Des arythmies cardiaques et une hypotension sévère peuvent survenir à des posologies élevées. Elles peuvent également survenir à la posologie normale chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante.

Allongement de l’intervalle QT
Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ont été signalés depuis la commercialisation. La prudence est recommandée chez les patients atteints de bradycardie significative, chez ceux en insuffisance cardiaque non équilibrée, ou ceux prenant concomitamment des médicaments qui allongent l’intervalle QT. Les perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) sont connues pour augmenter le risque pro-arythmique.

Les anesthésiques administrés concomitamment aux antidépresseurs tri/tétracycliques peuvent augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension. Si possible, arrêter ce médicament plusieurs jours avant l’intervention chirurgicale ; si une chirurgie en urgence est nécessaire, l’anesthésiste doit être informé que le patient prend ce type de traitement.

La plus grande prudence est nécessaire si l’amitriptyline est administrée à des patients atteints d’hyperthyroïdie ou à ceux recevant des médicaments contre les troubles de la thyroïde car des arythmies cardiaques peuvent survenir.

Les patients âgés sont particulièrement enclins à l’hypotension orthostatique.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant les affections suivantes : crises convulsives, rétention urinaire, hypertrophie prostatique, hyperthyroïdie, symptomatologie paranoïaque et pathologie hépatique ou cardiovasculaire avancée, sténose du pylore et iléus paralytique.

Chez les patients atteints de la maladie rare caractérisée par une chambre antérieure étroite et un angle irido-cornéen fermé, des crises de glaucome aiguës peuvent survenir, dues à la dilatation de la pupille.

Suicides/idées suicidaires
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d’automutilation et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement, présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Chez les bipolaires, un passage à la phase maniaque peut survenir ; si le patient entre en phase maniaque, l’amitriptyline doit être arrêtée.

Syndrome sérotoninergique
L’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques tels que l’amitriptyline et d’autres agents sérotoninergiques tels que les IMAO (voir rubrique 4.3), le tramadol ou la buprénorphine peut provoquer un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5).
Dans le cas où un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques, à l’exclusion des IMAO (voir rubrique 4.3), est jugé cliniquement pertinent, une surveillance étroite du patient est recommandée, particulièrement au début du traitement et après les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une diminution posologique ou une interruption du traitement doivent être envisagées selon la sévérité des symptômes.

Réactions cutanées sévères
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès, associées au traitement par amitriptyline ont été décrites. La plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 à 6 semaines.
Il convient d’informer les patients des signes et symptômes lors de la prescription et de surveiller étroitement la survenue de réactions cutanées.
Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la prise de Redomex doit être immédiatement arrêtée, le traitement par Redomex ne doit en aucun cas être repris chez ce patient et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant).

Comme indiqué pour d’autres psychotropes, l’amitriptyline peut modifier les réponses glycémiques et insuliniques, ce qui nécessite un ajustement du traitement antidiabétique chez les diabétiques ; en outre, la maladie dépressive en soi peut avoir un effet sur l’équilibre glycémique du patient.

L’hyperpyrexie a été signalée avec les antidépresseurs tricycliques lorsque ceux-ci sont administrés avec des anticholinergiques ou des neuroleptiques, en particulier par temps chaud.

Après une administration prolongée, un arrêt brutal du traitement peut entraîner des symptômes de sevrage, tels que céphalées, malaise, insomnie et irritabilité.

L’amitriptyline doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des ISRS (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Énurésie nocturne
Un ECG doit être pratiqué avant l’instauration du traitement par amitriptyline afin d’exclure un syndrome du QT long.
L’amitriptyline ne doit pas être associée à un anticholinergique dans le cadre du traitement de l’énurésie.
Les pensées et les comportements suicidaires peuvent également survenir en début de traitement par des antidépresseurs pour des troubles autres que la dépression ; par conséquent, les mêmes précautions doivent être appliquées chez ces patients que celles à prendre chez les patients traités pour dépression.

Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible sur la sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.2).

Excipients
Les comprimés contiennent du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Risque que l’amitriptyline affecte d’autres médicaments

Associations contre-indiquées

IMAO (inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de type A (moclobémide) et B (sélégiline)) - risque de « syndrome sérotoninergique » (voir rubrique 4.3).

Associations non recommandées

Agents sympathomimétiques : l’amitriptyline peut potentialiser les effets cardiovasculaires de l’adrénaline, l’éphédrine, l’isoprénaline, la noradrénaline, la phényléphrine et la phénylpropanolamine (par ex. contenus dans les anesthésiques locaux et généraux ainsi que dans les décongestionnants nasaux).

