• Généralités

L’énoxaparine sodique n’est pas interchangeable (unité pour unité) avec d’autres HBPM. Ces médicaments diffèrent par leurs procédés de fabrication, leurs poids moléculaires, leurs activités anti-Xa et anti-IIa spécifiques, leurs unités, leurs posologies et leur efficacité clinique et sécurité d’emploi. Cela se traduit par des différences au niveau de leurs propriétés pharmacocinétiques et activités biologiques associées (par ex., activité antithrombine et interactions avec les plaquettes). Par conséquent, une attention particulière et un respect des règles de bon usage spécifiques à chaque médicament sont nécessaires.

• Antécédents de TIH (> 100 jours)

L’utilisation d’énoxaparine sodique chez les patients ayant des antécédents de TIH à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d’anticorps circulants est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les anticorps circulants peuvent persister plusieurs années.
L’énoxaparine sodique doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents (> 100 jours) de thrombopénie induite par héparine sans anticorps circulants. La décision d’utiliser de l’énoxaparine sodique dans de tels cas doit être prise uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque et après avoir envisagé des alternatives thérapeutiques non hépariniques (par ex., danaparoïde sodique ou lépirudine).

• Surveillance de la numération plaquettaire

Chez les patients atteints d'un cancer avec une numération plaquettaire inférieure à 80 g/L, un traitement anticoagulant ne peut être envisagé qu'au cas par cas et une surveillance étroite est recommandée.
Le risque de TIH médiée par des anticorps existe également avec les HBPM. En cas de survenue de thrombopénie, elle se manifeste généralement entre le 5^e et le 21^e jour après le début du traitement par énoxaparine sodique.
Le risque de TIH est plus élevé chez les patients postopératoires et principalement après une intervention cardiaque ainsi que chez les patients atteints de cancer.
Il est donc recommandé de réaliser une numération plaquettaire avant l’instauration du traitement par énoxaparine sodique, puis régulièrement par la suite au cours du traitement.
En cas de symptômes cliniques suggérant une TIH (tout nouvel épisode de thromboembolie artérielle et/ou veineuse, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute réaction allergique ou anaphylactoïde sous traitement), une numération plaquettaire doit être réalisée. Les patients doivent être informés que ces symptômes peuvent survenir et dans ce cas, ils doivent en informer leur médecin traitant.
En pratique, si une diminution significative confirmée de la numération plaquettaire est observée (30 à 50 % de la valeur initiale), le traitement par énoxaparine sodique doit être immédiatement interrompu et relayé par un autre traitement anticoagulant non héparinique.

• Hémorragie

Comme avec d’autres anticoagulants, des saignements peuvent se produire dans n’importe quel site. En cas de saignement, l’origine de l’hémorragie doit être recherchée et un traitement approprié doit être instauré.
L’énoxaparine sodique, comme tout autre anticoagulant, doit être utilisée avec prudence dans les situations associées à un risque accru de saignement telles que :

• hémostase altérée,
• antécédent d’ulcère gastroduodénal,
• accident vasculaire cérébral ischémique récent,
• hypertension artérielle sévère,
• rétinopathie diabétique récente,
• chirurgie neurologique ou ophtalmologique,
• utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase (voir rubrique 4.5).

• Tests biologiques

Aux doses utilisées pour le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse, l’énoxaparine sodique n’a pas d’influence significative sur le temps de saignement, les tests de coagulation sanguine globale, l’agrégation plaquettaire et sur la liaison du fibrinogène aux plaquettes.
À des doses plus élevées, des augmentations du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de coagulation activée (ACT) peuvent se produire. Ces augmentations du TCA et de l’ACT ne sont pas corrélées de façon linéaire avec l’augmentation de l’activité antithrombotique de l’énoxaparine sodique et, par conséquent ne permettent pas de contrôler l’activité de l’énoxaparine sodique.

• Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction lombaire

Les anesthésies rachidiennes/péridurales ou les ponctions lombaires ne doivent pas être pratiquées dans les 24 heures suivant l’administration d’énoxaparine sodique à des doses curatives (voir également la rubrique 4.3).
Des cas d’hématomes intrarachidiens ont été signalés lors de l’utilisation d’énoxaparine sodique lors d’une anesthésie rachidienne/péridurale ou de ponctions lombaires ayant entraîné une paralysie prolongée ou permanente. Ces événements sont rares avec les schémas posologiques d’énoxaparine sodique de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour ou à une dose inférieure. Le risque de survenue de ces événements est plus élevé avec l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux implantés, avec l’utilisation concomitante de traitements modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en cas de procédure péridurale ou de ponction lombaire traumatique ou répétée, ou chez les patients présentant des antécédents de chirurgie rachidienne ou de malformation rachidienne.

Il faut tenir compte du profil pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique pour réduire le risque potentiel de saignement associé à l’utilisation d’énoxaparine sodique lors d’une anesthésie/analgésie péridurale ou rachidienne ou d’une rachicentèse (voir la rubrique 5.2). La pose ou le retrait d’un cathéter péridural ou une ponction lombaire sont à réaliser de préférence lorsque l’effet anticoagulant de l’énoxaparine sodique est faible. Toutefois, le délai exact pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n’est pas connu. Pour les patients présentant une clairance de la créatinine de [15 à 30 ml/minute], d’autres paramètres doivent être pris en compte, en raison d’une élimination plus lente de l’énoxaparine sodique (voir la rubrique 4.2).

