour,
• 500 mg en perfusion IV, 3 x par jour, donne après 2 jours un plateau en moyenne de 19 µg/ml,
• 500 mg par voie rectale, 3 x par jour, donne 13 µg/ml après 3 jours,
• 1 g par voie rectale, 3 x par jour, donne 20 µg/ml après 3 jours.

Le métronidazole traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

Biotransformation
Le métronidazole est transformé essentiellement au niveau hépatique en deux métabolites (un dérivé hydroxyéthyl bactériologiquement actif et un dérivé acétylacide bactériologiquement inactif) non conjugués.

Elimination
Le temps de demi-vie est de 7,3  1 h chez l’adulte et l’enfant au-delà de l’âge de 8 semaines.
Chez le nouveau-né et le nourrisson âgé de moins de 8 semaines, le temps de demi-vie du métronidazole est approximativement triplé.
Chez le nourrisson prématuré, le temps de demi-vie est encore plus prolongé et inversement relié à l’âge gestationnel.
Le métronidazome est éliminé principalement (40 à 70%) par voie urinaire (30% sous forme inchangée); 6 à 15% est excrété par les fèces.
Le métronidazole et ses métabolites sont rapidement éliminés par hémodialyse.

Le métronidazole s'est révélé carcinogène dans certaines espèces animales (souris et rat). Cependant des études semblables sur le hamster ont donné des résultats négatifs et des études épidémiologiques chez l’homme n’ont pas montré de preuve d’augmentation du risque cancérigène chez l’homme.
C’est pourquoi l’utilisation prolongée de Flagyl doit être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).
Le métronidazole s’est avéré mutagène chez la bactérie in vitro. Dans les études sur cellules de mammifère in vitro ainsi que chez le rongeur ou chez l’homme in vivo, il n’y avait pas de preuve déterminante d’effet mutagène du métronidazole, vu que certaines études ont rapportées des effets mutagènes et d’autres études étaient négatives.
C’est pourquoi l’utilisation prolongée de Flagyl doit être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).

Flagyl 500 mg comprimés pelliculés:
Noyau: amidon de blé - polyvidone – stéarate de magnésium.
Enrobage: hypromellose - macrogol 20 000.
Flagyl 500 mg ovules:
Glycérides hémi-synthétiques solides.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être associé à d'autres médicaments.

Flagyl 500 mg comprimés pelliculés: 3 ans
Flagyl 500 mg ovules: 3 ans

Flagyl 500 mg comprimés pelliculés:
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur 

Flagyl 500 mg ovules:
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flagyl 500 mg comprimés pelliculés:
Etuis de 20 comprimés sous plaquette thermoformée PVC/Aluminium.
Etuis de 20 comprimés sous plaquette thermoformée PVC/Aluminium uni-dose pour usage hospitalier.

Flagyl 500 mg ovules:
Etuis de 10 ovules sous film thermosoudé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations en vigueur.

A. Date de première autorisation:
Flagyl 500 mg comprimés pelliculés: 17 juin 1981
Flagyl 500 mg ovules: 01 octobre 1961

B. Date de dernier renouvellement : 9 novembre 2007.