Agents bloquant des neurones adrénergiques : les antidépresseurs tricycliques peuvent contrer les effets antihypertenseurs des antihypertenseurs à action centrale tels que guanéthidine, bétanidine, réserpine, clonidine et méthyldopa. Il est recommandé de vérifier tous les traitements antihypertenseurs lors du traitement par antidépresseurs tricycliques.

Agents anticholinergiques : les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser les effets de ces médicaments sur l’œil, le système nerveux central, les intestins et la vessie ; l’utilisation concomitante de ces médicaments doit être évitée en raison d’un risque accru d’iléus paralytique, d’hyperpyrexie, etc.

Les médicaments qui allongent l’intervalle QT, notamment les antiarythmiques tels que la quinidine, les antihistaminiques astémizole et terfénadine, certains antipsychotiques (notamment pimozide et sertindole), cisapride, halofantrine et sotalol, peuvent augmenter le risque d’arythmie ventriculaire lorsqu’ils sont pris avec des antidépresseurs tricycliques.
Ils doivent être utilisés avec prudence lors de l’utilisation concomitante d’amitriptyline et de méthadone en raison d’un risque d’effets cumulés sur l’intervalle QT et du risque accru d’effets cardiovasculaires graves.
La prudence est également recommandée en cas d’administration conjointe d’amitriptyline et de diurétiques induisant une hypokaliémie (par ex. furosémide).

Thioridazine : l’administration conjointe d’amitriptyline et de thioridazine (substrat du CYP2D6) doit être évitée en raison de l’inhibition du métabolisme de la thioridazine et, en conséquence, du risque accru d’effets secondaires cardiaques

Tramadol : l’utilisation concomitante de tramadol (un substrat du CYP2D6) et d’antidépresseurs tricycliques (ATC), tels que l’amitriptyline, augmente le risque de crises convulsives et de syndrome sérotoninergique. En outre, cette association peut inhiber le métabolisme du tramadol en son métabolite actif.

Antifongiques : Il a été observé que les antifongiques tels que le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) et la terbinafine (inhibiteur du CYP2D6) augmentent les taux sériques d’amitriptyline et de nortriptyline et la toxicité qui leur est associée. Des cas de syncope et de torsades de pointes ont été observés.

Associations exigeant des précautions d’emploi

Médicaments sérotoninergiques tels que la buprénorphine, car le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est augmenté (voir rubrique 4.4).

Dépresseurs du SNC : l’amitriptyline peut augmenter les effets sédatifs de l’alcool, des barbituriques et d’autres dépresseurs du SNC.

Risque que d’autres médicaments affectent l’amitriptyline

Les antidépresseurs tricycliques (ATC), dont l’amitriptyline fait partie, sont essentiellement métabolisés par les isoenzymes CYP2D6 et CYP2C19 du cytochrome P450 hépatique, qui sont polymorphes dans la population. Les autres isoenzymes impliquées dans le métabolisme de l’amitriptyline sont le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2C9.

Inhibiteurs du CYP2D6 : l’isoenzyme CYP2D6 peut être inhibée par différents médicaments, par ex. les neuroleptiques, les inhibiteurs de recapture de la sérotonine, les bêtabloquants et les antiarythmiques. Le bupropion, la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine sont des exemples d’inhibiteurs puissants du CYP2D6. Ces médicaments peuvent ralentir de façon importante le métabolisme des ATC et entraîner une augmentation significative de leurs concentrations plasmatiques. Envisager de contrôler les concentrations plasmatiques des ATC, dès lors qu’un ATC doit être administré conjointement à un autre médicament connu comme étant un inhibiteur puissant du CYP2D6. Des ajustements posologiques de l’amitriptyline peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).
La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de l’amitriptyline et de la duloxétine, un inhibiteur modéré du CYP2D6.

Autres inhibiteurs du cytochrome P450 : la cimétidine, le méthylphénidate et les inhibiteurs des canaux calciques (par ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et la toxicité que cela implique.

Les isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2 métabolisent l’amitriptyline dans une moindre mesure. Toutefois, il a été démontré que la fluvoxamine (puissant inhibiteur du CYP1A2) augmente les concentrations plasmatiques d’amitriptyline et cette association doit être évitée. Des interactions cliniquement significatives peuvent être attendues avec l’utilisation concomitante d’amitriptyline et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir.

Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques inhibent mutuellement leur métabolisme ; cela peut entraîner un seuil de convulsion plus bas et des crises convulsives. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de ces médicaments.