Si le traitement anticoagulant est administré dans le cadre d’une anesthésie/analgésie péridurale ou rachidienne ou d’une ponction lombaire, un suivi fréquent doit être mis en place afin de déceler tout signe et symptôme d’une atteinte neurologique, tel qu’une douleur dorsale au niveau de la colonne vertébrale, des déficits moteurs et sensoriels (engourdissement ou faiblesse au niveau des membres inférieurs), un dysfonctionnement des intestins et/ou de la vessie. Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme décrit ci-dessus. Si des signes ou symptômes d’hématome rachidien sont suspectés, il est urgent de poser le diagnostic et d’initier un traitement, notamment envisager une décompression de la moelle épinière, même s’il est possible que ce traitement ne parvienne pas à prévenir ou à récupérer les séquelles neurologiques.

• Nécrose cutanée/Vascularite cutanée

Des cas de nécrose et de vascularite cutanées ont été signalés avec des HBPM et doivent conduire à un arrêt rapide du traitement.

• Procédures de revascularisation coronaire percutanée

Afin de minimiser le risque de saignement suite à une procédure vasculaire pendant la prise en charge d’un angor instable, d’un NSTEMI et d’un STEMI aigu, les intervalles de temps recommandés entre les doses d’injection d’énoxaparine sodique doivent être respectés précisément. Il est important d’atteindre l’hémostase au site de ponction après une ICP. Si un dispositif de fermeture est utilisé, la gaine peut être immédiatement retirée. Si une méthode de compression manuelle est utilisée, la gaine doit être retirée 6 heures après la dernière injection IV/SC d’énoxaparine sodique. Si le traitement par énoxaparine sodique doit se poursuivre, la dose suivante programmée doit être administrée au plus tôt 6 à 8 heures après le retrait de la gaine. Le site de la procédure doit être surveillé pour déceler tout signe de saignement ou de formation d’un hématome.

• Endocardite infectieuse aiguë

L’utilisation d’héparine n’est généralement pas recommandée chez les patients atteints d’endocardite infectieuse aiguë en raison du risque d’hémorragie cérébrale. Si une telle utilisation est considérée comme étant absolument nécessaire, la décision doit être prise uniquement après une évaluation prudente du rapport bénéfice-risque.

• Prothèses valvulaires cardiaques mécaniques

Il n’existe pas d’étude spécifique sur l’utilisation d’énoxaparine sodique pour la thromboprophylaxie chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques. Des cas isolés de thrombose sur prothèses de valve mécaniques ont été signalés chez des patients ayant reçu de l’énoxaparine sodique en thromboprophylaxie. Des facteurs confondants, incluant la maladie sous-jacente et des données cliniques limitées, ne permettent pas d’évaluer correctement ces cas. Dans certains cas, il s’agissait de femmes enceintes chez lesquelles la thrombose a entraîné le décès de la mère et du fœtus.

• Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques

L’utilisation d’énoxaparine sodique en thromboprophylaxie chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques n’a pas été étudiée de façon spécifique. Dans le cadre d’une étude clinique chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques traitées par énoxaparine sodique (100 UI/kg [1 mg/kg], 2 fois par jour) pour réduire le risque thromboembolique, 2 femmes sur 8 ont développé des caillots résultant en un blocage de la valve et entraînant le décès de la mère et du fœtus. Des cas isolés de thrombose de valves ont été rapportés post-commercialisation chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques traitées par énoxaparine sodique en thromboprophylaxie. Les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques peuvent être à haut risque thromboembolique.

• Patients âgés

Aucune tendance d’augmentation des saignements n’est observée chez les patients âgés traités à doses prophylactiques. Les patients âgés (en particulier les patients âgés de 80 ans et plus) pourraient présenter un risque accru de complications hémorragiques aux doses thérapeutiques. Une surveillance clinique étroite est recommandée, et une diminution de la posologie chez les patients âgés de plus de 75 ans traités pour un STEMI pourraient être envisagées (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

• Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’exposition à l’énoxaparine est augmentée, associée à une élévation du risque de saignement. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite est recommandée, et une surveillance biologique par la mesure de l’activité anti-Xa pourrait être envisagée (voir les rubriques 4.2 et 5.2).
En raison du manque de données dans cette population, l’énoxaparine sodique n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) en dehors de la prévention de la formation d’un thrombus dans le circuit de circulation extracorporelle au cours de l’hémodialyse.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), il est recommandé d’ajuster la posologie pour les traitements curatif et prophylactique (voir rubrique 4.2), en raison d’une exposition à l’énoxaparine sodique significativement augmentée.
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) et légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min).

