• Les patients présentant un risque élevé de réaction hypotensive seront suivis plus étroitement.
• En cas d'insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution ; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale.

L'administration concomitante d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l'érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre- indiquée en raison d'un risque d'hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de molsidomine et d’agonistes de la guanylate cyclase soluble (sGC), le récepteur du monoxyde d’azote, est contre-indiquée car cette combinaison peut entraîner un risque accru d’hypotension.

On déconseillera l'association de la molsidomine avec les dérivés nitrés par voie orale. Cette association ne présente pas d'intérêt et peut s'avérer dangereuse en raison des effets hypotenseurs additifs de ces substances. Cependant, en cas de crise aiguë d'angine de poitrine, les dérivés nitrés peuvent être utilisés par voie sublinguale.

La molsidomine ne présente pas d'interactions avec la plupart des médicaments cardio-vasculaires. Elle peut être administrée avec des ß-bloquants, des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs tels que les diurétiques et la clonidine, ou avec des anticoagulants comme les dérivés coumariniques. Cependant, en cas d'administration simultanée de médicaments hypotenseurs, l'effet de ces derniers peut être potentialisé par la molsidomine. Il en est de même pour la prise d'alcool.

Une interaction pharmacodynamique est possible entre les donneurs de monoxide d’azote et les dérivés de l’ergot, pouvant résulter en un effet antagoniste entre ces produits. L’utilisation concomitante de molsidomine et de dérivés de l’ergot doit donc être évitée.

La molsidomine a été administrée à des sujets traités par diazépam sans qu'on ait observé d'interactions indésirables.

Etant donné qu'on ne dispose actuellement pas de données suffisantes concernant l'innocuité de la molsidomine pendant la grossesse dans l'espèce humaine, on ne l'administrera pas à la femme enceinte. Le passage de la molsidomine dans le lait maternel n'est pas connu; si le traitement s'avère indispensable en période de lactation, celle-ci sera interrompue.

Les patients qui présenteraient des phénomènes d'hypotension, des vertiges, des nausées ou des céphalées seront mis en garde contre la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines.

La dose toxique chez l'homme n'est pas connue actuellement.
En cas de prise de doses suprathérapeutiques, des phénomènes d'hypotension peuvent se manifester sous forme de sensation de malaise, de vertiges et de syncope. Au cas où ces phénomènes se produiraient, il y a lieu de placer le patient en décubitus, jambes surélevées. On surveillera les paramètres hémodynamiques : tension artérielle et rythme cardiaque.
En cas de signes d'hypotension grave, hospitaliser le patient. On pratiquera un lavage d'estomac en cas d'ingestion orale récente. Il n'y a pas d'antidote spécifique; le traitement sera donc symptomatique et basé sur les paramètres hémodynamiques.
Il faudra utiliser des drogues inotropes positives et/ou vasoconstrictrices ou des expanseurs plasmatiques, la dose utilisée dépendant de l'état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : autres vasodilatateurs utilisés dans les affections cardiaques.
Code ATC : C01DX12.

Pharmacodynamie :
La molsidomine, principe actif de Coruno, en diminuant le tonus veineux, induit un pooling veineux périphérique et par conséquent une diminution de la circulation veineuse de retour.
Il s'ensuit une réduction de la précharge, ce qui se traduit par un abaissement de la pression de remplissage du ventricule gauche, par une réduction de la tension pariétale myocardique et, par conséquent, par une diminution du volume diastolique du ventricule gauche. Ces effets diminuent la consommation myocardique d'oxygène.
D'autre part, la vasodilatation induite par la molsidomine au niveau des artères coronaires, notamment au niveau des lésions athéromateuses, augmente l'apport d'oxygène au myocarde.
Par réduction de la tension pariétale myocardique, la molsidomine assure une meilleure redistribution du flux coronarien en améliorant la perfusion des couches sous-endocardiques.
La molsidomine ne modifie pas la contractilité myocardique.
La molsidomine présente des propriétés antiagrégantes plaquettaires.

Mécanisme d'action :
Le SIN-1A, dérivé du SIN-1 et métabolite actif de la molsidomine, libère du monoxyde d'azote (NO) qui est capable d'activer directement la guanylate cyclase soluble, responsable de la formation de GMP cyclique à partir de GTP. L'augmentation du taux de GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans les plaquettes, déclenche respectivement un effet vasodilatateur et un effet antiagrégant. Ces effets sont semblables à ceux de l'EDRF ("endothelium derived relaxing factor"). La molsidomine, précurseur du SIN-1 et du SIN-1A, constitue donc une source exogène directe de NO.

La molsidomine est une prodrogue. Absorption
Après prise orale, l'absorption de la molsidomine est complète.

Distribution/Biotransformation
Après absorption, la molsidomine est transformée au niveau hépatique en SIN-1, lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-1A. Le SIN-1 et le SIN-1A sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-1A est ensuite dégradé en SIN-1C, inactif, en libérant du NO. Le mécanisme de libération du NO ne nécessite pas l'intervention de groupements thiols, ce qui pourrait justifier l'absence d'accoutumance vis-à-vis de ce processus.

Après administration d'un comprimé de Coruno, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d'environ 30 et 9 ng/ml et est observée environ 3 heures après l'administration.
Après un repas gras, le tmax de la molsidomine et du SIN-1 est allongé. La liaison de la molsidomine aux protéines plasmatiques est très faible.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d'environ 10 et 8 heures. L'excrétion de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale : 90 % de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. On retrouve moins de 2 % de la molsidomine sous forme inchangée dans les urines. Il n'y a pas d'accumulation en cas d'administrations réitérées.

Pharmacocinétique chez des patients particuliers
La pharmacocinétique de la molécule n'est pratiquement pas modifiée en cas d'insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. En cas d'insuffisance hépatique, la pharmacocinétique et le métabolisme de la molsidomine sont modifiés, avec augmentation de la demi-vie d'élimination de la molsidomine et du SIN-1 et diminution de la clairance de la molsidomine.

Données non fournies.

Hypromellose. Lactose monohydraté. Béhénate de glycéryl. Mannitol.
Polyvinylpyrrolidone. Stéarate de magnésium. Dioxyde de silice colloïdale. Oxyde de fer jaune (E172).

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine.

Boîtes de 28 et 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes alu/PVC-PVDC orange.

Boîtes de 28 x 1 et de 42 x 1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes alu/PVC-PVDC orange pour délivrance à l'unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigence particulière.

Date de première autorisation : 08/07/2002.
Date de dernier renouvellement : 22/02/2008.