Inducteurs du cytochrome P450 : la rifampicine, la phénytoïne, les barbituriques, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent accélérer le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus basses d’antidépresseurs tricycliques et une diminution de la réponse aux antidépresseurs.

En présence d’éthanol, les concentrations plasmatiques libres d’amitriptyline et les concentrations de nortriptyline étaient augmentées.

Le valproate de sodium et le valpromide peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’amitriptyline. Une surveillance clinique est donc recommandée.

Grossesse

Pour l’amitriptyline, les données cliniques disponibles sont limitées en ce qui concerne l’exposition pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L’amitriptyline n’est pas recommandée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité incontestable et uniquement après un examen rigoureux du rapport bénéfice/risque.

En cas d’utilisation chronique et après une administration au cours des dernières semaines de grossesse, des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez le nouveau-né. Cela peut comprendre irritabilité, hypertonie, tremblements, respiration irrégulière, mauvaise prise alimentaire et pleurs intenses, et potentiellement des symptômes anticholinergiques (rétention urinaire, constipation).

Allaitement

L’amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (correspondant à une valeur comprise entre 0,6 % et 1 % de la dose maternelle). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par ce médicament ou de ne pas l’utiliser sera prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L’amitriptyline a diminué le taux de gravidité chez les rates (voir rubrique 5.3).
Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’amitriptyline sur la fertilité chez les humains.

L’amitriptyline est un sédatif.
Les patients à qui l’on a prescrit des psychotropes peuvent s’attendre à une certaine diminution de l’attention et de la concentration générales et doivent être mis en garde quant à leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Ces effets indésirables peuvent être potentialisés par la prise concomitante d’alcool.

Symptômes

Symptômes anticholinergiques : Mydriase, tachycardie, rétention urinaire, sécheresse des muqueuses, diminution de la motilité intestinale, convulsions, fièvre, apparition soudaine de dépression du SNC, Diminution du degré de conscience, évoluant en coma, dépression respiratoire.

Symptômes cardiaques : Arythmies (tachyarythmies ventriculaires, torsades de pointe, fibrillation ventriculaire). De façon caractéristique, l’ECG montre un allongement de l’intervalle PR, un élargissement du complexe QRS, un allongement de l’intervalle QT, un aplatissement ou une inversion de l’onde T, une dépression du segment ST, et différents degrés de bloc cardiaque, évoluant vers l’arrêt cardiaque. L’élargissement du complexe QRS est généralement bien corrélé à la sévérité de la toxicité suite à des surdosages aigus. Insuffisance cardiaque, hypotension, choc cardiogénique, acidose métabolique, hypokaliémie, hyponatrémie. Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation et dans la littérature, des cas de révélation de syndrome de Brugada non connu antérieurement et de tracés ECG évocateurs d’un syndrome de Brugada ont été rapportés lors de surdosages en amitriptyline.

L’ingestion de 750 mg ou plus par un adulte peut entraîner une toxicité sévère. Les effets d’un surdosage seront potentialisés par l’ingestion simultanée d’alcool et d’autres psychotropes. Il existe une grande variabilité entre les individus en ce qui concerne la réponse au surdosage.

Un surdosage d’amitriptyline peut avoir de graves conséquences chez l’enfant. Les enfants sont particulièrement sujets au coma, à une cardiotoxicité, à une dépression respiratoire, à des crises convulsives, à une hyponatrémie, à la léthargie, à une tachycardie sinusale, à la somnolence, à des nausées, à des vomissements et à une hyperglycémie.

Au réveil, confusion, agitation, hallucinations et ataxie sont également possibles.