• Insuffisance hépatique

L’énoxaparine sodique doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique, en raison du risque augmenté de saignements. Une adaptation de la posologie, sur la base d’une surveillance de l’activité anti-Xa, n’est pas fiable chez les patients avec une cirrhose hépatique et n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

• Patients de faible poids

Une augmentation de l’exposition à l’énoxaparine sodique avec des doses prophylactiques (non ajustées en fonction du poids) a été observée chez des femmes et des hommes de faible poids corporel (< 45 kg et < 57 kg respectivement), ce qui pourrait augmenter le risque hémorragique. Une surveillance clinique étroite est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

• Patients obèses

Les patients obèses ont un risque thromboembolique plus élevé. La sécurité d’emploi et l’efficacité des doses prophylactiques chez les patients obèses (IMC > 30 kg/m²) n’ont pas été entièrement déterminées et il n’existe aucun consensus sur l’ajustement de la posologie. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe ou symptôme de maladie thromboembolique.

• Hyperkaliémie

Les héparines peuvent supprimer la sécrétion surrénale d’aldostérone et entraîner une hyperkaliémie (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients atteints de diabète, présentant une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante, prenant des médicaments connus pour augmenter les taux de potassium (voir rubrique 4.5). Les taux plasmatiques de potassium doivent être régulièrement surveillés, en particulier chez les patients à risque.

• Traçabilité

Les HBPM sont des médicaments biologiques. Afin d’améliorer la traçabilité des HBPM, il est recommandé aux professionnels de santé de consigner le nom commercial et le numéro de lot du produit administré dans le dossier médical du patient.

• Sodium

Pour les patients recevant des doses supérieures à 210 mg/jour, ce médicament contient plus de 24 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 1,2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

• Pustuloses exanthématiques aiguës

Des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées (PEAG) ont été rapportées avec une fréquence inconnue en association avec le traitement par énoxaparine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent faire l’object d’une surveillance étroite pour détecter ces réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, l'énoxaparine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant).

Association déconseillée :

• Médicaments modifiant l’hémostase (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d’arrêter certains médicaments qui modifient l’hémostase avant un traitement par énoxaparine sodique, à moins que cela ne soit strictement indiqué. Si l’association est indiquée, l’énoxaparine sodique doit être utilisée sous surveillance clinique et biologique étroite, lorsque nécessaire. Ces médicaments incluent :

• les salicylés systémiques, l’acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires et les AINS, y compris le kétorolac ;
• les thrombolytiques (par ex., altéplase, rétéplase, streptokinase, ténectéplase, urokinase) et anticoagulants (voir rubrique 4.2).

Association faisant l’objet de précautions d’emploi :
Les médicaments suivants peuvent être administrés avec prudence en association avec l’énoxaparine sodique :

• Autres médicaments modifiant l’hémostase, tels que :

• les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, y compris l’acide acétylsalicylique utilisé à une dose antiagrégante (cardioprotection), le clopidogrel, la ticlopidine et les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa indiqués dans le syndrome coronaire aigu, en raison du risque de saignement ;
• le Dextran 40 ;
• les glucocorticoïdes systémiques.

• Médicaments augmentant le taux de potassium :

Les médicaments augmentant le taux de potassium sérique peuvent être administrés en association avec l’énoxaparine sodique dans le cadre d’une surveillance clinique et biologique étroite (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Grossesse
Dans l’espèce humaine, aucune donnée ne montre que l’énoxaparine traverse la barrière placentaire pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. Aucune information n’est disponible en ce qui concerne le premier trimestre.
Les études chez l’animal n’ont pas en mis en évidence de fœtotoxicité ni de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Les données chez l’animal ont montré que le passage de l’énoxaparine à travers le placenta est minime.
L’énoxaparine sodique ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le médecin en a clairement établi la nécessité.
Les femmes enceintes recevant de l’énoxaparine sodique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite  pour déceler tout signe de saignement ou d’anticoagulation excessive, et elles doivent être informées du risque d’hémorragie. Dans l’ensemble, les données suggèrent qu’il n’y a aucune preuve d’augmentation du risque d’hémorragie, de thrombopénie ou d’ostéoporose par rapport aux femmes qui ne sont pas enceintes, à l’exception des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques (voir rubrique 4.4).
S’il est prévu de procéder à une anesthésie péridurale, il est recommandé d’arrêter le traitement par héparine avant (voir rubrique 4.4).

Allaitement
Chez la femme, l’excrétion de l’énoxaparine sous forme inchangée dans le lait n’est pas connue. Chez les rates allaitantes, le passage de l’énoxaparine ou de ses métabolites dans le lait est très faible.
L’absorption orale d’énoxaparine sodique est peu probable. CLEXANE (et noms associés) peut être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité
Il n’existe aucune donnée clinique sur l’énoxaparine sodique relative à la fertilité. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

L’énoxaparine sodique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Signes et symptômes
Le surdosage accidentel après administration IV, extracorporelle ou SC d’énoxaparine sodique pourrait entraîner des complications hémorragiques. Suite à l’administration par voie orale de doses même massives, il est peu probable que l’énoxaparine sodique soit absorbée.

Prise en charge
Les effets anticoagulants peuvent être largement neutralisés par l’injection IV lente de protamine. La dose de protamine dépend de la dose d’énoxaparine sodique injectée :
        1 mg de protamine neutralise l’effet anticoagulant de 100 UI (1 mg) d’énoxaparine sodique, si cette dernière a été administrée au cours des 8 dernières heures.
        Une perfusion de 0,5 mg de protamine pour100 UI (1 mg) d’énoxaparine sodique peut être administrée si l’énoxaparine sodique a été administrée plus de 8 heures avant l’administration de protamine, ou s’il a été déterminé qu’une deuxième dose de protamine est requise.
        Au-delà de 12 heures après l’injection d’énoxaparine sodique, il n’est pas nécessaire d’administrer la protamine.
Cependant, même à des doses élevées de protamine, l’activité anti-Xa de l’énoxaparine sodique n’est jamais complètement neutralisée (environ 60 % au maximum) (Voir les informations de prescription pour les sels de protamine).

Classe pharmacothérapeutique : agent antithrombotique, groupe de l’héparine ; code ATC : B01A B05

Effets pharmacodynamiques
L’énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) dont le poids moléculaire moyen est d’environ 4 500 daltons, au sein de laquelle les activités antithrombotiques et anticoagulantes de l’héparine standard ont été dissociées. La substance médicamenteuse est le sel de sodium.

Dans le système purifié in vitro, l’énoxaparine sodique a une activité anti-Xa élevée (environ 100 UI/mg) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (environ 28 UI/mg) et le rapport entre les deux est de 3,6. Ces activités anticoagulantes sont médiées par l’antithrombine III (ATIII) résultant en activités antithrombotiques chez l’homme.

Au-delà de l’activité anti-Xa/IIa, d’autres propriétés antithrombotiques et anti-inflammatoires de l’énoxaparine ont été identifiées chez des sujets sains et des patients, ainsi que dans des modèles non cliniques.
Elles comprennent l’inhibition dépendante de l’ATIII d’autres facteurs de coagulation, tels que le facteur VIIa, l’induction de la libération d’un inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) endogène ainsi qu’une libération réduite du facteur de von Willebrand (vWF) de l’endothélium vasculaire dans la circulation sanguine. Ces facteurs sont connus pour contribuer à l’effet antithrombotique global de l’énoxaparine sodique.
Lorsqu’elle est utilisée comme traitement prophylactique, l’énoxaparine sodique n’affecte pas significativement le temps de céphaline activée (TCA). Lorsque l’énoxaparine sodique est utilisée comme traitement curatif, le TCA peut être prolongé de 1,5 à 2,2 fois au pic d’activité, par rapport au temps de contrôle.

Efficacité et sécurité clinique
Prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie

• Prophylaxie prolongée de la MTEV en chirurgie orthopédique :

Dans une étude menée en double aveugle portant sur la prophylaxie prolongée des patients ayant bénéficié d’une chirurgie de remplacement de la hanche, 179 patients ne présentant pas de maladie thromboembolique veineuse initialement traités, durant leur hospitalisation, par de l’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC, ont été randomisés pour recevoir, après la sortie de l’hôpital, un traitement comprenant soit de l’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) (n = 90) SC une fois par jour, soit un placebo (n = 89) pendant 3 semaines. L’incidence de TVP pendant la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour l’énoxaparine sodique comparée au placebo, et aucune EP n’a été rapportée. Aucune hémorragie majeure n’est survenue.
Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Dans une deuxième étude menée en double aveugle, 262 patients ne présentant pas de MTEV et ayant bénéficié d’une chirurgie de remplacement de la hanche, initialement traités, pendant leur hospitalisation, avec de l’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC, ont été randomisés pour recevoir après la sortie de l’hôpital un traitement comprenant soit de l’énoxaparine sodique à une dose de 4 000 UI (40 mg) (n = 131) SC une fois par jour, soit un placebo (n = 131) pendant 3 semaines. Comme dans la première étude, l’incidence de MTEV pendant la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour l’énoxaparine sodique comparée au placebo pour le total d’événements thromboemboliques veineux (énoxaparine sodique : 21 [16 %] par rapport au placebo : 45 [34,4 %] ; p = 0,001), de même que pour la TVP proximale (énoxaparine sodique : 8 [6,1 %] par rapport au placebo : 28 [21,4 %] ; p =< 0,001). Aucune différence au niveau des saignements majeurs n’a été constatée entre le groupe de l’énoxaparine sodique et le groupe du placebo.