Traitement
1. Hospitalisation (en soins intensifs) si nécessaire. Le traitement est symptomatique associé à des soins de soutien.
2. Évaluer et traiter un éventuel arrêt cardio-respiratoire. Poser un accès veineux. Mettre en place une surveillance rigoureuse même dans les cas sans complication apparente.
3. Dresser le tableau clinique. Vérifier l’urée et les électrolytes - rechercher une hypokaliémie et contrôler la production urinaire. Vérifier les gaz du sang artériel - rechercher une acidose. Pratiquer un électrocardiogramme - rechercher un QRS > 0,16 secondes
4. Ne pas administrer de flumazénil pour contrer la toxicité des benzodiazépines en cas de surdosages mixtes.
5. Envisager un lavage gastrique uniquement si le surdosage est potentiellement fatal et a eu lieu dans l’heure qui précède.
6. Administrer 50 g de charbon, si le surdosage a eu lieu dans l’heure qui précède.
7. La libération des voies aériennes est maintenue par intubation, si nécessaire. Une assistance respiratoire est recommandée afin de prévenir un possible arrêt respiratoire. Contrôle de la fonction cardiaque par ECG en continu pendant 3 à 5 jours. Le traitement des troubles suivants sera déterminé au cas par cas :
- Intervalles QRS élargis, insuffisance cardiaque et arythmies ventriculaires ;
- Collapsus circulatoire ;
- Hypotension ;
- Hyperthermie ;
- Convulsions ;
- Acidose métabolique.
8. L’agitation et les convulsions peuvent être traitées par diazépam.
9. Les patients qui présentent des signes de toxicité doivent rester sous observation pendant au moins 12 heures.
10. Contrôler des signes de rhabdomiolyse si le patient a été inconscient pendant un long moment.
11. Puisque le surdosage est souvent volontaire, les patients pourraient essayer de se suicider d’une autre façon durant la phase de rétablissement. Des cas de décès par surdosage volontaire ou accidentel ont été observés avec cette classe de médicament.

Classe pharmacothérapeutique : Antidépresseurs - inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine (antidépresseurs tricycliques)
Code ATC : N 06 AA 09

Mécanisme d’action

L’amitriptyline est un antidépresseur tricyclique et un analgésique. Elle a des propriétés anticholinergiques et sédatives importantes. Elle empêche la recapture, et entraîne donc inactivation de la noradrénaline et de la sérotonine dans les terminaisons nerveuses. La prévention de la recapture de ces neurotransmetteurs monoaminergiques potentialise leur action dans le cerveau. Cela semble être associé à une activité antidépresseur.

Le mécanisme d’action inclut également des effets de blocage des canaux sodiques, potassiques et NMDA tant au niveau central que médullaire. Les effets sur la noradrénaline, le sodium et les récepteurs NMDA sont des mécanismes connus impliqués dans l’entretien des douleurs neuropathiques, la prophylaxie des tensions chroniques de type céphalées et la prophylaxie des migraines. L’effet analgésique de l’amitriptyline n’est pas lié à ses propriétés antidépressives.

Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité avec les récepteurs muscariniques et histaminiques H₁ à différents degrés.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité de l’amitriptyline ont été démontrées dans le traitement des indications suivantes chez les adultes :
• Épisode dépressif majeur
• Douleurs neuropathiques
• Prophylaxie des céphalées de tension
• Traitement de fond de la migraine

L’efficacité et la sécurité de l’amitriptyline ont été démontrées dans le traitement de l’énurésie nocturne chez les enfants de 6 ans et plus (voir rubrique 4.1).

Les doses recommandées sont indiquées à la rubrique 4.2. Pour le traitement de la dépression, des doses allant jusqu’à 200 mg par jour et, parfois jusqu’à 300 mg par jour, ont été utilisées à l’hôpital chez des patients présentant une dépression sévère.

Les effets antidépresseurs et analgésiques se font généralement sentir au bout de 2 à 4 semaines ; l’action sédative est immédiate.

Absorption

Comprimés pelliculés
Avec l’administration par voie orale de comprimés, les concentrations sériques maximales sont atteintes en environ 4 heures (t_max = 3,89 ± 1,87 heures ; plage 1,93-7,98 heures). Après administration par voie orale de 50 mg, C_max moyenne = 30,95 ± 9,61 ng/ml ; plage 10,85-45,70 ng/ml (111,57 ± 34,64 nmol/l ; plage 39,06-164,52 nmol/l). La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 53 % (F_abs = 0,527 ± 0,123 ; plage 0,219-0,756).

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd)β estimé après administration intraveineuse est de 1221 l ± 280 l ; plage 769-1702 l (16 ± 3 l/kg).
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %.
L’amitriptyline et son principal métabolite, la nortriptyline, traversent la barrière placentaire.

Chez les femmes qui allaitent, l’amitriptyline et la nortriptyline sont excrétées dans le lait maternel en faibles quantités. Le ratio concentration dans le lait/concentration plasmatique chez les femmes est d’environ 1:1. L’exposition quotidienne estimée du nouveau-né (amitriptyline + nortriptyline) est en moyenne de 2 % des doses d’amitriptyline reçues par la mère en fonction du poids (en mg/kg) (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