• Prophylaxie prolongée de la TVP suite à une chirurgie oncologique

Un essai multicentrique, en double aveugle, a comparé un schéma posologique de quatre semaines et un schéma posologique d’une semaine de prophylaxie par énoxaparine sodique en termes de sécurité d’emploi et d’efficacité chez 332 patients bénéficiant d’une intervention programmée pour un cancer abdominal ou pelvien. Les patients ont reçu de l’énoxaparine sodique (4 000 UI [40 mg] SC) 1 fois par jour pendant 6 à 10 jours, puis ils ont été randomisés pour recevoir soit de l’énoxaparine sodique, soit un placebo pendant 21 jours supplémentaires. Une vénographie bilatérale a été réalisée entre le 25è et le 31è jour, ou plus tôt si des symptômes de thromboembolie veineuse survenaient. Les patients ont été suivis pendant trois mois. La prophylaxie par énoxaparine sodique pendant quatre semaines après l’intervention chirurgicale pour un cancer abdominal ou pelvien a réduit significativement l’incidence des thromboses confirmées par vénographie, comparativement à la prophylaxie par énoxaparine sodique pendant une semaine. Les taux de thromboembolie veineuse à la fin de la phase en double aveugle étaient de 12,0 % (n = 20) dans le groupe du placebo et de 4,8 % (n = 8) dans le groupe de l’énoxaparine sodique ; p = 0,02. Cette différence persistait à trois mois [13,8 % vs 5,5 % (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Il n’y a pas eu de différences dans les taux de saignement, ni d’autres complications durant les périodes en double aveugle ou de suivi.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients atteints d’une affection médicale aiguë avec mobilité réduite
Dans une étude multicentrique menée en double aveugle, en groupes parallèles, l’énoxaparine sodique à une dose de 2 000 UI (20 mg) ou de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour a été comparée à un placebo dans la prophylaxie médicale de la TVP chez des patients présentant une réduction importante de la mobilité lors d’une affection médicale aiguë (définie par une distance de marche < 10 mètres pendant ≤ 3 jours). Cette étude a inclus des patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe III ou IV selon la NYHA) ; d’insuffisance respiratoire aiguë ou d’insuffisance respiratoire chronique compliquée et d’une infection aiguë ou de rhumatisme aigu ; si ces affections étaient associées à au moins un facteur de risque d’ETEV (âge ≥ 75 ans, cancer, antécédent d’ETEV, obésité, varices, hormonothérapie et maladie cardiaque ou insuffisance respiratoire chroniques).
Au total, 1 102 patients ont été inclus dans l’étude et 1 073 patients ont été traités. Le traitement a été poursuivi pendant 6 à 14 jours (durée médiane de 7 jours). Administrée à une dose de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour, l’énoxaparine sodique a significativement réduit l’incidence d’ETEV comparativement au placebo. Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Environ 3 mois après l’inclusion, l’incidence des ETEV restait significativement plus faible dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg) par rapport au groupe placebo.
La survenue d’hémorragies totales et majeures était respectivement de 8,6 % et de 1,1 % dans le groupe placebo, de 11,7 % et de 0,3 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 2 000 UI (20 mg) et de 12,6 % et 1,7 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg).

Traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire
Dans une étude multicentrique, en groupes parallèles, 900 patients présentant une TVP aiguë d’un membre inférieur, avec ou sans EP, ont été randomisés pour recevoir un traitement dans le cadre d’une hospitalisation par soit (i) de l’énoxaparine sodique à la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC une fois par jour, soit (ii) de l’énoxaparine sodique à la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC toutes les 12 heures, soit (iii) un bolus IV d’héparine (5 000 UI) suivi par une perfusion continue (administrée pour atteindre un TCA de 55 à 85 secondes). Au total, 900 patients ont été randomisés dans l’étude et tous les patients ont été traités. Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonction du temps de prothrombine nécessaire pour atteindre un rapport international normalisé [INR] de 2,0 à 3,0), en commençant dans les 72 heures de l’instauration du traitement par énoxaparine sodique ou par héparine standard, et ce traitement s’est poursuivi pendant 90 jours. Le traitement par énoxaparine sodique ou héparine standard a été administré pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR cible pour la warfarine sodique ait été atteint. Les deux schémas posologiques de l’énoxaparine sodique étaient équivalents au traitement par héparine standard sur la réduction du risque de récidive de maladie thromboembolique veineuse (TVP et/ou EP). Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Les taux d’hémorragies majeures étaient respectivement de 1,7 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, de 1,3 % dans le groupe énoxaparine sodique à la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour et de 2,1 % dans le groupe héparine.

Traitement prolongé de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention de leur(s) récidive(s) chez les patients atteints d'un cancer actif
Dans les essais cliniques avec un nombre limité de patients, les taux rapportés de récidives des évènements thromboemboliques veineux chez les patients traités par l’énoxaparine administrée une ou deux fois par jour pendant 3 à 6 mois semblent comparables aux taux de récidives des patients traités par la warfarine.
L'efficacité en vie réelle a été évaluée dans une étude de cohorte incluant 4 451 patients présentant une maladie thromboembolique veineuse symptomatique et un cancer actif. Cette étude a été réalisée à partir du registre international RIETE incluant des patients atteints de maladie thromboembolique veineuse et d'autres affections thrombotiques. 3 526 patients avaient reçu de l'énoxaparine SC jusqu'à 6 mois et 925 patients avaient reçu de la tinzaparine ou de la daltéparine en SC. Parmi les 3 526 patients recevant un traitement par l'énoxaparine, 891 patients ont été traités avec 1,5 mg/kg une fois par jour comme traitement initial et traitement prolongé jusqu'à 6 mois (une fois par jour seulement), 1 854 patients ont été traités avec 1,0 mg/kg deux fois par jour comme traitement initial et traitement prolongé jusqu'à 6 mois (deux fois par jour), et 687 patients ont été traités avec 1,0 mg/kg deux fois par jour comme traitement initial suivi de 1,5 mg/kg une fois par jour (deux fois par jour suivi d’une fois par jour) comme traitement prolongé jusqu'à 6 mois. La durée moyenne et médiane du traitement jusqu'au changement de posologie était de 17 jours et 8 jours, respectivement. L’étude a montré qu’il n’y avait aucune différence significative des taux de récidive des événements thromboemboliques veineux entre les deux groupes de traitement (voir tableau), l'énoxaparine répondant au critère prédéfini de non-infériorité de 1,5 (HR ajusté par les covariables pertinentes 0,817, IC à 95% : 0,499-1,336). Les deux groupes étudiés ne présentaient pas de différence statistiquement significative en ce qui concerne le risque relatif de saignements majeurs (fatals ou non) et de décès toutes causes confondues (voir tableau).

Résultats d'efficacité et de sécurité dans l'étude RIETECAT

Un résumé des résultats selon chaque schéma thérapeutique utilisé dans l'étude RIETECAT parmi les patients traités pendant 6 mois est fourni ci-dessous :

Résultats à 6 mois chez les patients traités pendant 6 mois par différents schémas thérapeutiques

* Toutes les données avec IC à 95 %

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST
Dans une étude multicentrique de grande envergure, 3 171 patients inclus à phase aiguë d’un angor instable ou d’un infarctus du myocarde sans onde Q ont été randomisés pour recevoir en association avec de l’acide acétylsalicylique (100 à 325 mg une fois par jour), soit de l’énoxaparine sodique à 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit une injection IV d’héparine non fractionnée ajustée en fonction du TCA. Les patients devaient être traités à l’hôpital pendant au moins 2 jours et au maximum 8 jours, jusqu’à la stabilisation clinique, procédures de revascularisation ou leur sortie de l’hôpital. Les patients devaient être suivis jusqu’à 30 jours. En comparaison avec l’héparine, l’énoxaparine sodique a significativement réduit l’incidence du critère combiné associant angine de poitrine, infarctus du myocarde et décès, avec une diminution de 19,8 % à 16,6 % (réduction du risque relatif de 16,2 %) au jour 14. Cette réduction de cette incidence du critère combiné a été maintenue après 30 jours (de 23,3 à 19,8 % ; réduction du risque relatif de 15 %).
Il n’y a pas eu de différence significative dans les hémorragies majeures, même si des hémorragies au site de l’injection SC étaient plus fréquentes.

Traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST
Dans une étude multicentrique de grande envergure, 20 479 patients présentant un STEMI et éligibles à un traitement fibrinolytique ont été randomisés pour recevoir soit de l’énoxaparine sodique sous la forme d’un bolus IV unique de 3 000 UI (30 mg) et une dose SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) suivie d’une injection SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures, soit de l’héparine non fractionnée ajustée en fonction du TCA par voie IV pendant 48 heures. Tous les patients ont également été traités par de l’acide acétylsalicylique pendant au moins 30 jours. La posologie de l’énoxaparine sodique était ajustée pour les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et pour les patients âgés de plus de 75 ans. Les injections SC d’énoxaparine sodique ont été administrées jusqu’à la sortie de l’hôpital ou pendant huit jours au maximum (selon la première occurrence).
4 716 patients ont bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée (ICP) associée à un traitement antithrombotique en aveugle. Par conséquent, pour les patients sous énoxaparine sodique, l’ICP a été pratiquée sous énoxaparine sodique (pas de changement de traitement) en utilisant le schéma posologique établi dans les études précédentes, à savoir, aucune administration supplémentaire si la dernière administration par voie SC a été effectuée moins de 8 heures avant l’inflation du ballonnet, ou un bolus IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) d’énoxaparine sodique si la dernière administration SC a été effectuée plus de 8 heures avant l’inflation du ballonnet.
L’énoxaparine sodique comparée à l’héparine non fractionnée a significativement diminué l’incidence du critère principal d’évaluation, un critère composite du décès toutes causes confondues ou d’une récidive d’infarctus du myocarde au cours des 30 premiers jours suivant la randomisation [9,9 pour cent dans le groupe énoxaparine sodique, vs 12,0 pour cent dans le groupe héparine non fractionnée], avec une réduction du risque relatif de 17 pour cent (p < 0,001).
Les bénéfices du traitement par l’énoxaparine sodique, démontrés sur plusieurs critères d’efficacité, sont apparus à 48 heures, où il a été observé une réduction du risque relatif de 35 pour cent de récidive d’infarctus du myocarde, comparativement au traitement par héparine non fractionnée (p < 0,001).
L’effet bénéfique de l’énoxaparine sodique sur le critère principal d’évaluation était homogène dans les sous-groupes clés, dont l’âge, le sexe, la localisation de l’infarctus, les antécédents de diabète, les antécédents d’infarctus du myocarde, le type d’agent fibrinolytique administré et le délai écoulé jusqu’au traitement par le médicament à l’étude.
Un bénéfice thérapeutique significatif a été observé avec l’énoxaparine sodique, comparée à l’héparine non fractionnée, chez les patients ayant bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée dans les 30 jours suivant la randomisation (réduction du risque relatif de 23 pour cent) ou ayant été traités médicalement (réduction du risque relatif de 15 pour cent, p = 0,27).
Le taux de survenue à 30 jours du critère d’évaluation composite associant décès, récidive d’infarctus du myocarde ou une hémorragie intracrânienne (une mesure du bénéfice clinique net) était significativement plus faible (p < 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (10,1 %) comparativement au groupe héparine (12,2 %), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 17 % en faveur du traitement par énoxaparine sodique.
L’incidence des saignements majeurs à 30 jours était significativement plus élevée (p < 0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (2,1 %) par rapport au groupe héparine (1,4 %). L’incidence de saignements gastro-intestinaux était plus élevée dans le groupe énoxaparine sodique (0,5 %) par rapport au groupe héparine (0,1 %), tandis que l’incidence d’hémorragies intracrâniennes était similaire entre les deux groupes (0,8 % avec l’énoxaparine sodique par rapport à 0,7 % avec l’héparine).
L’effet bénéfique de l’énoxaparine sodique sur le critère principal d’évaluation observé durant les 30 premiers jours s’est maintenu au cours d’une période de suivi de 12 mois.