In vitro, le métabolisme de l’amitriptyline se fait principalement par déméthylation (CYP2C19, CYP3A4) et hydroxylation (CYP2D6) suivies d’une glucurono-conjugaison. Les autres enzymes impliquées sont CYP1A2 et CYP2C9. Le métabolisme est soumis à des polymorphismes génétiques. Le principal métabolite actif est l’amine secondaire nortriptyline.
La nortriptyline est un inhibiteur plus puissant que la noradrénaline de la recapture de sérotonine, tandis que l’amitriptyline inhibe autant la recapture de la noradrénaline que de la sérotonine. D’autres métabolites tels que la cis- et la trans-10-hydroxyamitriptyline et la cis- et la trans-10-hydroxynortriptyline ont le même profil que la nortriptyline, mais sont considérablement moins puissants. La déméthylnortriptyline et le N-oxyde-amitriptyline sont les seuls présents dans le plasma en quantités infimes ; le dernier étant quasiment inactif. Tous les métabolites sont moins anticholinergiques que l’amitriptyline et la nortriptyline. Dans le plasma, la quantité totale de 10-hydroxynortriptyline domine, mais la plupart des métabolites sont conjugués.

Élimination

La demi-vie d’élimination (t½ _β) de l’amitriptyline après administration orale est d’environ 25 heures (24,65 ± 6,31 heures ; plage 16,49-40,36 heures). La clairance systémique moyenne (Cl_s) est de 39,24 ± 10,18 l/h, plage 24,53-53,73 l/h.

L’excrétion se fait principalement via l’urine. L’élimination rénale de l’amitriptyline sous forme inchangée est insignifiante (environ 2 %).

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’amitriptyline + nortriptyline sont atteintes en une semaine pour la majorité des patients, et à l’état d’équilibre la concentration plasmatique comprend des quantités plus ou moins égales d’amitriptyline et de nortriptyline sur 24 heures après le traitement à la posologie conventionnelle de 3 comprimés par jour.

Patients âgés
Des demi-vies plus longues et des valeurs de clairance orale (Cl_o) réduites, dues à un métabolisme réduit observé chez les patients âgés.

Fonction hépatique réduite
L’altération de la fonction hépatique peut réduire l’extraction hépatique, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées et l’administration chez ces patients doit se faire avec prudence (voir rubrique 4.2).

Altération de la fonction rénale
L’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur la cinétique.

Polymorphisme

Le métabolisme est soumis aux polymorphismes génétiques (CYP2D6 et CYP2C19) (voir rubrique 4.2).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les concentrations plasmatiques d’amitriptyline et de nortriptyline varient entre fortement selon les individus et aucune corrélation simple avec la réponse thérapeutique n’a été établie.
La concentration plasmatique thérapeutique dans la dépression majeure est d’environ 80 – 200 ng/ml (≈ 280 – 700 nmol/l) (pour amitriptyline + nortriptyline). Des concentrations supérieures à 300-400 ng/ml sont associées à un risque accru de troubles de la conduction cardiaque, notamment complexe QRS allongé ou bloc auriculo-ventriculaire.

L’amitriptyline a inhibé les canaux ioniques, qui sont responsables de la repolarisation cardiaque (canaux hERG), aux valeurs supérieures de la plage micromolaire des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Par conséquent, l’amitriptyline peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque (voir rubrique 4.4).

Le potentiel génotoxique de l’amitriptyline a été étudié dans différentes études in vitro et in vivo. Bien que ces études aient révélé des résultats partiellement contradictoires, on ne peut notamment exclure un potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques. Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été menée.

Dans les études sur la reproduction, aucun effet tératogène n’a été observé chez la souris, le rat ou le lapin qui ont reçu l’amitriptyline par voie orale à des doses de 2-40 mg/kg/jour (jusqu’à 13 fois la dose d’amitriptyline maximum recommandée chez l’homme de 150 mg/jour, soit 3 mg/kg/jour pour un patient de 50 kg). Toutefois, les données publiées dans la littérature ont suggéré un risque de malformations et de retards dans l’ossification de la souris, du hamster, du rat et du lapin à 9-33 fois la dose maximum recommandée. Un lien avec un effet sur la fertilité chez le rat, à savoir un taux de gravidité réduit, est possible. La raison de cet effet sur la fertilité est inconnue.

Noyau du comprimé :  amidon de maïs, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enrobage :      Macrogol 400.
Colorant :      Opadry OY-S-9470 rouge-brun (E172 ; E171).

Sans objet.

5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

10 mg : 50 comprimés et 100 comprimés dans un pilulier en polyéthylène haute densité (HDPE).
25 mg : 30 comprimés, 50 comprimés, 100 comprimés et 250 comprimés dans un pilulier en polyéthylène haute densité (HDPE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date of first authorization: October 1, 1966
Date of last renewal: November 20, 2009