Insuffisance hépatique
Selon les données de la littérature, l’utilisation de l’énoxaparine sodique à 4000 UI (40 mg) chez les patients cirrhotiques (classe B-C de Child-Pugh) s’est avérée sûre et efficace en prévention des thromboses de la veine porte. Ces données comportent toutefois quelques limites. Une attention doit être portée chez les patients avec une insuffisance hépatique en raison de leur risque augmenté de saignement (voir rubrique 4.4) et aucune étude pour déterminer une posologie n’a été réalisée chez les patients cirrhotiques (classe A, B ou C de Child Pugh).

Caractéristiques générales
Les paramètres pharmacocinétiques de l’énoxaparine sodique ont principalement été étudiés en termes de durée de l’activité anti-Xa dans le plasma et également par l’activité anti-IIa, aux doses recommandées après une administration SC unique et répétée, et après une administration IV unique. La détermination quantitative des activités pharmacocinétiques anti-Xa et anti-IIa a été effectuée par des méthodes amidolytiques validées.

Absorption
La biodisponibilité absolue de l’énoxaparine sodique après une injection SC, en fonction de l’activité anti-Xa, est proche de 100 %.

Différentes doses, formules et schémas posologiques peuvent être utilisés.
Le niveau plasmatique maximal moyen d’activité anti-Xa est observé dans un délai de 3 à 5 heures après l’injection SC et atteint une activité anti-Xa d’environ 0,2, 0,4, 1,0 et 1,3 UI anti-Xa/ml suite à l’administration SC unique de doses de 2 000 UI, 4 000 UI, 100 UI/kg et 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg et 1,5 mg/kg), respectivement.

Un bolus IV de 3 000 UI (30 mg) immédiatement suivi d’une injection SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) toutes les 12 heures a fourni un niveau d’activité anti-Xa maximum initial de 1,16 UI/ml (n = 16) et une exposition moyenne correspondant à 88 % des taux à l’état d’équilibre. L’état d’équilibre est atteint le deuxième jour du traitement.

Après une administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour et de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour chez des volontaires sains, l’état d’équilibre est atteint le 2e jour, avec un rapport d’exposition moyen environ 15 % plus élevé qu’après une dose unique. Après l’administration SC de doses répétées de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint entre le 3^e et le 4^e jour, avec une exposition moyenne environ 65 % plus élevée qu’après une dose unique et des taux d’activité anti-Xa maximaux et résiduels moyens d’environ 1,2 et 0,52 UI/ml, respectivement.

Le volume d’injection et la concentration de la dose sur une plage allant de 100 à 200 mg/ml ne modifient pas les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains.
La pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique semble être linéaire dans l’intervalle de doses recommandées.
La variabilité intra et inter-individuelle est faible. Suite à l’administration SC répétée, aucune accumulation ne se produit.

L’activité plasmatique anti-IIa après l’administration SC est environ dix fois plus faible que l’activité anti-Xa. Le niveau maximal moyen d’activité anti-IIa est observé environ 3 à 4 heures après une injection SC et atteint 0,13 UI/ml et 0,19 UI/ml suite à l’administration répétée de la dose de 100 UI/kg (1 mg/kg) deux fois par jour et de la dose de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, respectivement.

Distribution
Le volume de distribution de l’activité anti-Xa de l’énoxaparine sodique est d’environ 4,3 litres et est proche du volume sanguin.

Biotransformation
L’énoxaparine sodique est principalement métabolisée dans le foie par désulfatation ou dépolymérisation en composés de poids moléculaire plus bas, ayant un pouvoir biologique réduit.

Élimination
L’énoxaparine sodique est un médicament à faible clairance, avec une clairance plasmatique anti-Xa moyenne de 0,74 l/h après une perfusion IV de 150 UI/kg (1.5 mg/kg) pendant 6 heures.
L’élimination est monophasique, avec une demi-vie d’environ 5 heures après une dose SC unique, jusqu’à environ 7 heures après une administration répétée.
La clairance rénale de fragments actifs représente environ 10 % de la dose administrée et l’excrétion rénale totale des fragments actifs et non actifs représente 40 % de la dose.

Populations particulières
Patients âgés
D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de la population, le profil cinétique de l’énoxaparine sodique n’est pas différent chez les sujets âgés comparativement à des sujets plus jeunes lorsque la fonction rénale est normale.
Cependant, étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge, les patients âgés peuvent montrer une élimination réduite de l’énoxaparine sodique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique
Dans une étude menée chez des patients atteints d’une cirrhose avancée et traités par énoxaparine sodique à la dose de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, une diminution de l’activité anti-Xa maximale a été associée à une augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique (évaluée par les catégories de Child-Pugh). Cette diminution a été principalement attribuée à une diminution du taux d’ATIII faisant suite à une diminution de la synthèse d’ATIII chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale
Une relation linéaire entre la clairance plasmatique anti-Xa et la clairance de la créatinine à l’état d’équilibre a été observée, ce qui indique une diminution de la clairance de l’énoxaparine sodique chez les patients présentant une fonction rénale diminuée. Une exposition anti-Xa représentée par l’ASC, à l’état d’équilibre, est marginalement augmentée en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) après l’administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’ASC à l’état d’équilibre est significativement augmentée de 65 % en moyenne après l’administration SC de doses répétées de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Hémodialyse
La pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique a semblé être similaire à celle de la population témoin après l’administration d’une dose IV unique de 25 UI, 50 UI ou 100 UI/kg (0,25, 0,50 ou 1,0 mg/kg), cependant, l’ASC était deux fois plus élevée que celle de la population témoin.

Poids
Après l’administration répétée d’une dose SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) une fois par jour, l’ASC moyenne de l’activité anti-Xa est marginalement plus élevée à l’état d’équilibre chez des volontaires sains obèses (IMC de 30 à 48 kg/m²) comparée à celle des sujets témoins non obèses, tandis que le niveau d’activité anti-Xa plasmatique n’est pas augmenté. On observe une clairance ajustée en fonction du poids plus faible chez les sujets obèses recevant des doses SC.

Lorsqu’une dose non ajustée en fonction du poids a été administrée, il a été découvert qu’après l’administration d’une dose SC unique de 4 000 UI (40 mg), l’exposition anti-Xa est 52 % plus élevée chez les femmes de faible poids (< 45 kg) et 27 % plus élevée chez les hommes de faible poids (< 57 kg) comparativement à celle des sujets témoins de poids normal (voir la rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre l’énoxaparine sodique et les thrombolytiques lors d’une administration concomitante.

En plus de l’effet anticoagulant de l’énoxaparine sodique, il n’a été démontré aucune preuve d’effets indésirables à la dose de 15 mg/kg/j administrée par voie SC pendant 13 semaines dans les études de toxicité conduites chez le rat et le chien et à la dose de 10 mg/kg/j SC et IV pendant 26 semaines dans les études de toxicité conduites chez le rat et le singe.

Dans les tests in vitro, incluant le test d’Ames, le test de mutation directe des lymphomes chez la souris, l’énoxaparine sodique n’a montré aucune activité mutagène. Dans les tests d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains et le test d’aberration chromosomique in vivo sur de la moelle osseuse de rat, l’énoxaparine sodique n’a montré aucune activité clastogène.

Aucune preuve d’effet tératogène ou de foetotoxicité n’a été montrée lors des études conduites chez les rates et les lapines gravides, recevant des doses d’énoxaparine SC jusqu’à 30 mg/kg/j. Il a été découvert que l’énoxaparine sodique n’avait aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction des rats mâles et femelles à des doses SC allant jusqu’à 20 mg/kg/jour.

 Eau pour préparations injectables

Injection par voie SC
Ne pas mélanger avec d’autres produits.

Injection par voie IV (bolus) (uniquement pour l’indication STEMI aigu) :
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

Seringues préremplies 
3 ans

Solution diluée 
La solution diluée doit être utilisée immédiatement.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

CLEXANE 2 000 UI (20 mg)/0,2 ml, 4 000 UI (40 mg)/0,4 ml : solution injectable en seringue préremplie (verre de type I) munie d’un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle et bromobutyle) et d’une aiguille (avec système de sécurité automatique ERIS™ ou PREVENTIS™ ou sans système de sécurité automatique). Disponible en boîtes de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 seringues préremplies et en multipacks de 9 x 10, 100 x 10 et 200 x 10 seringues préremplies.  

CLEXANE 6 000 UI (60 mg)/0,6 ml, 8 000 UI (80 mg)/0,8 ml, 10 000 UI (100 mg)/1,0 ml : solution injectable en seringue préremplie graduée (verre de type I) munie d’un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle et bromobutyle) et d’une aiguille (avec système de sécurité automatique ERIS™ ou PREVENTIS™ ou sans système de sécurité automatique). Disponible en boîtes de 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 seringues préremplies et en multipacks de 3 x 10 et 9 x 10 seringues préremplies. 

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les seringues préremplies sont prêtes à l’emploi. Pour le mode d’administration, voir rubrique 4.2.
Utilisez seulement des solutions limpides, incolores à jaunâtres.

Les seringues préremplies sont fournies avec ou sans système de sécurité automatique. Les instructions d’utilisation sont présentées dans la notice pour le patient.

Chaque seringue est à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation :
CLEXANE 2 000 UI (20 mg)/0,2 ml: 23/08/1988
CLEXANE 4 000 UI (40 mg)/0,4 ml: 23/08/1988
CLEXANE 6 000 UI (60 mg)/0,6 ml: 09/07/1999
CLEXANE 8 000 UI (80 mg)/0,8 ml: 04/05/1993
CLEXANE 10 000 UI (100 mg)/1,0 ml: 18/05/1993

Date de dernier renouvellement : 17/09/2010